細胞因子與變應(yīng)性鼻炎的機制研究

吳 博(綜述)，鄭 健(審校)

(福建中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合臨床專業(yè)，福州350122)

變應(yīng)性鼻炎是指特應(yīng)性個體接觸致敏原后導(dǎo)致的由免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)E介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)性疾病。臨床上主要表現(xiàn)為流涕、噴嚏、鼻癢及鼻塞四大癥狀。變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病機制和病理過程十分復(fù)雜，除涉及大量的免疫活性細胞和組織細胞外，細胞因子亦參與其中。細胞因子是一類由細胞分泌的、具有多種功能的高活性小分子蛋白。對于細胞因子的分類，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)可循，實驗研究多根據(jù)其結(jié)構(gòu)和功能，將細胞因子分為白細胞介素(interleukin，IL)、干擾素(interferon，IFN)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、集落刺激因子(colony stimulating factor，CSF)、生長因子和趨化因子六大類?，F(xiàn)就細胞因子與變應(yīng)性鼻炎的機制研究予以綜述。

1 IL

IL的命名是因為最初發(fā)現(xiàn)時，其是由白細胞產(chǎn)生并介導(dǎo)白細胞間相互作用的細胞因子。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)IL亦可由其他細胞產(chǎn)生并介導(dǎo)其他細胞，但其名字仍然被沿用下來。IL是一類非常重要的細胞因子，廣泛參與免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)等。

1.1 輔助型T細胞(T helper cells，Th)相關(guān)因子

1.1.1 Th2相關(guān)因子 變應(yīng)性鼻炎發(fā)生的重要機制之一是Th1/Th2免疫失衡，其中以Th2免疫反應(yīng)占優(yōu)勢。Th2細胞主要產(chǎn)生 IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13 等，其中 IL-4 是Th2細胞轉(zhuǎn)化的必需因子，能夠促進T、B細胞增殖和刺激血管內(nèi)皮細胞表達黏附分子，促進炎性細胞浸潤，從而加重變應(yīng)性鼻炎的各種臨床癥狀;IL-5可誘導(dǎo)嗜酸粒細胞活化、增殖、分化，協(xié)同IL-4刺激B細胞合成IgE;IL-13能通過誘導(dǎo)B細胞的增殖和分化，促進IgE的合成和分泌，亦可活化嗜酸粒細胞，延長其存活周期。變應(yīng)性鼻炎患者鼻黏膜、鼻腔灌洗物及血漿和外周血細胞中，Th2相關(guān)的 IL因子水平均升高。Baumann 等［1］和 Semik-Orzech 等［2］研究發(fā)現(xiàn)，鼻部過敏原激發(fā)試驗后，變應(yīng)性鼻炎患者鼻腔灌洗物中 IL-4、IL-8、IL-10 水平較激發(fā)前升高。熊春華和胡小霞［3］對臨床病例研究發(fā)現(xiàn)，變應(yīng)性鼻炎患者血清中IL-5、IL-13水平明顯升高，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Zagórska 等［4］檢測變應(yīng)性鼻炎患兒鼻呼出氣的冷凝物(鼻內(nèi)過敏原激發(fā)試驗前、后)，結(jié)果顯示，激發(fā)試驗后IL-6、IL-13水平較實驗前明顯升高。

1.1.2 Th1相關(guān)因子 Th1及其相關(guān)細胞因子的主要功能是抑制Th2的免疫應(yīng)答，維持Th1/Th2的免疫平衡。Th1細胞分泌IL-2，IL-2主要生物活性是促進T淋巴細胞增殖和B細胞生成抗體，抑制IgE的合成，增強自然殺傷細胞活性等。IL-12是Th1的調(diào)節(jié)因子，可減少IgE合成，抑制肥大細胞浸潤，抑制IL-4、IL-5、IL-10等的生成，促進 Th1的分化及 IL-2的生成。臨床學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，變應(yīng)性鼻炎患者血清中IL-2水平明顯低于正常健康者［5］;經(jīng)過治療后變應(yīng)性鼻炎患者血清中IL-12水平較治療前明顯升高［6］。周兵等［7］采用鼻腔局部應(yīng)用EB(epstein-barr)病毒質(zhì)粒載體介導(dǎo)IL-12基因的方法治療變應(yīng)性鼻炎模型小鼠，能夠明顯改善變應(yīng)性癥狀，抑制鼻黏膜局部Th2細胞因子，并提高鼻黏膜IL-12信使RNA陽性細胞數(shù)量。

1.2 Th17相關(guān)因子 Th17細胞是Th細胞的一個亞群，其作用機制不同于Th1/Th2，它的發(fā)現(xiàn)為變應(yīng)性鼻炎機制的研究提供了新線索。IL-17是Th17的主要效應(yīng)因子，可以誘導(dǎo)上皮細胞等釋放炎性因子和趨化因子，被稱作前炎性因子;IL-23屬于IL-17家族，是Th17細胞分化的主要促進因子，對Th17的穩(wěn)定和活化起到重要作用。黃雪琨等［8］對臨床病例的研究顯示，變應(yīng)性鼻炎患者血清中的IL-17和IL-23水平均顯著高于正常健康者。變應(yīng)性鼻炎小鼠動物模型研究發(fā)現(xiàn)，抗IL-17因子和抗IL-23因子能夠顯著抑制Th2相關(guān)因子(IL-4、IL-5、IL-13)的表達［9］。

1.3 新成員和新學(xué)說

1.3.1 IL-25 IL-25是IL-17家族新成員，具有免疫調(diào)節(jié)功能。研究顯示，在卵清蛋白致敏的變應(yīng)性鼻炎大鼠模型的鼻黏膜表皮細胞，IL-25的免疫組織化學(xué)染色和信使RNA檢測結(jié)果均高于非模型組［10］。

1.3.2 IL-33 IL-33屬于IL-1家族，通過與其受體抑癌蛋白2(suppression of tumorigenicity 2，ST2)相互作用發(fā)揮重要功能。IL-33既可以極化幼稚T細胞產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-13等Th2細胞因子［11］，又可以作為趨化因子發(fā)揮趨化 Th2細胞的作用［12］。Kamekura等［13］研究發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)的變應(yīng)性鼻炎患者鼻黏膜上皮細胞中IL-33和ST2的表達顯著增加，IL-33/ST2信號通路可能為變應(yīng)性鼻炎的治療提供一個新的藥物作用靶點。

1.3.3 Th9 相關(guān)因子 Dardalhon 等［14］和 Veldhoen 等［15］于2008年提出關(guān)于“Th9細胞亞群”的學(xué)說。Th9以分泌IL-9、IL-10為主，是在轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factorbeta，TGF-β)及 IL-4的聯(lián)合刺激下分化而來，或者單獨由TGF-β作用于效應(yīng)性Th2細胞或Th2表型的記憶T細胞而來，并且Th9細胞不表達Th1、Th2、調(diào)節(jié)性T細胞和Th17細胞的特異轉(zhuǎn)錄因子。Th9細胞在一些自身免疫性炎性疾病模型中具有促進炎癥發(fā)展的作用。吉均祥等［16］對變應(yīng)性鼻炎患者血清IL-9水平進行測定，結(jié)果顯示其明顯高于變應(yīng)性鼻炎臨床緩解期患者和正常對照組。Baumann等［1］用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法研究發(fā)現(xiàn)，變應(yīng)性鼻炎患者鼻腔吸入過敏原激發(fā)試驗后5 h，鼻腔灌洗液及鼻分泌物內(nèi) IL-10水平顯著升高。

2 IFN

IFN分為Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅱ型IFN即IFN-γ，它主要由活化的T細胞和自然殺傷細胞產(chǎn)生，具有激活巨噬細胞、抑制細胞增殖、促進Th1細胞分化等生物學(xué)活性。何迎春等［17］對變應(yīng)性鼻炎模型大鼠進行鼻內(nèi)激發(fā)試驗，檢測不同時間段變應(yīng)性鼻炎大鼠脾細胞IFN-γ水平，結(jié)果顯示均明顯低于正常組。臨床研究顯示，應(yīng)用特異性免疫療法治療變應(yīng)性鼻炎后，血清中IFN-γ水平較治療前顯著升高［18］。

3 TNF

TNF家族約有30余個成員，與變應(yīng)性鼻炎密切相關(guān)的有TNF-α、CD40LCD30L以及OX40L，它們能夠參與免疫應(yīng)答、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)等。動物實驗發(fā)現(xiàn)，在TNF-α基因剔除的變應(yīng)性鼻炎小鼠模型中，血清IgE水平、鼻黏膜中IL-4和IL-10信使RNA的表達均顯著低于未剔除TNF-α基因的變應(yīng)性鼻炎小鼠模型［19］。CD40基因缺陷的小鼠通過曼氏裂體吸蟲蟲卵致敏成變應(yīng)性鼻炎模型，鼻黏膜單核細胞中IL-4、IL-5及IgE水平低于無CD40基因缺陷的變應(yīng)性鼻炎小鼠模型［20］。CD30L基因剔除的小鼠采用卵清蛋白致敏成為變應(yīng)性鼻炎模型，檢測結(jié)果顯示其血清IgE水平、鼻部淋巴組織中Th2細胞的表達均低于正常模型組［21］。臨床研究顯示，季節(jié)性變態(tài)反應(yīng)性鼻炎患者血清中TNF-α和IL-8水平明顯高于正常健康人群［22］。李偉等［23］通過免疫組織化學(xué)方法測定小鼠鼻黏膜中OX40的表達，結(jié)果顯示，模型組在上皮細胞、黏液性和漿性腺上皮細胞、血管內(nèi)皮細胞等CD4+T細胞均呈現(xiàn)高表達，而對照組僅微量表達。

4 CSF

粒細胞-CSF(granulocyte-CSF，G-CSF)特異性調(diào)節(jié)中性粒細胞增殖、分化、成熟和釋放，并能激活中性粒細胞功能;粒細胞/巨噬細胞CSF可誘導(dǎo)粒細胞和巨噬細胞的增殖和分化、延長嗜酸粒細胞的生存。Qi等［24］從豚草花粉提取物致敏的變應(yīng)性鼻炎小鼠的鼻分泌物中分離G-CSF，用酶聯(lián)免疫吸附法檢測后發(fā)現(xiàn)，致敏后的鼻分泌物中G-CSF上升迅速。彭順林等［25］對變應(yīng)性鼻炎大鼠血清中粒細胞/巨噬細胞CSF進行檢測，結(jié)果顯示模型組明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

5 生長因子

生長因子是一類可以促進相應(yīng)細胞生長和分化的細胞因子，包括TGF-β、表皮生長因子、血管內(nèi)皮生長因子、成纖維細胞生長因子、神經(jīng)生長因子、血小板源生長因子等。TGF-β具有下調(diào)免疫應(yīng)答的作用，能夠抑制T細胞、B細胞和單核-巨噬細胞等大多數(shù)免疫細胞的生長功能。在IL-6的協(xié)同作用下［26］，TGF-β 可促使 CD4+T細胞向Th17方向轉(zhuǎn)化［27］。動物實驗［28］和臨床研究［29］均顯示，在變應(yīng)性鼻炎中，血清和鼻黏膜中TGF-β較正常組顯著升高。血管內(nèi)皮生長因子具有促進血管增生、增加血管通透性的功能，這些生物學(xué)活性可能參與變應(yīng)性鼻炎鼻黏膜的腫脹、腺體分泌亢進的病理過程。李江華等［30］對變應(yīng)性鼻炎患者鼻黏膜和非變應(yīng)性鼻炎正常鼻黏膜(取自鼻中隔矯正術(shù))血管內(nèi)皮生長因子進行比較，免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示，實驗組血管內(nèi)皮生長因子成弱陽性或強陽性顯示，而對照組為弱陽性或陰性顯示。血小板源生長因子在變應(yīng)性鼻炎氣道重構(gòu)中發(fā)揮重要作用，動物研究顯示，血小板源生長因子受體抑制劑能夠降低嗜酸粒細胞浸潤，減輕上皮下細胞纖維化，減少杯狀細胞數(shù)量，對抑制氣道重構(gòu)起到重要作用［31］。表皮生長因子在變應(yīng)性鼻炎中的作用雖然國內(nèi)外文獻較少報道，但其在支氣管哮喘中對氣道平滑肌細胞的增殖、遷移和表型轉(zhuǎn)換的作用已有研究，證實表皮生長因子可影響支氣管哮喘的氣道炎癥、氣道重構(gòu)以及氣道高反應(yīng)［32］?；谥夤芟妥儜?yīng)性鼻炎是“一個氣道，一種疾病，不同部位”的觀點，為研究表皮生長因子在變應(yīng)性鼻炎中的作用機制提供了理論依據(jù)。

6 趨化因子

趨化因子根據(jù)其N端半胱氨酸的排列方式分為CXC、CC、C和CX3C 4個亞家族，它們可以趨化相應(yīng)的細胞，具有調(diào)節(jié)免疫細胞遷移、參與細胞凋亡等功能，在變態(tài)反應(yīng)性疾病、腫瘤、移植排異等病理過程中發(fā)揮作用。CC趨化因子(單核細胞趨化蛋白1、調(diào)節(jié)激活正常T細胞表達和分泌因子)對組胺、5-羥色胺及肥大細胞的功能有趨化作用［33］。田翠玲等［34］對變應(yīng)性鼻炎大鼠模型鼻中隔黏膜中的調(diào)節(jié)激活正常T細胞表達和分泌因子的表達進行檢測，與對照組相比，模型組鼻黏膜中調(diào)節(jié)激活正常T細胞表達和分泌因子的表達明顯增強。CX3C對T淋巴細胞有趨化作用，國外研究顯示，CX3C在變應(yīng)性鼻炎中的作用機制可能是通過征募CD4+T細胞實現(xiàn)的［35］。IL-8屬于CXC趨化因子家族，其在變應(yīng)性鼻炎中發(fā)揮重要作用，具有趨化中性粒細胞、T淋巴細胞和嗜酸粒細胞的作用，能夠促進中性粒細胞脫顆粒、釋放彈性蛋白酶。對IL-8受體(CXCR1、CXCR2)的研究也證實，變應(yīng)性鼻炎患者鼻黏膜細胞中CXCR1和CXCR2信使RNA表達增加［36］。

7 小結(jié)

鑒于細胞因子的多種生物學(xué)功能，故應(yīng)用細胞因子治療疾病已經(jīng)成為人們關(guān)注的熱點。近些年，國內(nèi)外利用基因工程技術(shù)生產(chǎn)的重組細胞因子及受體相關(guān)的制劑已經(jīng)應(yīng)用于腫

瘤、造血障礙、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病，并取得了很好的臨床效果。相信隨著研究的不斷深入，細胞因子將為變應(yīng)性鼻炎的臨床診斷、治療、預(yù)防等方面提供新的手段和方法。

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