與惡性腦膜瘤預(yù)后相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)記及其分子靶向治療的研究進(jìn)展

孔祥溢 關(guān) 健 劉 陽(yáng) 楊 義 李永寧 馬文斌 王任直

腦膜瘤是顱內(nèi)僅次于膠質(zhì)瘤的第2 常見的腫瘤，起源于蛛網(wǎng)膜帽狀細(xì)胞。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)CNS 分類，惡性腦膜瘤是腦膜瘤中的一類，呈高侵襲性和高血管生成性，對(duì)傳統(tǒng)的治療方法如手術(shù)、放療、化療等均不敏感。與良性腦膜瘤不同，惡性腦膜瘤組織細(xì)胞呈現(xiàn)明顯的非典型性和間變性，顯示出更復(fù)雜的核型和侵襲性特點(diǎn)。雖然有研究發(fā)現(xiàn)某些染色體的變異與腦膜瘤的惡性程度有關(guān)，但其中以特異性基因變異為基礎(chǔ)的分子生物學(xué)機(jī)制仍不甚明了。惡性腦膜瘤以高侵襲性、迅速?gòu)?fù)發(fā)性、局部浸潤(rùn)性、非典型的組織學(xué)表型及高有絲分裂指數(shù)為突出特點(diǎn)。潛在的預(yù)后因素包括手術(shù)切除程度、是否接受一般放療或立體定向放療、Ki -67/MIB -1 標(biāo)記指數(shù)、P53 過表達(dá)、S 期瘤細(xì)胞比例、端粒酶活性及眾多的基因表達(dá)譜。近來，越來越多的預(yù)后因素和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的分子標(biāo)志物被廣泛研究，本文予以綜述，以幫助探索惡性腦膜瘤的分子靶向治療新方法。

一、惡性腦膜瘤的染色體異常

WHO 將腦膜瘤分為良性(Ⅰ級(jí))、不典型性(Ⅱ級(jí))和間變性(Ⅲ級(jí))，分別占所有腦膜瘤的80%、15% ～20%和1% ～3%［1］。其中WHO Ⅱ、Ⅲ級(jí)腦膜瘤又被稱為惡性腦膜瘤。良性腦膜瘤除了可有22 號(hào)染色體的丟失外，一般很少有染色體異常。而惡性腦膜瘤則表現(xiàn)出更多的基因異常，如1p、10q、14q 等的丟失。Mawrin 等［2］研究發(fā)現(xiàn)，惡性腦膜瘤的遺傳學(xué)特征是1q、9q、12q、15q、17q 和20q 的復(fù)制，其中間變性腦膜瘤尚有染色體17q23 的大量擴(kuò)增。

染色體1p 的缺失是惡性腦膜瘤中第2 常見的染色體異常，且常可提示較高的復(fù)發(fā)率［3］。有研究者統(tǒng)計(jì)1p 正常的腦膜瘤中僅4.3%復(fù)發(fā)，故1p 缺失可能是惡性腦膜瘤的潛在預(yù)后因素。Simon 等提出1p、10q 和9p 的雜合性丟失(loss of heterozygosity，LOH)亦與復(fù)發(fā)關(guān)系密切。14q 或9p 的丟失在間變性腦膜瘤(Ⅲ級(jí))中較常見，往往提示預(yù)后不良。其中，9p 的異常往往伴隨p14ARF (編碼p14)、CDKN2B/p15ARF(編碼p15)和CDKN2A/p16INKa(編碼p16)的突變或缺失，提示預(yù)后不良［2］。

二、異常信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

惡性腦膜瘤的發(fā)生常伴隨某些細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的改變。如端粒酶的激活不僅在惡性腦膜瘤中非常常見，而且與較高的復(fù)發(fā)率有密切關(guān)系［1，4］。間變性腦膜瘤的特征性分子遺傳學(xué)表現(xiàn)為p16INK4a、p15INK4b 和p14ARF 的聯(lián)合缺失或突變，這些異常會(huì)直接影響視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(pRB)依賴性和p53 依賴性信號(hào)通路的正常運(yùn)作［1，5］。Choy 等［1］提出Hedgehog 信號(hào)通路靶基因如IGF2 和SPP1 等的異常激活強(qiáng)烈提示惡性腦膜瘤的高侵襲性。HES1(Hairy -enhancer of split)的表達(dá)幾乎出現(xiàn)在所有腦膜瘤細(xì)胞，可提高Notch1 和Notch2 信號(hào)通路的活性。而鋸齒狀配體TLE2 和TLE3 作為輔阻遏物分裂家族中的groucho/transducin 樣增強(qiáng)子，可調(diào)控HES1 的活性。研究發(fā)現(xiàn)，在惡性腦膜瘤患者，該配體的表達(dá)特異性失調(diào)［1，6］。這提示TLE3/HES1 可能是惡性腦膜瘤侵襲性的重要提示因素。其他異常的信號(hào)通路包括Wnt 通路、PI3K/Akt 通路等。Perry 等［7］發(fā)現(xiàn)惡性腦膜瘤細(xì)胞中常有Wnt 信號(hào)通路的關(guān)閉和β-連環(huán)蛋白向細(xì)胞核移位的增加。Mawrin 等［8］指出惡性腦膜瘤侵襲性生長(zhǎng)的特點(diǎn)與PI3K/Akt 信號(hào)通路的激活有關(guān)，并且常伴隨磷酸化Akt 的高水平表達(dá)。

三、預(yù)后因素

惡性腦膜瘤以高侵襲性、迅速?gòu)?fù)發(fā)性、局部浸潤(rùn)性、非典型的組織學(xué)外觀及高有絲分裂指數(shù)為突出特點(diǎn)［9］。潛在的預(yù)后因素包括手術(shù)切除程度、是否接受一般放療或立體定向放療、Ki-67/MIB -1 標(biāo)記指數(shù)、P53 過表達(dá)、S 期瘤細(xì)胞比例、端粒酶活性及眾多的基因表達(dá)譜。在眾多研究中，腫瘤直徑和切除程度與預(yù)后的關(guān)系最明確。對(duì)于完全切除的患者，腦膜瘤的10 年復(fù)發(fā)率為10% ～30%，而部分切除患者的10年復(fù)發(fā)率則高達(dá)61%［10，11］。在一項(xiàng)以199 位高級(jí)別腦膜瘤患者為樣本的多中心回顧性研究中，對(duì)Ⅱ級(jí)腦膜瘤的分析提示對(duì)于年齡60 歲患者，接受SimpsonⅠ級(jí)切除手術(shù)治療的總體生存期明顯延長(zhǎng)。而年齡60 歲或者接受放射治療的Ⅲ級(jí)腦膜瘤患者，如果接受全切除術(shù)，其總生存期也獲得延長(zhǎng)［12］?？梢姡中g(shù)切除范圍是影響惡性腦膜瘤患者預(yù)后的最重要因素，提示應(yīng)在保證安全的前提下盡大范圍地切除腫物，以降低其術(shù)后復(fù)發(fā)率和病死率［13，14］。然而，對(duì)于Ⅲ級(jí)腦膜瘤患者，因其常在短時(shí)間內(nèi)多灶性復(fù)發(fā)，反復(fù)手術(shù)切除尚有爭(zhēng)議。

Sughrue 等［15］發(fā)現(xiàn)無論切除程度如何，對(duì)于海綿竇腦膜瘤(cavernous sinus meningiomas，CSM)，手術(shù)切除同立體定向放療(stereo - tactic radiosurgery，SRS)的聯(lián)合應(yīng)用比單純手術(shù)治療可更明顯得改善預(yù)后，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。Sughrue 等［15］在一項(xiàng)樣本量為2065 的CSM 預(yù)后分析中發(fā)現(xiàn)，僅接受SRS 的CSM 患者復(fù)發(fā)率為3.2%，而僅接受手術(shù)治療(不論切除程度如何)的復(fù)發(fā)率為大約為11%。Hug 等研究報(bào)道正規(guī)、大劑量的放射治療可顯著改善惡性腦膜瘤的局部復(fù)發(fā)率。這更加證明放療在惡性腦膜瘤治療中的重要性。

Ki-67/MIB -1 標(biāo)記指數(shù)的增高同樣也與腦膜瘤級(jí)別及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。平均Ki -67/MIB -1標(biāo)記指數(shù)在Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)腦膜瘤中的表達(dá)比例分別約為3%、8%和17%［16，17］。Yang 等［17］認(rèn)為Ki -67/MIB-1 標(biāo)記指數(shù)＞4%的腦膜瘤具有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。Maillo 等對(duì)105 例腦膜瘤患者分析，發(fā)現(xiàn)如果腫瘤細(xì)胞中有超過1.8%處于細(xì)胞分裂周期中的S期，則其很有可能具有高侵襲性和低腫瘤無進(jìn)展期。Leuenroth 等進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)端粒酶活性及hTERT mRNA在間變性、惡性和復(fù)發(fā)性腦膜瘤中表達(dá)上調(diào)，而在良性腦膜瘤中則表達(dá)很低或缺失。一項(xiàng)對(duì)446 例接受完整手術(shù)切除治療的腦膜瘤患者進(jìn)行活檢的研究發(fā)現(xiàn)，在27 例復(fù)發(fā)性腦膜瘤中有26 例hTERT 蛋白表達(dá)陽(yáng)性。核hTERT 標(biāo)記指數(shù)在非復(fù)發(fā)性腦膜瘤的表達(dá)比例為3%，在復(fù)發(fā)性腦膜瘤中為16.3%［18］。

在過去人們認(rèn)為，表皮生長(zhǎng)因子(EGFR)的過表達(dá)可以造成腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)，而近來研究表明EGFR 的高免疫反應(yīng)性在非典型性腦膜瘤患者中提示較長(zhǎng)的生存期?；谶@一發(fā)現(xiàn)，Smith 等［19］認(rèn)為EGFR 低水平表達(dá)的惡性腦膜瘤患者，尚存在其他刺激瘤細(xì)胞增殖的機(jī)制。一組來自Wernicke 的數(shù)據(jù)顯示在良性和非典型性腦膜瘤中EGFR 表達(dá)水平明顯高于間變性腦膜瘤［20］。綜合來看，EGFR 的低表達(dá)或缺失提示腦膜瘤的惡性程度較高和預(yù)后不良［19，20］。然而，其他生長(zhǎng)因子如PDGF-BB 和TGF-α 等的表達(dá)水平則與腫瘤的惡性程度呈正相關(guān)［1，7，21］。

SEMA3A(Semaphorin3A)是腫瘤血管生成的負(fù)調(diào)控因子。微血管密度(MVD)是衡量腫瘤血管生成的重要指標(biāo)之一［22］。較高的MVD 往往和較短的腫瘤患者總體生存期和無復(fù)發(fā)期關(guān)系密切［22，23］。此外，VEGF/SEMA3A 比例升高往往提示惡性腦膜瘤的復(fù)發(fā)率、擴(kuò)增指數(shù)和組織病理學(xué)級(jí)別均較高［22］。

四、分子靶向治療

對(duì)于惡性腦膜瘤，傳統(tǒng)的手術(shù)切除、放療、化療等治療方法往往療效不顯著，而近來分子靶向治療為惡性腦膜瘤的治療提供了新思路。

1.生長(zhǎng)因子:血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(platelet-derived growth factor receptors，PDGFR)可驅(qū)動(dòng)多種腫瘤細(xì)胞的增殖。研究發(fā)現(xiàn)，惡性腦膜瘤高水平表達(dá)PDGF-AA、PDGF-BB 和PDGF -β 受體，這提示自分泌信號(hào)回路可能是腦膜瘤細(xì)胞不斷增殖和生長(zhǎng)的分子生物學(xué)機(jī)制。這些受體的高水平表達(dá)在非典型性和惡性腦膜瘤患者中尤為突出。

有研究發(fā)現(xiàn)在惡性腦膜瘤細(xì)胞中，PDGF -BB 的增多可刺激其增殖并激活MAP 激酶和c -fos 蛋白，而此類腫瘤細(xì)胞的增殖可被PDGF -BB 抗體抑制。而Wen 等［24］在一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中證實(shí)，PDGF -α/PDGF-β 受體抑制劑甲磺酸伊馬替尼對(duì)于抑制惡性腦膜瘤生長(zhǎng)的效果并不明顯甚至沒有影像學(xué)方面的改變。一項(xiàng)最近的體外研究顯示，甲磺酸伊馬替尼與蛋白酶抑制劑那非那韋的聯(lián)合應(yīng)用在抑制腫瘤細(xì)胞增殖和促進(jìn)凋亡方面表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)［25］。伊馬替尼與羥基脲的聯(lián)用效應(yīng)近來也在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中深入研究。其他近來被廣泛研究的PDGFR 抑制物尚有坦度替尼、達(dá)沙替尼、尼羅替、舒尼替尼和CHIR 265。其中，坦度替尼可阻滯PDGFR -β;舒尼替尼則不僅阻滯PDGFR-α/β，還可阻滯血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)、c-kit;CHIR 265 則特異性抑制VEGFR、c-kit和Raf。由于這類藥物常常作用于多個(gè)分子靶點(diǎn)，因此推測(cè)其治療效果比單一靶點(diǎn)藥物顯著。

VEGF 可促進(jìn)腫瘤血管生成，研究表明Ⅲ級(jí)腦膜瘤中VEGF 的表達(dá)量是良性腦膜瘤的10 倍，而抑制VEGF 或競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合VEGFR 可明顯抑制惡性腦膜瘤的發(fā)展［1，3］。貝伐單抗作為一種VEGF 抗體，其在腦惡性腫瘤中的應(yīng)用可明確改善預(yù)后［26］。Puchner等［27］發(fā)現(xiàn)腦膜瘤患者應(yīng)用貝伐單抗15 個(gè)月后，其平均腫瘤體積減小約22%，而VEGF/VEGFR 抑制劑亦能減輕瘤周水腫，進(jìn)而降低病死率。

2.干擾素- α 的應(yīng)用:Laurendeau 等［4］研究發(fā)現(xiàn)，重組干擾素-α 可在體外抑制腦膜瘤的生長(zhǎng)，并指出干擾素-α 是治療復(fù)發(fā)性惡性腦膜瘤的有效藥物。在一項(xiàng)早期的臨床試驗(yàn)中，復(fù)發(fā)腦膜瘤、不可切除腦膜瘤和惡性腦膜瘤患者接受干擾素-α -2B 的治療，6 例中有4 例保持腫塊體積不增大，1 例出現(xiàn)瘤體輕度縮小。尚有研究顯示應(yīng)用干擾素-α 的12 例惡性腦膜瘤患者中有9 例將腫瘤無進(jìn)展期延長(zhǎng)到8年以上;他們肯定了PET 掃描在決定干擾素-α 使用劑量和評(píng)估長(zhǎng)期療效方面的作用。

3.激素受體:早年有研究顯示孕激素受體(PR)雖僅存在于少部分腦膜瘤細(xì)胞中，但其陽(yáng)性是提示預(yù)后良好的可靠因素。PR 的表達(dá)水平與腦膜瘤級(jí)別、復(fù)發(fā)率、細(xì)胞有絲分裂指數(shù)呈明顯負(fù)相關(guān)。但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，PR 陽(yáng)性與腦膜瘤高發(fā)生率有關(guān)，尤其是男性患者。該發(fā)現(xiàn)啟示PR 拮抗劑可作為惡性腦膜瘤的治療藥物進(jìn)行開發(fā)。然而，PR 拮抗劑米非司酮(RU-486)的臨床應(yīng)用并未帶來更好的治療效果。這可能是因?yàn)殡S著腦膜瘤惡性程度和增殖指數(shù)的提高，其PR 表達(dá)量減少所致［28］。

雌激素受體在惡性腦膜瘤中的作用和利用價(jià)值近來也被廣泛探索。一項(xiàng)給予難治性腦膜瘤患者以雌激素受體拮抗劑他莫昔芬治療的研究顯示，該藥物僅對(duì)少數(shù)患者起作用，且不明顯。因此，雌激素受體可能不是惡性腦膜瘤的理想治療靶點(diǎn)，因?yàn)樵谀X膜瘤細(xì)胞表面，其表達(dá)量非常少，而且雌激素拮抗藥物的應(yīng)用并沒有使惡性腦膜瘤患者明顯受益。

由于生長(zhǎng)激素(GH)與肢端肥大癥發(fā)生率間的密切關(guān)系，近來GH 對(duì)于腫瘤發(fā)生的作用被廣泛研究。聚乙二醇化GH 類似物培維索孟，作為GH 受體的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，已被證明能夠抑制裸鼠腦膜瘤移植瘤的生長(zhǎng)。然而，培維索孟是否也能在人體產(chǎn)生類似的療效尚不清楚。

有研究者統(tǒng)計(jì)，約有90%的腦膜瘤患者生長(zhǎng)抑素受體陽(yáng)性，尤其是腦膜瘤sst2A 亞型。然而，對(duì)生長(zhǎng)抑素在腦膜瘤患者應(yīng)用的研究相當(dāng)復(fù)雜，學(xué)術(shù)界意見尚不統(tǒng)一，它們?cè)谀X膜瘤病因中的潛在作用更有爭(zhēng)議。Arena 等在體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)生長(zhǎng)抑素可抑制腦膜瘤細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)，但也有研究者發(fā)現(xiàn)其促進(jìn)腦膜瘤細(xì)胞擴(kuò)增。雖然有證據(jù)提示奧曲肽可抑制人體腦膜瘤進(jìn)展，但該結(jié)論由于缺乏足夠深入的研究尚難以較好地解釋。在一項(xiàng)試驗(yàn)性研究中，16 名有復(fù)發(fā)性腦膜瘤的患者接受了注射生長(zhǎng)抑素緩釋劑的治療，結(jié)果為6 個(gè)月的無進(jìn)展生存率(PFS6)達(dá)到44%，這在目前所有復(fù)發(fā)性腦膜瘤類似治療方略中是比例最高的，而且?guī)缀跷匆姴涣挤磻?yīng)。帕瑞肽(SOM230)是一種新的生長(zhǎng)抑素類似物，與奧曲肽相比，具有更高的親和力(亞型1、3、5)和更寬的受體譜(亞型1、2、3、5)。目前NCT 正在開展一項(xiàng)關(guān)于帕瑞肽的多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)，調(diào)查并隨訪復(fù)發(fā)性或進(jìn)展性腦膜瘤患者，以進(jìn)一步明確帕瑞肽的療效，該研究預(yù)計(jì)會(huì)在2014 年底完成［29］。

五、展 望

絕大部分腦膜瘤呈良性，進(jìn)展緩慢，然而惡性腦膜瘤作為其中的一類具有高度侵襲性和傳統(tǒng)治療方法效果差的特點(diǎn)。因此，基于最新研究結(jié)論提示的預(yù)后因素，尋找新的靶向治療方法迫在眉睫。這不僅有助于更準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)預(yù)后，而且對(duì)選擇最優(yōu)化的治療方案大有裨益。傳統(tǒng)的預(yù)后因素如腫瘤直徑、手術(shù)切除范圍、年齡、腫瘤級(jí)別等已經(jīng)被廣泛認(rèn)識(shí)，而與惡性腦膜瘤預(yù)后相關(guān)的分子水平的異常則需要進(jìn)一步闡明，這包括染色體變異，基因突變、缺失或擴(kuò)增以及細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常調(diào)節(jié)等。另外，針對(duì)多種相關(guān)生長(zhǎng)因子受體的分子靶向治療在惡性腦膜瘤現(xiàn)代治療領(lǐng)域有著廣闊的前景，也應(yīng)引起足夠的重視。

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