慢性乙型肝炎的抗病毒研究進展

操 躍1，2，錢其軍2（1.福建醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，福建 福州 350108；2.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院腫瘤生物治療科、病毒基因治療實驗室，上海 200438）

·生物治療·

慢性乙型肝炎的抗病毒研究進展

操 躍1，2，錢其軍2（1.福建醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，福建 福州 350108；2.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院腫瘤生物治療科、病毒基因治療實驗室，上海 200438）

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）引起的全球性傳染病，HBV感染是我國肝硬化、原發(fā)性肝癌的重要原因。目前，干擾素類與核苷（酸）類似物抗病毒藥物已廣泛應(yīng)用于臨床，在一定程度上抑制了病毒的復(fù)制并控制了疾病的發(fā)展，但仍未從根本上清除病毒；各種治療性疫苗在抗HBV方面也取得了一定療效，但臨床效果不佳。目前不少研究結(jié)果表明，生物免疫治療可以成功清除體內(nèi)的HBV，從而為乙肝的治療帶來新的希望。

乙型肝炎病毒；核苷酸類似物；干擾素；治療性疫苗；生物免疫療法

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）引起的一種全球性公共衛(wèi)生疾病。全世界有近40億的HBV攜帶者，每年大約有75萬人因乙肝反復(fù)發(fā)病導(dǎo)致的并發(fā)癥，如肝衰竭、肝硬化、肝癌、肝性腦病、上消化道出血等而死亡。我國的乙肝患者約占全球的1／2，并且每年乙型病毒性肝炎的新發(fā)感染者達10萬人之多。在這些慢性感染者中，90%是在嬰幼兒時期被感染且伴隨一生，其原因不明。

1 HBV與免疫的關(guān)系

HBV是一種部分雙鏈DNA病毒，屬于肝脫氧核糖核酸病毒科家族［1］?；诒砻婵乖臎Q定因素和8個核苷酸序列基因型（A～H），HBV被分為4種血清型：adr、adw、ayr和ayw。研究表明，不同的血清型可能與疾病的嚴(yán)重程度和治療療效有關(guān)。HBV的復(fù)制周期始于病毒進入肝細胞，由pre-S1綁定區(qū)域的病毒顆粒細胞鈉?；悄懰猁}協(xié)同轉(zhuǎn)運多肽，將裸露的HBV導(dǎo)入肝細胞內(nèi)。在此過程中有兩個關(guān)鍵步驟：①形成共價閉環(huán)DNA（cccDNA），cccDNA與HBV的免疫耐受有關(guān)，至今尚無一種藥物可以清除與肝細胞核內(nèi)基因整合的cccDNA，從而導(dǎo)致乙肝的反復(fù)發(fā)病。②復(fù)制通過RNA作為中間體反轉(zhuǎn)錄，這是嗜肝DNA病毒獨特的復(fù)制方式。整個逆轉(zhuǎn)錄過程無校正功能，有先天的錯誤傾向，導(dǎo)致了HBV的多樣變異性，如N146S突變可以阻止HBV表面蛋白糖基化［2］，P120S的突變可能與HBV的免疫耐受有關(guān)［3］。而核酸的成熟可能最終增強其抗藥性，或通過細胞外分泌使HBV顆粒感染其他肝細胞［4］。我們需要通過更深入地了解HBV周期，以研究出抗HBV的新方案。

人體感染HBV也和機體的免疫系統(tǒng)功能不正常有關(guān)，CHB患者通常免疫系統(tǒng)功能低下。免疫系統(tǒng)的紊亂及特異性抗乙肝免疫力低下造成肝細胞反復(fù)壞死、再生，最終形成肝硬化，進而發(fā)生惡變。

1.1 適應(yīng)性免疫系統(tǒng)功能低下 免疫學(xué)因素可能是最主要的因素，包括：①抗原提呈細胞，特別是樹突狀細胞（DC）數(shù)量減少、功能減弱，導(dǎo)致其提呈抗原的能力及刺激免疫反應(yīng)的強度均低于正常人［5，6］；②調(diào)節(jié)性T細胞（Treg細胞）是機體最重要的免疫調(diào)節(jié)細胞，具有抑制免疫反應(yīng)、炎癥、免疫損傷等功能，CHB患者體內(nèi)Treg細胞明顯增多，有利于HBV感染所導(dǎo)致的免疫耐受；③T細胞表面一些共抑制分子表達增加，包括PD-1、CTLA-4以及Tim-3等。HBV特異性T細胞的缺失或克隆麻痹是HBV慢性感染的主要特征之一。干擾介質(zhì)（Bim）主要通過誘導(dǎo)CD127低表達使抗HBV特異性T細胞凋亡增加，從而發(fā)揮作用［7］。CHB患者非特異性CD8（＋）T細胞功能紊亂導(dǎo)致肝損傷，CD8（＋）T細胞產(chǎn)生IL-2的能力和增殖能力顯著下降，但同時CD8T細胞產(chǎn)生促炎癥因子IFN和TN的功能卻未損傷，因而引起非特異性炎癥損傷和反復(fù)的肝功能損傷，肝細胞壞死、再生［8］。

1.2 天然免疫系統(tǒng)功能紊亂 CHB患者肝內(nèi)天然免疫細胞自然殺傷細胞（NK）和自然殺傷T細胞（NKT）大量聚集，以抗原非依賴方式識別并消除肝炎病毒感染的肝細胞是造成肝損傷的重要原因。

2 抗病毒藥物

CHB患者有15%～40%發(fā)展為肝硬化，其中又有2%～5%的患者發(fā)展為肝細胞癌（hepatic cell carcinoma，HCC）［9］，因此，對每一名CHB患者都應(yīng)進行抗病毒治療。目前國內(nèi)批準(zhǔn)用于抗HBV的藥物有：干擾素類與核苷（酸）類似物，包括拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定［10-12］。

2.1 干擾素 從血清學(xué)、生物醫(yī)學(xué)、病毒學(xué)多方面增強其抗病毒作用，干擾素高劑量、長期治療較低劑量、短期治療，在使乙型肝炎e抗原（HBeAg）水平、HBV-DNA拷貝量下降率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）降至正常的概率方面都有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異［13］。干擾素與特異性受體結(jié)合，激活多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，誘導(dǎo)產(chǎn)生具有抗HBV的各種酶和蛋白質(zhì)，抑制HBV的復(fù)制［14］。通過上調(diào)抗病毒的免疫水平，在相對短的時間內(nèi)達到e抗原血清轉(zhuǎn)換而停藥。但總的受益人群仍只有約30%。同時，部分患者會出現(xiàn)乏力、頭痛、體重減輕等不良反應(yīng)。

2.2 核苷（酸）類似物 它作用于HBV的聚合酶區(qū)，在病毒復(fù)制過程中，通過取代延長聚合酶鏈所需而結(jié)構(gòu)相似的核苷，從而抑制病毒復(fù)制。在維持機體特異性抗HBV免疫水平的基礎(chǔ)上治療乙型肝炎，由于沒有上調(diào)機體特異性抗乙肝免疫水平，出現(xiàn)e抗原血清轉(zhuǎn)換并停藥的比例較干擾素少。

近年來，為增加抗HBV的療效并減少其耐藥率，聯(lián)合抗病毒模式被更多地應(yīng)用于臨床，干擾素類與核苷類藥物聯(lián)合應(yīng)用對HBV-DNA拷貝量的下降率明顯高于單用核苷類藥物［15］，更多的數(shù)據(jù)表明：核苷類藥物間的聯(lián)合抗病毒治療，可以達到降低HBV-DNA拷貝量的目的［16］，因此，需要更多的研究去證明聯(lián)合抗病毒和單獨抗病毒的療效差異。目前，臨床抗HBV藥物取得了一定療效，但各有其缺陷，都需長期服用，部分患者依從性差，終止服藥后可能出現(xiàn)CHB急性重型發(fā)作，導(dǎo)致肝衰竭死亡的情況。

3 治療性疫苗

近年來，研究者也在嘗試使用主動免疫的方法治療HBV［17-19］?，F(xiàn)已證實CHB患者免疫功能低下，尤其是特異性T淋巴細胞反應(yīng)無能和低下，使得機體對HBV呈現(xiàn)免疫耐受而不能產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答，因此無法有效清除HBV［20］。治療性疫苗正是通過打破HBV患者的免疫耐受，增強其免疫應(yīng)答，達到清除病毒的目的。

3.1 蛋白疫苗的研究 將HBV重組蛋白制成疫苗，并增強其免疫原性，包括現(xiàn)有的重組乙肝表面抗原（HBsAg）疫苗、HBV核心抗原（HBcAg）與HB-sAg聯(lián)用疫苗等，目前國外已做Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗，療效短且治療效果與對照組無顯著差異［21］。

3.2 DNA疫苗的研究 模擬病毒的自然感染過程，希望通過激活機體對HBV的特異性細胞免疫達到抗HBV的效果?？乖饕诩〖毎砻姹磉_，但因肌細胞表面缺乏共刺激因子B7.1與B7.2，無法刺激足夠強的免疫反應(yīng)，而基因槍的應(yīng)用可以解決這一問題，但因設(shè)備的限制使其無法得到廣泛的應(yīng)用［22］。韓國研究人員將DNA疫苗和拉米夫定聯(lián)用，患者耐受性好，有50%的患者病毒滴度降低，伴隨產(chǎn)生HBV特異性分泌IFN的T細胞，CD4記憶性T細胞在治療結(jié)束40周后仍能被檢測到，但該臨床試驗沒有設(shè)對照組。常見的毒副作用包括注射部位反應(yīng)（39%）和轉(zhuǎn)氨酶升高（11%），少數(shù)患者有嚴(yán)重的不良反應(yīng)［23，24］。

3.3 DC疫苗的研究 DC是目前已知的體內(nèi)功能最強的抗原提呈細胞（APC），與其他APC相比，DC的最大特點是能夠活化初始T細胞。CHB患者外周血中DC的增殖數(shù)量較正常人明顯降低。研究者通過多種方式恢復(fù)和增強CHB患者DC的抗原提呈功能，表明該疫苗能夠有效打破HBV耐受，刺激有效的特異性免疫應(yīng)答，達到殺傷HBV的目的，目前仍處于研究階段。

4 生物免疫治療

研究表明，可以成功清除HBV的患者體內(nèi)，通常有足夠強的針對核心抗原的特異性細胞毒性T細胞（CTL）免疫應(yīng)答。CTL清除HBV主要通過2條途徑：胞毒途徑和非溶胞途徑［25］。在特異性CTL清除病毒的過程中，非溶胞途徑可能扮演著更為重要的角色［26］，但一般CHB患者體內(nèi)的免疫反應(yīng)低下。根據(jù)對HBV變異多樣性的分析，HBV分為8種（A～H），不同地區(qū)感染的HBV病毒有所差異，且不同的基因型病毒對疾病的進展及預(yù)后的影響不同。我國HBV主要是B型和C型，B型較C型較少引起肝臟的損傷和疾病的進展［27］。通常我們主要鑒定2種HBV變異體：HBV-SH（SH）和HBVSH-DPS（SH-DPS）。SH和SH-DPS的共表達可以增加HBV的復(fù)制，導(dǎo)致核心抗原的融合，用其感染小鼠，發(fā)現(xiàn)小鼠可以誘導(dǎo)更強的特異性CTL免疫應(yīng)答［28］。這就要求明確可誘導(dǎo)特異性CTL反應(yīng)的免疫靶點。

由于同種異型抗原（MHC）的限制性，不同免疫靶點對CTL的親和力高低不同，導(dǎo)致抗病毒的免疫反應(yīng)強弱也不同?，F(xiàn)已明確44個與HLA-1型相關(guān)、32個與HLA-2型相關(guān)的乙肝特異性抗原，大多數(shù)HLA-1類抗原可以明確在HLA-A2陽性患者體內(nèi)有影響HBV急性感染的作用，在表位和基因型之間有重要的變異性。新的抗HBV免疫療法可能為患者帶來希望，但目前仍處于實驗階段。

HBV明確的某一抗原靶點可以刺激特異性CTL反應(yīng)，對抗HBV而言有重要作用。中國人的HLA-A33陽性率（6%～20.9%）較其他人種高，嚴(yán)重的乙型肝炎患者較康復(fù)者高表達HLA-A33基因型，慢性感染HBV的患者HLA-A33基因型表達更多。利用MHC的限制性，從B、C型HBV病毒中提取S、C、X和P蛋白中HLA-A33高親和力的多肽，我們發(fā)現(xiàn)了5個高親和力的多肽：HBs245～ 253、HBs335～343、HBc119～127、HBc104～112、HBp391～399。研究表明，這5種多肽均可誘導(dǎo)足夠強的特異性CTL免疫反應(yīng)，其中HBp391～399增強誘導(dǎo)CTL反應(yīng)的能力最強［29］。

同時，通過研究MHC的限制性，我們了解到HBcAg陽性率較HBsAg覆蓋的人群范圍更廣，親和力更高，刺激CTL反應(yīng)更強，但需要更多的數(shù)據(jù)加以證明。HBsAg誘導(dǎo)刺激特異性CTL免疫應(yīng)答弱，腦苷脂（a-galactosylceramide a-GalCer）是一種特殊的自然殺傷細胞興奮劑，可以刺激誘導(dǎo)吲哚胺、加雙氧酶的產(chǎn)生［30］。腦苷脂可以增強HBsAg誘導(dǎo)刺激特異性CTL免疫應(yīng)答的強度［31-33］，但吲哚胺、加雙氧酶可以抑制特異性CTL免疫應(yīng)答的強度。我們通過抑制吲哚胺、加雙氧酶的活性，可以增強HBsAg和a-GalCer誘導(dǎo)刺激特異性CTL免疫應(yīng)答的強度。

乙型肝炎核心抗原（HBcAg）的141～149基因片段與HLA-A2的CTL細胞高親和力，可以誘導(dǎo)特異性CTL反應(yīng)，以其作為免疫靶點，可以使HBsAg轉(zhuǎn)陰率達到35.5%，且HBV-DNA拷貝量下降率有統(tǒng)計學(xué)差異。HBcAg 18～27被廣泛用于作為HBV的免疫靶點誘導(dǎo)特異性CTL反應(yīng)［34，35］，但其免疫應(yīng)答大多很弱。Tap相關(guān)蛋白（Tapasin）是一個內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶。近年來研究表明，胞漿轉(zhuǎn)導(dǎo)肽（cytoplasm ic transduction peptide，CTP）-HB-cAg 18～27-Tapasin融合蛋白可以進入樹突狀細胞內(nèi)［36］，在體外可以增強T細胞應(yīng)答，并有效地產(chǎn)生特異性CTL?，F(xiàn)研究表明，CTP-HBcAg18～27-Tapasin融合蛋白相對于CTP-HBcAg18～27融合蛋白和HBcAg18～27-Tapasin融合蛋白，高表達IFN-γ、IL-2和特異性CTL細胞，并且融合蛋白誘導(dǎo)增強的特異性CTL反應(yīng)可以降低HBV-DNA和HBsAg的水平及HBsAg和HBcAg在肝組織中的表達。

5 總結(jié)

90%的CHB在嬰幼兒時期感染，目前沒有治愈的方法，臨床上用于抗HBV的治療主要是核苷類似物和干擾素類。但兩者各有其缺陷，尚無法滿足患者的需求。近年來，研究者從HBV和機體免疫系統(tǒng)的聯(lián)系方面做了大量研究及臨床試驗，試圖打破感染HBV后機體的免疫耐受，并取得了一定成績。大量數(shù)據(jù)表明：特異性CTL免疫反應(yīng)是消除HBV的關(guān)鍵，相信在不久的將來，細胞免疫治療CHB定能取得令人滿意的療效。

【參考文獻】

［1］ Robinson WS，Lutwick LI，et al.The virus of hepatitis，type B（fist of two parts）［J］.N Engl JM ed，1976，295：1168-1175.

［2］ Ito K，Qin Y，Guarnieri M，et al.Impairment of hepatitis B virus virion secretion by single-am ino-acid substitutions in the small envelope protein andrescue by a novel glycosy lation site［J］.Virol，2010，84：12850-12861.

［3］ Shin D，Kim SI，Kim M，etal.Efficient inhibition of hepatitis B virus replication by small interfering RNAs targeted to the viral X gene inm ice［J］.Virus Res，2006，119：146-153.

［4］ Roingeard P，Lu SL，Sureau C，etal.Immunocytochem ical and electron m icroscopic study of hepatitis B virus antigen and com plete particle production in hepatitis B virus DNA transfected HepG2cells［J］.Hepatology，1990，11（2）：277-285.

［5］ Kanto T，Inoue M，M iyatake H，et al.Reduced number impaired ability ofmyeloid and p lasmacytoid dend ritic cell polarize T helper cells in chronic hepatitis C virus infection［J］.J Infect Dis，2004，190（11）：1919-1926.

［6］ van der M olen RG，Sp rengers D，Binda RS，et al.Function impairment of myeloid and plasmacy toid dendritic cells tients with chronic hepatitis B［J］.Hepatology，2004，40（3）：738-746.

［7］ Stoop JN，van der Molen RG，Baan CC，et al.Regulatory cells contribute to the impaired immune response in patients w ith chronic hepatitis B virus infection［J］.Hepatology，2005，41（4）：771-778.

［8］ Xu D，F(xiàn)u J，Jin L，et al.Circulating and liver resident CD 4，CD25＋regulatory T cells actively influence the antiviral immune response and disease progression in patients with hepatitis B［J］.J Immunol，2006，177（1）：739-747.

［9］ Sandalova E，Laccabue D，Boni C，etal.Increased levels of arginase in patients w ith acute hepatitis B supp ress antiviral T cells［J］.Gastroenterology，2012，143（1）：78-87.

［10］ Zhang Z，Zhang S，Zou Z，et al.Hypercytoly tic activity of hepatic natural killer cells correlates w ith liver injury in chronic hepatitis B patients［J］.Hepatology，2011，53（1）：73-85.

［11］ Fattovich G，Stroffolini T，Zagni I，et al.Hepatocellular carcinoma in cirrhosis：incidence and risk factors［J］.Gastroenterology，2004，127（5suppl 1）：S35-S50.

［12］ Janssen HL，van Zonneveld M，Senturk H，et al.Pegylated interferon-alfa-2b alone or in combination with lam ivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B：arandom ised trial［J］.Lancet，2005，365（9454）：123-129.

［13］ Lau GK，Piratvisuth T，Luo KX，et al.Peginterferon A lfa-2a，lam ivudine，and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B［J］.N Engl JM ed，2005，352（26）：2682-2695.

［14］ Dienstag JL.Drug therapy：hepatitis B virus infection［J］.N Engl JM ed，2008，359：1486-500.

［15］ Gish RG，Lok AS，Chang TT，et al.Entecavir therapy for up to 96weeks inpatients with HBeAg-positive chronic hepatitis B［J］.Gastroenterology，2007，133：1437-1444.

［16］ Zoutendijk R，Reijnders JG，Zoulim F，et al.Virological response to entecavir is associated w ith a better clinical outcome in chronic hepatitis B patients with cirrhosis［J］.Gut，2013，62：760-765.

［17］ Barbaro G，Zechini F，Pellicelli AM，etal.Long-term efficacy of interferon-alpha-2b and lam ivudine in combination compared to lam ivudine monotherapy in patients w ith chronic hepatitis B.An Italian multicenter，random ized trial［J］.Hepatol，2001，35：406-411.

［18］ Petersen J，Ratziu V，Buti M，et al.Entecavir plus tenofovir combination as rescue therapy in p re-treated chronic hepatitis B patients：an international multicenter cohort study［J］.Hepatol，2012，56（3）：520-526.

［19］ M ichel M L，Tiollais P.Hepatitis B vaccines：p rotective efficacy and the rapeutic potential［J］.Pathol Biol，2010，58（4）：288-295.

［20］ Sheppard CW，Samar EP，F(xiàn)inely L，et al.Hepatitis B virus infection：epidem iol and vaccination［J］.Epidem iol Rev，2006，28：112-125.

［21］ Chen HL，Chang MH，Ni YH，et al.Seroepidem iology of hepatitis B virus infection in child ren：ten years ofmass vaccination in Taiwan［J］.JAMA，1996，276（11）：906-908.

［22］ 賀學(xué)新.非核苷類似藥物在慢性乙肝治療中的應(yīng)用［J］.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2008，24（5）：717-718.

［23］ Betaneourt AA.Phase I clinical trial in healthy adults of a nasalvaccine candidate containing recombinant hepatitis B surface and core antigens［J］.Int J Infect Dis，2007，11（5）：394-401.

［24］ Hu ZB，Liu Y，Zhai XJ，etal.New lociassociated w ith chronic hepatitis B virus infection in Han Chinese［J］.Nat Genet，2013，45（12）：1499-1503.

［25］ Rehermann B.IntrahepaticT cells in Hepatitis B：viral control versus liver cell injury［J］.JExp M ed，2000，191：1263-1268.

［26］ Bertoletti A，F(xiàn)errari C.Kinetics of the immune response during HBV and HCV infection［J］.Hepatology，2003，38（1）：4-13.

［27］ Shiina S，F(xiàn)ujino H，U ta Y，et al.Relationship of HBsAg subtypes w ith HBeAg／anti-HBe status and chronic liver disease.Part I：analysis of 1744HBsAg carriers［J］.Am JGastroenterol，1991，86（7）：866-871.

［28］ Chen X，Tang Y，Zhang Y，et al.Peietal Tapasin modification on the intracellular epitope HBcAg18-27enhances HBV-specific CTL immune response and inhibits hepatitis B virus rep lication in vivo［J］.Lab Invest，2014，94（5）：478-490.

［29］ Pan XW，Ding HG，Zhou XY，etal.Identification of hepatitis B virus-specific CTL epitopes p resented by HLA-A*33：03in peripheral blood mononuclear cells from patients and transgenicm ice［J］.Biochem Biophys Res Commun，2014，449：135-140.

［30］ Ito H，HoshiM，Ohtaki H，etal.Ability of IDO to attenuate liver injury in a-galactosylceram ide-induced hepatitis model［J］.J Immunol，2010，185（8）：4554-4560.

［31］ Ito H，Seishima M.Regulation of the induction and function of cytotoxic T lymphocy tes by natural killer T cell［J］.Biomed Biotechnol，2010，10：641-757.

［32］ Kim D，Hung CF，Wu TC，et al.DNA vaccine w ith a-galactosylceram ide at p rimephase enhances anti-tumor immunity after boosting w ith antigen-exp ressing dend ritic cells［J］.Vaccine，2010，28：7297-305.

［33］ Ito H，Ando K，Ishikaw a T，et al.Role of Va14＋NKT cells in the development of hepatitis B virus-specific CTL：activation of Va14＋NKT cells promotes the breakage of CTL tolerance［J］.Int Immunol，2008，20：869-879.

［34］ Akbar SM，Chen S，A l-Mahtab M，et al.Strong and multiantigen specific immunity by hepatitis B core antigen（HB-cAg）-based vaccinesin amurinemodel of chronic hepatitis B： HBcAg is a candidate for atherapeutic vaccine against hepatitis B virus［J］.Antiviral Res，2012，96：59-64.

［35］ Chen W，Shi M，Shi F，et al.HBcAg-pulsed dendritic cell vaccine induces Th1polarization and p roduction of hepatitis B virus-specific cytotoxic T lymphocytes［J］.Hepatol Res，2009，39：355-365.

［36］ Chen X，Liu H，Tang Z，et al.Themodification of Tapasin enhances cytotoxic T lymphocy te activity of intracellular delivered CTL epitopes via cytoplasm ic transduction peptide［J］.Acta Biochim Biophys Sin（ABBS，Shanghai），2013，45（3）：203-212.

Progress in study of antiviral effect of chronic hepatitis B

CAO Yue1，2，QIAN Qijun2（1.FirstClinicalMedical College，F(xiàn)ujian Medical University，F(xiàn)uzhou 350108，China；2.Laboratory of Gene and Viral Therapy，Departmentof Biotherapy，Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital Affiliated to Second M ilitary Medical University，Shanghai200438，China）

Chronic hepatitis B is aworldw ide infectious diseases caused by hepatitis B virus（HBV）.HBV infection is an important reason for liver cirrhosis and liver cancer in our country.Currently，the interferon and nucleoside analogs antiviral drugs（nucleotides）is w idely used in clinical practice.These drugs inhibit the replication of the virus and disease development to a certain extent，but not fundamentally eliminate the virus.Various therapeutic vaccines have also made certain curative effect in anti HBV，but the effect is not perfect clinically.A t present，many research results demonstrate thatbiological immunotherapy can successfully eliminate HBV virus in the body，therefore it has brought a new hope for the treatment of hepatitis B.

hepatitis B virus；nucleoside analogues；interferons；therapeutic vaccines；biological immunotherapy

R512.62

A

1006-0111（2015）06-0561-05

10.3969／j.issn.1006-0111.2015.06.022

2015-02-10

2015-07-13［本文編輯］李睿旻

操 躍，碩士研究生.Tel：13122832159；E-mail：290031131＠qq.com

錢其軍，主任醫(yī)師.研究方向：免疫細胞過繼治療及腫瘤的基因、病毒治療.E-mail：qianqj＠sino-gene.cn