替吉奧治療晚期乳腺癌的研究進(jìn)展

鄭 婷1，2，錢其軍2（1.福建醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，福建 福州 350108；2.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院生物治療科、病毒基因治療實驗室，上海 200438）

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替吉奧治療晚期乳腺癌的研究進(jìn)展

鄭 婷1，2，錢其軍2（1.福建醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，福建 福州 350108；2.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院生物治療科、病毒基因治療實驗室，上海 200438）

替吉奧（S-1）是第三代氟尿嘧啶衍生物的口服抗癌劑，毒副作用小、療效確切、給藥方便。在大量的臨床試驗及不斷的臨床應(yīng)用中，其展示出對晚期乳腺癌（advanced breast cancer，ABC）治療的良好效果，將來有望成為乳腺癌治療的一線化療藥物。

替吉奧（S-1）；晚期乳腺癌；化療藥物

乳腺癌是全球發(fā)病率和病死率最高的女性惡性腫瘤，其病死率占女性癌癥死亡人數(shù)的14%［1］，轉(zhuǎn)移性乳腺癌平均生存期僅為18～36個月。研究表明，目前治療晚期乳腺癌（advanced breast cancer，ABC）較有效的一線方案是以蒽環(huán)類及紫杉類為基礎(chǔ)的化療方案［2］，但20%～30%的患者對這2種藥物易產(chǎn)生耐藥性，ABC或一般狀況較差的患者常難以耐受其不良反應(yīng)，且近50%的患者治療后易復(fù)發(fā)、易轉(zhuǎn)移。因此，人們一直嘗試將更多的其他抗腫瘤藥物用于ABC的治療，替吉奧（S-1）就是其中之一。目前，替吉奧在日本已廣泛用于胃癌、非小細(xì)胞肺癌［3］、結(jié)直腸癌［4］、胰腺癌［5］及頭頸部腫瘤的治療，在治療乳腺癌的臨床應(yīng)用中也被證實是安全有效的［6，7］。本文綜述替吉奧的相關(guān)基礎(chǔ)研究及近年來用于ABC治療的部分臨床研究報道。

1 替吉奧的構(gòu)成及作用機(jī)制

2005年，替吉奧在日本被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療［8］，它含有替加氟（FT）和2種生化修飾劑——吉美嘧啶（CDHP）及奧替拉西（OXO），按物質(zhì)的量的比值以1∶0.4∶1組成。替吉奧的主要抗腫瘤成分為FT，具有優(yōu)良的口服生物利用度，能在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶（5-FU），半衰期長達(dá)12h。動物實驗數(shù)據(jù)表明，F(xiàn)T的毒性只有5-FU的1／7～1／4，但是它的化療指數(shù)卻是5-FU的2倍［9］。CDHP能夠抑制二氫嘧啶脫氫酶（DPD），阻止5-FU被降解，有助于長時間維持血液和腫瘤組織中5-FU的有效濃度。5-FU的磷酸化產(chǎn)物是造成胃腸道不良反應(yīng)的主要原因，OXO能夠特異性地抑制腸道黏膜細(xì)胞內(nèi)乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶，阻斷5-FU的磷酸化，從而減輕胃腸道不良反應(yīng)［10］。替吉奧的不良反應(yīng)較溫和、易耐受，安全性高［6］，主要包括手足綜合征、惡心、嘔吐和腹瀉。

2 替吉奧治療ABC的臨床療效

2.1 替吉奧單藥治療ABC的臨床療效 在日本進(jìn)行的一項Ⅱ期非盲法試驗［11］評價了替吉奧對轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效和安全性。該試驗共包括108例患者，她們接受以標(biāo)準(zhǔn)劑量方案給藥的替吉奧治療，治療時間最長的為6個療程。結(jié)果顯示，完全緩解（CR）10例，部分緩解（PR）35例，有效率（RR）為41.7%，1年生存率74.1%，中位存活時間為872d。Shien等［12］用替吉奧治療ABC患者37例，其中PR 1例、穩(wěn)定（SD）2例，中位疾病進(jìn)展時間84d。Ito等［10］一項最新的臨床研究提示，替吉奧單藥治療一線化療方案失敗的ABC，其有效率為6%～42%。

卡培他濱作為另一種口服5-FU類藥物，與多西紫杉醇聯(lián)合被推薦為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線方案，國內(nèi)外相關(guān)研究均證實了該方案的有效性［13］。而替吉奧與卡培他濱同為口服5-FU類藥物，但它們的藥理作用和毒副作用是有區(qū)別的。國外一項關(guān)于卡培他濱和替吉奧在轉(zhuǎn)移性胃癌中的應(yīng)用的Ⅱ期臨床試驗［14］結(jié)果顯示，兩者臨床效果沒有明顯差異，但使用卡培他濱的患者更易發(fā)生手足綜合征和口角炎。

JBCRN 04-1試驗［15］研究了應(yīng)用替吉奧治療卡培他濱耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效。結(jié)果顯示，有效率27.8%，中位生存期（mOS）19.2個月，中位疾病進(jìn)展時間（m TTP）6.2個月。最常見的不良反應(yīng)有：手足綜合征、惡心，發(fā)生率僅15%，說明替吉奧用于治療卡培他濱耐藥的乳腺癌療效好、安全性高。2013年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）公布的一項隨機(jī)多中心的Ⅱ期研究JBCRN 05試驗，進(jìn)一步評估了替吉奧和卡培他濱治療ABC的療效和安全性。隨機(jī)分配的65例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受替吉奧膠囊（40～60mg，bid，d1－d28，q6w）單藥治療，與71例卡培他濱組進(jìn)行對比，結(jié)果顯示，中位無疾病進(jìn)展生存時間（m PFS）：卡培他濱組1.4年、替吉奧組1.3年（P＝0.5），有效率：卡培他濱組24.0%、替吉奧組23.1%（P＝0.938），差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。而手足綜合征的發(fā)生率，卡培他濱組（25.4%）顯著高于替吉奧組（10.8%），P＝0.029。由此可見，替吉奧治療轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性乳腺癌的療效與卡培他濱基本相同，兩者都表現(xiàn)出較好的療效。

2014年，ASCO公布了SELECT BC試驗［16］研究結(jié)果，該研究將618例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者隨機(jī)分為2組：替吉奧組（309例，40～60mg，bid，d1－d28，q6w）和標(biāo)準(zhǔn)化療紫杉烷組（309例，多西他賽60～75mg／m2，iv gtt，q3w或紫杉醇80～100mg／m2，iv gtt，qw或紫杉醇175mg／m2，iv gtt，q3w）。治療進(jìn)入第34.6個月時，中期隨訪結(jié)果顯示，mOS：紫杉烷組37.2個月、替吉奧組35個月（HR：1.05；95%CI：0.86～1.27，P＝0.015）；中位治療失敗時間（m TTF）：紫杉烷組8.9個月、替吉奧組8.0個月（HR：1.10；95%CI：0.93～1.30，P＝0.022）。不良反應(yīng)方面，替吉奧組患者的腹瀉、黏膜炎、惡心發(fā)生率較高，紫杉烷組的水腫、周圍神經(jīng)病變、關(guān)節(jié)痛、變態(tài)反應(yīng)、疲勞和脫發(fā)等發(fā)生率較高。研究結(jié)果表明，替吉奧在轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線化療中，總生存期不遜于紫杉烷，且安全方便、毒性溫和。Nohara等［17］和Yamamoto等［18］的研究進(jìn)一步證實了替吉奧單藥作為一線方案或解救措施治療ABC療效肯定，值得推廣應(yīng)用。

自替吉奧上市以來，就不斷有研究者嘗試將之用于ABC的治療，并報道了很多療效顯著的病例［19-26］。Kobayashi等［17］報道1例65歲老年女性，左乳腺癌（pT3N1M 0，ⅢA期），術(shù)后接受1個療程標(biāo)準(zhǔn)的5-FU＋表阿霉素＋環(huán)磷酰胺（FEC）方案化療后出現(xiàn)敗血癥，6個療程紫杉醇（PTX）方案后出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎，后切口皮膚發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，給予8個月替吉奧單藥口服及手術(shù)切除轉(zhuǎn)移區(qū)域后，療效評價為CR。Tazawa等［20］報道1例診斷為乳腺癌的50歲婦女，術(shù)后8個月出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，給予蒽環(huán)類及紫杉烷類藥物治療失敗，改為口服替吉奧80mg／d，以連續(xù)口服21d、停藥14d為1個周期，3個周期后行CT檢查，發(fā)現(xiàn)肺部病癥消失，且治療過程中的不良反應(yīng)均較溫和，14個周期后療效評估為CR。Yoshida等［21］報道1例53歲中年女性，乳腺癌伴胸壁、肝、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，接受表柔比星＋FEC、PTX、芳香化酶抑制劑治療后病情進(jìn)展，開始口服替吉奧單藥化療（80mg／d，bid，d1－d28，q6w），6個月后肝臟轉(zhuǎn)移灶消失且胸水減少，治療過程中無嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者保持良好的生活質(zhì)量。

Takeyama等［22］報道1例乳腺癌伴骨轉(zhuǎn)移患者，接受放療和FEC＋5-FU＋甲氨喋呤（CMF）方案化療后2年，同一部位出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移（NCC-ST-439升高），給予替吉奧100mg／d，口服3個月后，NCC-ST-439水平持續(xù)20個月保持在正常范圍。

2.2 替吉奧聯(lián)合靶向治療ABC的臨床療效 近年來研究表明［27-30］，替吉奧聯(lián)合曲妥珠單抗作為ABC的一線方案獲得了鼓舞人心的療效，安全性高、患者易耐受。Ishida等［27］報道了一例54歲婦女，左乳腺癌ⅢA期，乳房切除術(shù)后接受表柔比星＋FEC＋PTX化療，病情未能控制，術(shù)后10個月發(fā)現(xiàn)肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移，癌胚抗原（CEA）升高，改為替吉奧＋曲妥珠單抗治療，2個療程后CEA恢復(fù)正常，5個療程后肝臟轉(zhuǎn)移灶消失，15個月后療效評價為CR。Takashima等［28］的一項Ⅱ期臨床試驗評估了Herb-2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者一線使用替吉奧＋曲妥珠單抗的治療效果。28例Herb-2陽性的ABC患者接受了平均3.5個周期替吉奧（80mg／d，d1－d28，q6w）＋曲妥珠單抗（2mg／kg，qw）治療，結(jié)果顯示，有效率達(dá)53.6%，臨床受益率75%，疾病無進(jìn)展時間為30周。替吉奧聯(lián)合曲妥珠單抗可推薦作為此類患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，具有良好的應(yīng)用前景。

3 結(jié)語

替吉奧作為替加氟的一種增效減毒的改良制劑，除用于消化系統(tǒng)腫瘤外，已開始嘗試用于ABC的治療，目前開展了許多臨床研究，也有很多有效的病例報道。綜合來看，替吉奧治療復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效較好、耐受性好、不良反應(yīng)輕、患者生活質(zhì)量高。不過，鑒于ABC已有比較規(guī)范和被認(rèn)可的治療方案可供選擇，而替吉奧用于ABC的治療仍處于探索階段，尚需更多大規(guī)模樣本的臨床研究以證實其療效。至于替吉奧用于ABC治療時的具體方案，如持續(xù)用藥時間、間隔休息時間，以及與其他化療或靶向藥物聯(lián)用時的具體用藥方案，則亟待今后進(jìn)行更多的研究和確認(rèn)。

［1］ Jemal A，Bray F，Center MM，et al.Global cancer statistics［J］.CA Cancer JClin，2011，61（2）：69-90.

［2］ 鄔曉敏，章燁，朱為民，等.培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期乳腺癌的療效觀察［J］.中國癌癥雜志，2011，21（2）：159-160.

［3］ 汪進(jìn)良，焦順昌.替吉奧用于非小細(xì)胞肺癌治療的研究及展望［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2010，90（36）：2582-2585.

［4］ M uro K，Boku N，Shimada Y，et al.Irinotecan plus S-1（IRIS）versus fluorouracil and folinic acid plus irinotecan（FOLFIRI）as second-line chemotherapy formetastatic colorectal cancer：a random ised phase 2／3non-inferiority study（FIRIS study）［J］.Lancet Oncol，2010，11（9）：853-860.

［5］ Ueno H，Okusaka T，F(xiàn)uruse J，et al.M ulticenter phaseⅡstudy of gemcitabine and S-1combination therapy（GSTherapy）in patients w ith metastatic pancreatic cancer［J］.Jpn J Clin Oncol，2011，41（8）：953-958.

［6］ Saito Y，Oshitanai R，Terao M，etal.Post-marketing safety evaluation of S-1in patientsw ithinoperable or recurrent breast cancer：especially in patients treated w ith S-11trastuzumab［J］.Jpn JClin Oncol，2011，41（9）：1051-1058.

［7］ Yamamoto Y，Nishimura R，Tanigawa T，et al.Efficacy and safety of TS-1monotherapy for advanced／metastatic breast cancer－an observational study by the Kumamoto Breast Cancer Cooperative Group（KBCCG）［J］.GanTo Kagaku Ryoho，2014，41（10）：1221-1225.

［8］ 馬培奇.抗腫瘤新藥替吉奧鉀研究進(jìn)展［J］.中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2007，9（6）：499-502.

［9］ M alet-M artino M，M artino R.Clinical studies of three oralprodrugs of 5-fluorouracil（capecitabine，UFT，S-1）：a review［J］.Oncologist，2002，7（4）：288-323.

［10］ Ito Y，Osaki Y，Tokudome N，et al.Efficacy of S-1in heavilypretreated patients w ith metastatic breast cancer：cross-resistance to capecitabine［J］.Breast Cancer，2009，16（2）：126.

［11］ Saeki T，Takashima S，Sano M，et al.AphaseⅡstudy of S-1in patients with metastatic breast cancer－a Japanese trial by the S-1Cooperative Study G roup，Breast Cancer Working Group［J］.Breast Cancer，2004，11（2）：194-202.

［12］ Shien T，Shimizu C，Akashi-Tanakal S，et al.Clinical efficacy of S-1in pretreated metastatic breast cancer patients［J］.Jpn JClin Oncol，2008，38（3）：172-175.

［13］ Vici P，Giotta F，Di Lauro L，et al.A multicenter phaseⅡrandom ized trial of docetaxel／gem citabine versus docetaxel／capecitabine as first-line treatment for advanced breast cancer：a gruppo oncologico Italia meridionale study［J］.Oncology，201l，81（3-4）：230-236.

［14］ Lee JL，Kang YK，Kang HJ，et al.A random ised multicentre phaseⅡtrial of capecitabine vs S-1as first-line treatment in elderly patients w ith metastatic or recurrent unresectable gastric cancer［J］.Br JCancer，2008，99（4）：584-590.

［15］ Yamamoto D，Iwase S，Yoshida H，etal.Efficacy of S-1in patients w ith capecitabine-resistantbreast cancer－Japan Breast Cancer Research Network（JBCRN）04-1trial［J］.Anticancer Res，2010，30（9）：3827-3831.

［16］ M ukai H，Takashima T，Hozum iY，et al.Random ized study of taxane versus TS-1in w omen w ith metastatic or recurrent breast cancer（SELECT BC）［J］.Jpn JClin Oncol，2010，40（8）：811-814.

［17］ Nohara T，Iwamoto M，Sumiyoshi K，et al.Exam ination of the clinical usefulness of TS-1in locally recurrent breast cancer［J］.Oncol Let，2010，1（4）：669-672.

［18］ Yamamoto Y，Nishimura R，Tanigaw a T，et al.Efficacy and safety of TS-1monotherapy for advanced／metastatic breast cancer－an observational study by the Kumamoto Breast Cancer Cooperative Group（KBCCG）］.GanTo Kagaku Ryoho.2014，41（10）：1221-1225.

［19］ Kobayashi Y，Kadoya T，Kanno E，et al.A resected case of complete response after treatment w ith S-1for recurrent squamous cell carcinoma com ponent of the breast［J］.GanTo Kagaku Ryoho，2012，39（9）：1403-1406.

［20］ Tazawa K，Tsuchiya Y，Shinbo M，et al.Effective chemotherapy w ith S-1alone in a patient w ith lung metastases of breast cancer［J］.GanTo Kagaku Ryoho，2011，38（3）：423-425.

［21］ Yoshida H，Yamamoto D，Kanematsu S，et al.A case of multi-d rug resistant breast cancer w ith liver metastasis treated effectively by S-1monotherapy［J］.GanTo Kagaku Ryoho，2010，37（13）：2901-2903.

［22］ Takeyama H，Kyoda S，Yamashita A，etal.A case of repeat-ed bone metastases of breast carcinoma successfully treated by S-1chemotherapy［J］.GanTo Kagaku Ryoho，2011，38（11）：1873-1875.

［23］ Mori T，Yoshimura G，Ito D，et al.Three cases effectively treated w ith S-1therapy for liver metastasis of breast cancer in long term［J］.GanTo Kagaku Ryoho，2011，38（9）：1495-1498.

［24］ Kubo H，Kijima D，Tada K，et al.A case of anthracyclineand taxane-resistant recurrent advanced breast cancer successfully treated w ith S-1monotherapy［J］.GanTo Kagaku Ryoho，2010，37（7）：1325-1327.

［25］ Kato M，Kitayama J，Yamaguchi H，etal.Three cases ofmetastatic breast cancer effectively treated w ith S-1therapy［J］.GanTo Kagaku Ryoho，2010，37（5）：903-906.

［26］ Aoyagi H，Kaneko J，M akinose T，et al.A case of stage IV breast cancer responding to S-1therapy after FEC and PTX therapies［J］.GanTo Kagaku Ryoho，2009，36（12）：2474-2476.

［27］ Takashima T，Nakayama T，Yoshidome K，et al.PhaseⅡstudy of s-1in combination w ith trastuzumab for HER 2-positive metastatic breast cancer［J］.Anticancer Res，201434：3583-3588.

［28］ Ishida K.A case of recurrent breast cancer w ith livermetastases show ing good response to combination therapy w ith S-1p lus trastuzumab［J］.GanTo Kagaku Ryoho，2013，40（10）：1385-1387.

［29］ Nakayama T，Morita S，Takashima T，et al.PhaseⅠstudy of S-1in combination w ith trastuzumab for HER 2-positive metastatic breast cancer［J］.Anticancer Res，2011，31（9）：3035-3039.

［30］ Tokugawa T，Kobayashi A，Okubo K，et al.A patient w ith multip le skinmetastases from breast cancer responding to S-1effectively under treatment w ith trastuzumab［J］.GanTo Kagaku Ryoho，2009，36（4）：679-682.

Progress on S-1in the treatment of advanced breast cancer

ZHENG Ting1，2，QIAN Qijun2（1.First ClinicalMedical College，F(xiàn)ujian Medical University，F(xiàn)uzhou 350108，China；2.Laboratory of Gene and Viral Therapy，Department of Biotherapy，Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital Affiliated to Second M ilitary Medical University，Shanghai 200438，China）

S-1is the third generation of fluorouracil derivative anti-cancer agent w ith small side effects，efficacy，and drug delivery is convenient.In a large number of clinical trials and continuous clinical application，it showed the good effect for the treatmentof advanced breast cancer，which was expected to become the first-line chemotherapy drug for breast cancer treatment in the future.

S-1；advancedbreastcancer；chemotherapydrug

R736.3；R979.1

A

1006-0111（2015）06-0557-04

10.3969／j.issn.1006-0111.2015.06.021

2015-02-09

2015-06-04［本文編輯］李睿旻

國家科技重大專項（No.2013ZX10002-010-007）

鄭 婷，碩士研究生.研究方向：腫瘤免疫治療及化療相關(guān)研究.E-mail：657739045＠qq.com

錢其軍，教授，主任醫(yī)師.研究方向：腫瘤基因-病毒治療和免疫治療、循環(huán)腫瘤細(xì)胞研究.E-mail：qianqj＠sino-gene.cn