γδ T細(xì)胞在銀屑病發(fā)病中的作用研究進(jìn)展

·綜述·

γδ T細(xì)胞在銀屑病發(fā)病中的作用研究進(jìn)展

王緒國，胡晉紅*(第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200433)

[摘要]γδ T細(xì)胞是一種固有免疫T細(xì)胞，是IL-17的重要來源。近年來在許多銀屑病模型中，已證明γδ T細(xì)胞在銀屑病發(fā)病中具有重要作用。本文將聚焦于幾種具有重要價(jià)值的γδ T細(xì)胞亞型及其在銀屑病發(fā)病中的作用。

[關(guān)鍵詞]γδ T細(xì)胞；銀屑?。痪C述

[中圖分類號(hào)]R758.63，R967[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

DOI：10.5428/pcar20150117

作者簡介王緒國(男)，碩士生.

[收稿日期]2014-01-12

Research advances in the role of gamma delta T cells in the pathogenesis of psoriasis

WANG XuGuo, HU JinHong*(Department of Pharmacy, Changhai Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)

ABSTRACT[]Gamma delta (γδ) T cells are recognized as an important component of innate immune, which is the main resource of IL-17. In recent years, γδ T cells have been proved to play an important role in many psoriasis models. In this paper, several important γδ T cell subsets and their functions in the pathogenesis of psoriasis are focused on.

[KEY WORDS]γδ T cell；psoriasis；review

[Pharm Care Res，2015，15(1): 60-62]

E-mail: 13681784955@163.com

*通信作者(Corresponding author)：胡晉紅，E-mail: hjhong2016@126.com

銀屑病是最常見的一種免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性皮膚疾病，其特征是表皮角質(zhì)形成細(xì)胞增生、過度角化以及免疫細(xì)胞浸潤[1]。雖然銀屑病的發(fā)病機(jī)制還不完全明了，但越來越多的證據(jù)表明，白介素(interleukin, IL)-23/輔助性T 細(xì)胞17(T helper cell 17，Th17細(xì)胞)軸和Th17相關(guān)的細(xì)胞因子在疾病的發(fā)展中起了至關(guān)重要的作用[2,3]。

IL-17是由Th17細(xì)胞特異性產(chǎn)生的、并在銀屑病和其他炎癥性疾病中發(fā)揮重要作用的一個(gè)炎癥因子，一直以來是銀屑病研究的重點(diǎn)之一。咪喹莫特(imiquimod)是Toll樣受體(Toll-like receptor, TLR)7、8的激動(dòng)劑。當(dāng)用咪喹莫特涂抹于小鼠皮膚時(shí)，其誘導(dǎo)出的銀屑病樣癥狀與人銀屑病皮損有很大程度的相似性，在此模型中，真皮γδ T細(xì)胞是IL-17的主要來源[4,5]。此外，在IL-23和IL-1β的刺激下，γδ T細(xì)胞也可分泌IL-17[6]。Gatzka等[7]發(fā)現(xiàn)在CD18減效突變(CD18hypo)PL/J模型小鼠中 [這種小鼠β2-整合素(CD11/CD18)共有鏈的表達(dá)水平僅為野生型小鼠的2%～16%]，其IL-17的主要來源也是γδ T細(xì)胞。隨著研究的不斷深入，人們將更多地認(rèn)識(shí)到IL-17+γδ T細(xì)胞在銀屑病發(fā)病機(jī)制中的重要作用。

1γδ T細(xì)胞的含義及IL-17+γδ T細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)

成熟T細(xì)胞根據(jù)其表面的T細(xì)胞受體(T cell receptor，TCR)鏈的不同可以分為αβ T細(xì)胞和γδ T細(xì)胞兩類；根據(jù)其表型的不同，又可將成熟T細(xì)胞分為CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞兩個(gè)亞型；也可根據(jù)其是否接觸過抗原而分為CD45RA+和CD45RO+T細(xì)胞。

γδ T細(xì)胞是執(zhí)行固有免疫功能的T細(xì)胞，主要分布于腸道、呼吸道以及泌尿生殖道等黏膜和皮下組織，在外周血中只占CD3+T細(xì)胞的0.5%～1%。其TCR由γ鏈和δ鏈組成，由于其TCR缺乏多樣性，γδ T細(xì)胞所能識(shí)別的抗原種類有限，主要包括熱應(yīng)激蛋白、CD1分子提呈的抗原、病毒蛋白以及細(xì)菌裂解產(chǎn)生的磷酸化抗原產(chǎn)物。

Stark等[8]發(fā)現(xiàn)，在淋巴細(xì)胞功能性抗原(lymphocyte function antigen, LFA)缺失(LFA-1-/-)小鼠及野生型小鼠中，IL-17+γδ T細(xì)胞僅占淋巴細(xì)胞總數(shù)的(0.2±0.1)%和(0.2±0.0)%；而γδ T細(xì)胞分別占IL-17+T細(xì)胞總數(shù)的(47±22)%和(63±3)%。這表明，盡管γδ T細(xì)胞是一個(gè)極小的T細(xì)胞亞群，但是其產(chǎn)生IL-17的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于Th17細(xì)胞。隨后的一些研究發(fā)現(xiàn)[9,10]，γδ T細(xì)胞在生理狀態(tài)下以及某些疾病模型中都是IL-17的一個(gè)重要來源。自此，IL-17+γδ T細(xì)胞開始倍受關(guān)注。

2γδ T細(xì)胞的分化

2.1小鼠γδ T細(xì)胞的分化胚胎期小鼠胸腺的初始T細(xì)胞的分化方向，是由胸腺選擇決定的。在沒有外來抗原刺激時(shí)，胸腺主要促進(jìn)γδ T細(xì)胞向產(chǎn)生IL-17的方面分化；而在暴露抗原后，胸腺則開始促進(jìn)γδ T細(xì)胞向產(chǎn)生IFN-γ+的方向分化。研究發(fā)現(xiàn)，胸腺γδ T細(xì)胞表面的CD27分子可用于指示胸腺γδ T細(xì)胞的分化方向[11]，也有研究者以趨化因子受體6(chemokine receptor 6, CCR6)和NK1.1來區(qū)分γδ T細(xì)胞是向IL-17+γδ T細(xì)胞分化，還是向IFN-γ+γδ T細(xì)胞分化[12]。

2.2人Vγ9Vδ2 T細(xì)胞的分化人Vγ9Vδ2 T(也稱作Vγ2Vδ2 T)細(xì)胞占外周γδ T細(xì)胞的90%以上。初始Vγ9Vδ2 T細(xì)胞在血液中可分化成熟為Tγδ17和Tγδ1。IL-17+γδ T細(xì)胞的表型需要IL-6、IL-1β和轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)的維持，加入IL-23反而會(huì)抑制其分化。外周Tγδ17在表面表達(dá)有IL-23受體(IL-23R)，能在IL-23的刺激下形成IL-17+IFN-γ+Tγδ1/17細(xì)胞，也可在IL-12的誘導(dǎo)下，轉(zhuǎn)變?yōu)镮FN-γ+Tγδ1細(xì)胞，或在IL-23、IL-1β和TGF-β的共同刺激下形成穩(wěn)定的IL-17+Tγδ17細(xì)胞。外周Tγδ1細(xì)胞是初始Vγ9Vδ2 T細(xì)胞在細(xì)菌抗原，如(E)4-羥基-3-甲基-2-己烯焦磷酸[(E)-4-hydroxy-3-methyl-but-2-enyl pyrophosphate,HMBPP]等的刺激下分化而來的，其在IL-12的刺激之下能穩(wěn)定表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子T-bet，是典型的IFN-γ+γδ T細(xì)胞[13]。

3γδ T細(xì)胞的主要分型

3.1樹突狀表皮T細(xì)胞(dendritic epidermal T cells, DETCs)DETCs是一種固有的TCR γδ T細(xì)胞，其前體細(xì)胞于胚胎期產(chǎn)生歸巢并定居于表皮，成年后不再由胸腺生成。DETCs表面表達(dá)Vγ5Vδ1(Vγ5也可寫作Vγ3)，且一般為CCR6-。與真皮中的γδ T細(xì)胞相比，其TCR呈γδhigh。DETCs占表皮γδ T細(xì)胞的絕大多數(shù)，其在小鼠表皮中大量存在，而在人的皮膚中很少。皮膚抵御感染的屏障功能部分是由DETCs調(diào)節(jié)的，如在皮膚受損時(shí)DETCs能分泌角質(zhì)細(xì)胞生長因子(keratinocyte growth factors, KGFs)[14]。雖然，DETCs在皮膚抵御感染時(shí)具有重要的作用，但與銀屑病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系不大。

3.2CCR6+IL-23+Vγ5-IL-23R+γδ T(GDL T cell)因?yàn)镈ETCs常被認(rèn)為與銀屑病發(fā)病無關(guān)，且它的數(shù)量占表皮中γδ T的絕大多數(shù)，因此表皮γδ T細(xì)胞在銀屑病中的作用常常被人們所忽略。近期Gray等[15]發(fā)現(xiàn)，一種位于真皮層的CCR6+IL-23+Vγ5-γδ T細(xì)胞在炎癥反應(yīng)時(shí)，可遷移至表皮，并在IL-1β和IL-23的聯(lián)合刺激下產(chǎn)生大量的IL-17。后來又證實(shí)，這種γδ T細(xì)胞主要是由血管和真皮中遷移而來，且其遷移性是由其細(xì)胞表面的CCR6所介導(dǎo)的[6]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，在IL-23介導(dǎo)的銀屑病樣小鼠模型中，CCR6+GDL細(xì)胞是IL-17和IL-22的主要來源[16]。

3.3Vγ4+RORγt+CCR6+γδ T(Vγ4+γδ T)Vγ4+γδ T細(xì)胞位于皮膚真皮層，其性質(zhì)是真皮層γδ T細(xì)胞的典型代表。除了上述細(xì)胞表型外，還常表達(dá)IL-23R+、 CCR1+、CCR2+、CCR4+、CCR5+、CCR6+、CXCR3+、CXCR4+等表面受體，且一般為CD27-。與DETCs相比，其TCR呈γδmed。Vγ4+γδ T是IL-23和咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病小鼠模型中IL-17的主要來源[6,17]。在銀屑病病人皮損處γδ T大量增加并且產(chǎn)生大量的IL-17[18]。在IL-23的刺激下，真皮γδ T細(xì)胞是IL-17的主要來源。

3.4Vγ9Vδ2 T細(xì)胞Laggner等[19]發(fā)現(xiàn)，人血中Vγ9Vδ2 T細(xì)胞能趨化至皮膚，銀屑病皮損中的Vγ9Vδ2 T細(xì)胞能迅速產(chǎn)生包括IL-17在內(nèi)的炎性因子，并通過TNF-α和IFN-γ途徑激活角質(zhì)形成細(xì)胞(keratinocytes)。銀屑病病人血中Vγ9Vδ2 T細(xì)胞的數(shù)量與正常值相比有所下降，這表明在健康人皮膚中檢測不出的Vγ9Vδ2 T細(xì)胞很可能是來源于血中。除此之外，Vγ9Vδ2 T細(xì)胞表面呈皮膚淋巴細(xì)胞抗原(CLA+)和CCR6+，這進(jìn)一步說明了其能趨化至皮膚的性質(zhì)。而居住于人表皮的Vδ1+T細(xì)胞在銀屑病中數(shù)量沒有變化，說明其性質(zhì)可能與小鼠表皮DETCs一樣，雖然在維持皮膚內(nèi)穩(wěn)態(tài)和抵御感染方面發(fā)揮重大作用，卻不參與銀屑病的發(fā)病過程。另外，Vavassori等[20]發(fā)現(xiàn)了嗜乳脂蛋白(butyrophilin, BTN)3A1能夠作為抗原提呈分子(antigen presentation molecules, APMs)，將異戊烯焦磷酸鹽(IPP)和HMBPP提呈給Vγ9Vδ2 T細(xì)胞，而不依賴于MR1(MHC I相關(guān)的分子)或是抗原提呈CD1分子，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫和毀壞異常分泌IPP的宿主細(xì)胞。這些發(fā)現(xiàn)無疑證實(shí)了γδ T細(xì)胞在人銀屑病中的重要地位，且為臨床免疫治療提供了一個(gè)很有應(yīng)用前景的思路。

4小結(jié)

不同亞型的γδ T細(xì)胞有不同的生物學(xué)作用，如占據(jù)表皮γδ T細(xì)胞絕大多數(shù)的DETCs主要起皮膚抵御感染的屏障作用，與銀屑病發(fā)生發(fā)展關(guān)系不大；而與銀屑病相關(guān)的γδ T細(xì)胞亞型主要是位于真皮，或者是由血液遷移至真皮的γδ T細(xì)胞，包括咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病小鼠模型中的Vγ4+γδ T細(xì)胞、新近發(fā)現(xiàn)的GDL T細(xì)胞或是在人銀屑病病損中占有重要地位的Vγ9Vδ2 T細(xì)胞。一般來說，γδ T細(xì)胞在銀屑病發(fā)病中的作用主要是通過其分泌的細(xì)胞因子IL-17、IL-22等介導(dǎo)的。

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[修回日期]2014-12-02

[本文編輯]貢沁燕