絕經(jīng)綜合征的激素與非激素治療

北京積水潭醫(yī)院 趙芳 孫麗芳

孫麗芳 北京積水潭醫(yī)院婦產(chǎn)科主任，主任醫(yī)師。畢業(yè)于北京大學醫(yī)學部，醫(yī)學碩士學位。從事婦產(chǎn)科臨床工作28年，特別在婦產(chǎn)科危急重癥搶救以及婦科腫瘤、婦科內(nèi)分泌疾病、盆底器官脫垂等疾病的診治方面有豐富的臨床經(jīng)驗，現(xiàn)為中華醫(yī)學會北京分會婦產(chǎn)科學會委員、北京醫(yī)學會生殖學分會委員，《中國婦產(chǎn)科臨床雜志》中青年審稿專家、《中華臨床醫(yī)師雜志》特邀審稿專家。

絕經(jīng)是婦女生命進程中重要的生理過程。隨著社會不斷發(fā)展，醫(yī)療技術(shù)不斷更新，婦女的預期生存年齡明顯增加，使越來越多老年女性經(jīng)歷更長時間的絕經(jīng)時期。多數(shù)女性約三分之一的生命在絕經(jīng)期度過。絕經(jīng)后卵巢功能衰退所致的內(nèi)分泌失衡和雌激素缺乏產(chǎn)生一系列絕經(jīng)相關(guān)的問題或疾病，如潮熱、出汗等血管舒縮功能異常，泌尿生殖道萎縮，以及后期出現(xiàn)的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、認知功能減退等嚴重影響著廣大中老婦女的身心健康，從而降低了她們的生活質(zhì)量。因此，越來越多的絕經(jīng)問題引起多學科專家的關(guān)注。激素治療(hormone therapy，HT)能迅速有效地解決絕經(jīng)癥狀，尤其緩解血管舒縮功能，是最有效、最可靠的治療手段[1]，至今已經(jīng)有70年的歷史了。雖然人們對激素治療的認識經(jīng)歷道路坎坷，對其使用“利”與“弊”問題的討論從未停止過，但是在這一過程中對激素治療的認識逐漸上升、更科學、更接近其本來面目了。有必要對絕經(jīng)期婦女的健康問題采取多學科、多層次的綜合干預管理，使個體在激素治療中最大獲益，最小風險，個體化選擇藥物及方案。在“窗口期”內(nèi)、無激素使用禁忌證的患者給予激素治療；對于有禁忌證，或接受激素治療有顧慮的女性，給予治療血管舒縮功能的選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑、中藥植物藥、植物雌激素以及治療骨質(zhì)疏松的雙磷酸鹽等其他非激素治療。

激素治療

1. 激素治療發(fā)展史

絕經(jīng)預示著婦女生殖能力停止，是指女性在卵巢功能完全衰竭之后出現(xiàn)的月經(jīng)永久性停止，是正常女性的生理現(xiàn)象。圍絕經(jīng)期綜合征指在圍絕經(jīng)期由于雌激素水平波動或下降所致的植物神經(jīng)功能紊亂和心理、神經(jīng)癥狀。絕經(jīng)激素補充治療是針對女性因卵巢功能衰退性、激素不足所導致的健康問題而采取的一系列的臨床醫(yī)療措施。曾有幾個與其相關(guān)的名詞，如激素替代治療(hormone replacement therapy，HRT)、激素治療(hormone therapy， HT)、雌激素治療(estrgen hormone therapy，ET)。目前，2013年國際絕經(jīng)學會的最新指南[1]中采用了絕經(jīng)激素治療(menopausal hormone therapy，MHT)，不容易引起歧義，相比其他幾個提法更準確。

1942年，結(jié)合雌激素作為第一個應(yīng)用于絕經(jīng)激素補充治療的藥物正式上市，由于有效地緩解絕經(jīng)癥狀，被認為其可以推遲、解決一切女性老化問題。在今后的十多年，HT在臨床上廣泛應(yīng)用，迎來了第一次高峰。單一使用雌激素而沒有孕激素對抗的結(jié)果是導致子宮內(nèi)膜增生過長，子宮內(nèi)膜癌增多，導致其進入第一次低谷。20世紀80年代，孕激素的應(yīng)用成功地應(yīng)對了子宮內(nèi)膜癌帶來的負面影響，連續(xù)聯(lián)合應(yīng)用解決了周期性陰道出血，迎來了HT的第二次應(yīng)用高峰。各學科的大量的研究發(fā)現(xiàn)，HT防止老化，解決血管舒縮癥狀，預防骨質(zhì)疏松，保護心血管，改善認知能力。這個高峰維持了近20年，ET甚至作為冠心病的二級預防被列入指南中。但是，英國“百萬婦女研究”結(jié)果顯示，HT增加乳腺癌風險、隨后引起軒然大波的大規(guī)模隨機對照研究——女性健康啟動項目(women's health initiative，WHI)[2]。WHI是目前唯一的一項評估絕經(jīng)后婦女使用激素補充療法的益處和風險的安慰劑對照臨床試驗研究，該研究發(fā)現(xiàn)雌孕激素聯(lián)合不僅不會對冠心病有預防作用，反而會明顯增加腦卒中、靜脈血栓風險，總體健康危險大于獲益，使得研究在進行到5.2年時被迫中止，HT治療再次陷入前所未有的低谷。

2. 正確評價婦女健康研究

近10年來，對HT的研究取得重大進展，尤其是對WHI研究的再分析成為科學審視HT治療最重要的部分[3,4]。大量的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，WHI研究結(jié)果與早期大量的對照觀察研究如護士健康調(diào)查等研究得到的結(jié)論大相徑庭，其原因可能有以下幾方面：①WHI的失訪率過高，研究組和對照組的失訪率達到42%和38%；②納入研究對象的年齡63歲(50～79歲)，年齡跨度較大，多數(shù)為絕經(jīng)晚期的女性，相當一部分人在試驗之前曾用過雌激素；③個體基礎(chǔ)病理狀態(tài)不同，有的具有心、血管高危因素；④研究試驗的用藥途徑和用藥種類單一。而這些因素均與MHT的某些結(jié)局存在一定的相關(guān)性[5]。隨著更多的理論證據(jù)的不斷積累，對MHT治療的認識更科學、更接近其本來面貌了。如何科學應(yīng)用MHT，使收益最大，風險最小逐漸成為專家的研究熱點。

對激素治療的認識也是跌宕起伏，盡管WHI研究以后美國與歐洲在MHT領(lǐng)域曾經(jīng)有過比較大的分歧[6,7]，但從2012年底到2013年初，在國際絕經(jīng)學會(international menopause society，IMS)的倡導下，國際上絕經(jīng)領(lǐng)域的各主要團體進行了充分論證，達成共識，并兩次更新指南[8]。2013年，中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會絕經(jīng)學組在2009版中國指南的基礎(chǔ)上進行了相應(yīng)的調(diào)整[9,10]。目前，基于MHT的主要爭議點已達到共識。

3. 治療時間窗

時間窗即合適的最佳治療時間，是2007年IMS提出的概念，也稱雌激素應(yīng)用窗口理論，是指MHT應(yīng)盡早開始。在治療窗口期圍絕經(jīng)期，也稱窗口機會期，即60歲以前絕經(jīng)10年以內(nèi)啟動獲益更多，長期使用可以保護心血管、降低糖尿病風險、改善胰島素抵抗、降低其他心血管風險。如果未在窗口期啟動而在絕經(jīng)晚期使用，不僅獲益很小，甚至可能增加某些風險。研究結(jié)果和最近觀點都證實了這一理論，2011年IMS提出MHT在窗口期應(yīng)用除了保護心血管系統(tǒng)外還可以改善認知，保護神經(jīng)系統(tǒng)[11]。2013年更多的隨機對照研究結(jié)果佐證了時間窗理論。

4. 絕經(jīng)激素治療的利弊

關(guān)于絕經(jīng)激素治療的利弊問題的討論永遠是絕經(jīng)領(lǐng)域研究的熱點，MHT對健康的若干環(huán)節(jié)都有影響?？傮w的獲益尤其對于＜60歲或絕經(jīng)10年以內(nèi)的女性，MHT益處遠大于風險。MHT的益處屬于A級證據(jù)的有緩解絕經(jīng)相關(guān)的血管舒縮功能，緩解泌尿生殖道萎縮，防止骨質(zhì)疏松。具體來講，MHT是緩解絕經(jīng)癥狀(如血管舒縮癥狀、泌尿生殖道癥狀及與其相關(guān)的睡眠障礙等)的首選和最重要、有效的治療方法，適用于任何年齡的女性。MHT是預防絕經(jīng)骨質(zhì)疏松的有效方法之一，包括有骨質(zhì)疏松癥的危險因素(如低骨量)及絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，推薦在窗口期[12]使用標準計量的雌激素可降低冠心病發(fā)病率和全因死亡率，但雌孕激素聯(lián)合治療的證據(jù)不足[13]。

丹麥骨質(zhì)疏松癥預防研究(Danish osteoporosis prevention study，DOPS)是一項多中心、開放、隨機對照試驗，其目的是研究長期MHT對絕經(jīng)近期啟動MHT的婦女心血管結(jié)局的影響。盡管樣本才1006例，但其針對絕經(jīng)近期啟動MHT的婦女，研究時限長，其中隨機對照部分長10年，隨診長達16年，失訪率低等，其結(jié)果很具說服力。DOPS發(fā)現(xiàn)MHT顯著減少了婦女的總體死亡率、心力衰竭或心肌梗死率，同時并不增加乳腺癌或中風發(fā)生率。

MHT治療的不良反應(yīng)集中在靜脈血栓風險、缺血性卒中和乳腺癌、卵巢癌及肺癌風險方面。具體來講，窗口期使用MHT治療，冠心病風險明顯降低。對于深靜脈血栓和卒中，風險級別均屬于罕見級別。口服激素治療會增加發(fā)病風險，但小于60歲的窗口期使用絕對風險非常低。對有深靜脈血栓或卒中高風險的患者，經(jīng)皮治療風險明顯降低。乳腺癌的發(fā)生為復雜問題，風險與孕激素使用有關(guān)，而不是雌激素，主要與孕激素本身及其種類選擇相關(guān)，也和應(yīng)用時間有關(guān)，天然或接近天然的孕激素更安全[14]，乳腺癌的風險在雌孕激素聯(lián)合使用3～4年后開始增加，絕對風險罕見。源于MHT治療的乳腺癌發(fā)生風險低，停藥后風險下降。已知患有乳腺癌，禁用MHT。肺癌和卵巢癌風險級別屬于罕見或非常罕見。

由于個體差異不同，個體年齡、絕經(jīng)年限不同，雌激素水平、個體對性激素的吸收利用和代謝的不同差異，靶器官組織對性激素的反應(yīng)性，存在的健康問題及嚴重程度，對HRT的意愿和依從性等，使得 MHT的風險既有共性，又有個體差異[15]，強調(diào)個體化評估風險。

5. 激素治療方案和藥物選擇

MHT方案選擇應(yīng)從女性生活質(zhì)量、健康優(yōu)先、個體風險因素等方面考慮，藥物選擇應(yīng)遵循最低有效劑量、天然、短效原則。

5.1 方案選擇

5.1.1 單用孕激素 單一孕激素方案適合圍絕經(jīng)期婦女，是首選治療方案。圍絕經(jīng)期卵巢功能下降初期雌激素水平并不低，周期使用孕激素可以避免內(nèi)膜過度增生保護子宮內(nèi)膜，調(diào)整月經(jīng)紊亂和陰道不規(guī)則出血。

5.1.2 單用雌激素 適用于已切除子宮，不考慮保護子宮內(nèi)膜者。

5.1.3 雌孕激素周期序貫 適用于有子宮、有MHT適應(yīng)證、已經(jīng)進入絕經(jīng)期體內(nèi)雌激素水平低，單用孕激素不足以撤退性出血者。該方案適用于年齡較輕、絕經(jīng)早期、有來月經(jīng)愿望的女性。每周期連續(xù)服用21～28d，停藥后出現(xiàn)撤退性出血，進入下一周期。目前，除了有戊酸雌二醇和地屈孕酮配伍使用，還有應(yīng)用廣泛的復方制劑，如克齡蒙、芬嗎通等。

5.1.4 雌孕激素連續(xù)聯(lián)合 連續(xù)服用同一劑量的雌孕激素制劑，沒有周期性撤退性出血，適用于有子宮已絕經(jīng)、不希望來月經(jīng)的絕經(jīng)晚期婦女。目前，可以戊酸雌二醇或結(jié)合雌激素，同時加用地屈孕酮，復合制劑有安今益、倍美羅。

替勃龍作為選擇性雌激素活性調(diào)節(jié)劑，具有微弱的雌、孕、雄激素活性，可作為替代方案提供給老年絕經(jīng)后婦女。它在骨骼大腦以及陰道中產(chǎn)生雌激素作用，而在子宮內(nèi)膜和乳腺組織中則不表達。而且，因其具有一定的雄激素活性，可改善性功能，提高性欲，不需加用孕激素。

5.2 藥物及其使用途徑選擇

5.2.1 雌激素 具有血管舒縮功能、預防骨質(zhì)疏松的功效。對于僅有陰道干澀或性交不適癥狀的患者，單純解決局部生殖道萎縮癥狀，可首選局部低劑量雌激素治療；輕、中度肝臟問題，血栓高風險，血脂異常特別是甘油三酯高，合并高血壓糖尿病可選經(jīng)皮雌激素；臨界高血壓可選含屈螺酮的MHT；乳腺疼痛、甘油三酯高、性功能障礙、情緒異?？蛇x替勃龍。

5.2.2孕激素 越來越多的研究證實，MHT中的孕激素除具有保護子宮內(nèi)膜作用外，可能與乳腺癌的發(fā)生有關(guān)。 選擇天然的、安全的孕激素是MHT整體策略的一個重要步驟。屈螺酮具有抗雄激素和抗鹽皮質(zhì)激素作用，不會影響血壓和體重，對乳腺細胞的刺激比其他孕激素小，引起乳腺癌的風險低。

6. 使用劑量、使用時限及隨訪

IMS和NAMS指南和全球共識聲明中反復強調(diào)個體化治療[16]，即從女性生活質(zhì)量、健康優(yōu)先、個體風險因素等方面考慮，具體到年齡、絕經(jīng)年限以及靜脈血栓、卒中、缺血性心臟病、乳癌風險等方面考慮，個體化地選擇MHT的劑量和周期方案。無論任何年齡，MHT不推薦用于冠心病的預防。在早期窗口期介入的MHT可以緩解絕經(jīng)癥狀，不僅不會增加心血管等風險[17]，相反，還可以降低心血管疾病的風險。應(yīng)用最低有效劑量，以期最大獲益，最低風險。

雌激素是MHT的核心，其使用劑量可隨婦女年齡的增加而適當減量。在絕經(jīng)早期婦女的使用劑量往往高于絕經(jīng)晚期。對于卵巢功能早衰的患者或絕經(jīng)年齡小于45歲者，推薦全身使用MHT，至少應(yīng)該持續(xù)到自然絕經(jīng)的平均年齡[18]。我國的指南也指出，采用規(guī)范化的接診、臨床處理和隨診步驟，認真判斷禁忌證及其慎用藥物情況。對不同主訴的患者進行個體化的診療，綜合評估使用目的和風險，個體化用藥，不必限制MHT的使用時限。開始MHT后，1～3個月復診，后可3～6個月，1年后復診時間拉長為6個月至1年。如果患者出現(xiàn)異常的陰道流血、乳房脹痛等其他不適癥狀隨診，并根據(jù)復查情況調(diào)整用藥和劑量，鼓勵患者繼續(xù)堅持MHT以期長期獲益。在圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)早期介入的MHT女性，年齡達到60歲以上是否繼續(xù)使用，需要進行風險-獲益分析再評估。

最新的指南重視飲食、運動、戒煙和適當飲酒等生活方式對圍絕經(jīng)的影響，強調(diào)MHT是維持絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性的健康全部策略的一部分，對絕經(jīng)女性應(yīng)進行系列的多層次的健康管理。

非激素治療[19]

目前，世界衛(wèi)生組織提倡對絕經(jīng)期女性采取多層次干預，以激素治療作為絕經(jīng)管理策略的中心環(huán)節(jié)，配合選擇合適的藥物和治療方案，推薦合理營養(yǎng)膳食、環(huán)境因素有害物質(zhì)控制、限制保健品攝入、合理運動、生活習慣指導、神經(jīng)心理輔導等綜合措施，建立絕經(jīng)女性管理保證體系。

具體來講，健康的飲食，合理營養(yǎng)、平衡膳食可以延緩衰老、預防慢性非傳染性疾病、減少并發(fā)癥。規(guī)律運動可以改善情緒、改善心血管功能、降低冠心病高危因素，增加骨密度，是目前防止骨質(zhì)疏松的唯一非藥物治療。戒煙可以減少對卵巢的功能損害，推遲絕經(jīng)，增加骨量，減少骨質(zhì)疏松高風險。適當飲酒可以通過升高高密度脂蛋白保護心血管、改善認知。保持樂觀心態(tài)、自我調(diào)整、健康情緒，可以使循環(huán)血量和神經(jīng)細胞處于最佳工作狀態(tài)，提高機體抵抗力。適度的性生活可以提高健康水平和生活質(zhì)量。

1. 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑

選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑是一種中樞神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)劑，對潮熱最有效，最大可改善50%～60%的潮熱癥狀，但效應(yīng)短暫。改善情緒的作用不依賴于對潮熱的效應(yīng)，對性欲影響小，但長期使用可以產(chǎn)生撤退癥狀。

2. 植物雌激素

植物雌激素指在植物中存在的非甾體雌激素類物質(zhì)，結(jié)構(gòu)與雌激素類似，可以雌激素受體結(jié)合，產(chǎn)生雌激素樣活性。植物雌激素分為三類：異黃酮類、香豆素類、木質(zhì)素等。研究的比較多的是大豆異黃酮。有研究認為，其可以降低心血管風險、改善血脂，曾作為非藥物治療方法首選而風靡一時。然而，植物雌激素對潮熱、骨質(zhì)疏松的作用以及對子宮內(nèi)膜、乳腺組織的抗雌激素作用并未被證實。尚無證據(jù)表明，植物雌激素可以作為代替品激素用于圍絕經(jīng)期。同時，其負面影響，如促進雌激素敏感性腫瘤發(fā)展、損害認知功能、影響生殖功能、影響新生兒神經(jīng)系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)的發(fā)育等問題尚需明確。因此，其仍是保健品，應(yīng)用于絕經(jīng)期需要進一步論證。青少年和生育年齡女性不主張補充植物雌激素。

植物藥是用現(xiàn)代工藝從升麻類植物中提取的非雌激素類純天然植物藥，稱黑升麻異丙醇萃取物及升麻乙醇萃取物。非雌激素類純天然植物藥無雌激素活性，主要用于緩解女性圍絕經(jīng)期綜合征出現(xiàn)的潮熱、出汗、失眠、焦慮、抑郁等癥狀。其作用機制為抑制下丘腦-垂體軸，減少促黃體素的釋放，通過抑制中樞5-羥色胺受體、多巴胺受體和阿片受體緩解癥狀。

3. 中醫(yī)藥與針灸治療

我國中醫(yī)藥與針灸治療對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)發(fā)揮了一定作用。

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