胰島素聯(lián)合治療的新選擇 ——基礎(chǔ)胰島素+DPP-4抑制劑

解放軍302醫(yī)院內(nèi)分泌科 康姚潔 王煊

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)發(fā)病機制中的重要環(huán)節(jié)是胰島β細胞功能缺陷和胰島素抵抗。理想的治療方案是在降低血糖的同時兼顧胰島功能的改善。基礎(chǔ)胰島素治療可以有效控制血糖，保護殘存胰島功能，但體質(zhì)量增加及低血糖風(fēng)險為其治療過程中主要不良反應(yīng)。DPP-4抑制劑可促進β細胞再生、抑制其凋亡，改善α細胞功能。二者聯(lián)用或可提供一種T2DM治療新模式。

DPP-4抑制劑和基礎(chǔ)胰島素

內(nèi)源性胰高血糖素樣肽-1(glucagon like peptide，GLP-1)是由結(jié)腸L細胞分泌的多肽類活性物質(zhì)，與GLP-1受體特異性結(jié)合后葡萄糖濃度依賴性促進胰島素的分泌、調(diào)節(jié)血糖、保護胰島β細胞刺激其分化，同時具有抑制胰高血糖素的產(chǎn)生、抑制胃排空和降低食欲等生理作用。但是活化的GLP-1在體內(nèi)迅速被DPP-4酶降解而失去活性，半衰期僅為1～2min。DPP-4抑制劑可以抑制DPP-4酶活性，延長GLP-1持續(xù)作用時間使其發(fā)揮作用[1]。2006年，第一個DPP-4抑制劑西格列汀(sitagliptin)上市，之后維格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、利格列汀(linagliptin)相繼上市[2]。目前認為DPP-4抑制劑降糖機制有[3]：①血糖依賴性的腸促胰島素分泌作用，無體重增加和低血糖風(fēng)險；②在增強胰島β細胞對高血糖反應(yīng)能力的同時降低胰高血糖素水平；③延緩β細胞凋亡、刺激其增殖和分化，抑制α細胞的增殖，上調(diào)β細胞在胰島中的比例。除此之外，DPP-4抑制劑被證明還有一定的抗炎、降壓、降低餐后血脂水平和保護心血管系統(tǒng)的作用，同時或可降低糖尿病相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率。

人體基礎(chǔ)胰島素全天呈脈沖式分泌約24IU，均勻覆蓋整個白天和黑夜，控制兩餐之間血糖和睡眠中肝糖的產(chǎn)生和輸出。T2DM病程中基礎(chǔ)胰島素的補充有著特殊意義[4,5]：β細胞在空腹和餐間得到充分休息、功能得到改善后部分恢復(fù)內(nèi)源性胰島素餐時分泌；發(fā)揮抗炎、抗氧化作用延緩并發(fā)癥的發(fā)生；改善空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、減少血糖波動，降低整體血糖水平；1天1次固定時間注射，依從性好；與多種口服降糖藥(oral hypoglycemic agent，OAD)聯(lián)用可有效控制血糖減少胰島素的不良反應(yīng)。臨床可供選擇的基礎(chǔ)胰島素有低精蛋白胰島素(neutral protamine hagedorn，NPH)、魚精蛋白鋅胰島素(protamine zinc insulin，PZI)、甘精胰島素和地特胰島素。后兩者為胰島素類似物，作用時間長達24h，曲線平緩且無明顯峰值，有效降低夜間和餐前的低血糖風(fēng)險，是基礎(chǔ)胰島素的理想選擇。

基礎(chǔ)胰島素+DPP-4抑制劑的循證證據(jù)

《成人2型糖尿病胰島素臨床應(yīng)用中國專家共識》[6]推薦采用胰島素+OAD聯(lián)合方案，以減少外源性胰島素用量。OAD根據(jù)作用機制不同，分為胰島素促泌劑(磺脲類和格列奈類)、胰島素增敏劑(噻唑烷二酮類)、雙胍類、α-糖苷酶抑制劑、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白-2((sodium-glucose co-transporter 2，SGLT-2)抑制劑和腸促胰素類(DPP-4抑制劑和GLP-1受體激動劑)。SGLT-2抑制劑在我國應(yīng)用的數(shù)據(jù)很有限，其余均可作為與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合治療的選擇。

一項納入1950～2010年27種臨床OAD聯(lián)合二甲雙胍隨機對照研究的薈萃分析[7]顯示，各類藥物降糖療效總體相似，但DPP-4抑制劑具有不增加患者體重和低血糖風(fēng)險的優(yōu)點。無論是單用還是與其他OAD聯(lián)用，DPP-4抑制劑可降低HbA1c0.6%～1.0%[8-10]。使用DPP-4抑制劑的患者依從性顯著高于磺脲類和噻唑烷二酮類藥物[11]。雖然DPP-4抑制劑依然無法替代二甲雙胍在T2DM治療的一線地位，除非患者無法耐受二甲雙胍?guī)淼奈改c道反應(yīng)或腎功能不全等其他禁忌，但DPP-4抑制劑用藥簡單、兼顧療效與安全性，持續(xù)穩(wěn)定地改善T2DM患者胰島功能并提高藥物耐受性，在T2DM治療的地位越來越重要。因此，越來越多關(guān)于DPP-4抑制劑與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)用的臨床研究為二者更廣泛的應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。

1. 胰島素起始治療中二者聯(lián)用的循證證據(jù)

基礎(chǔ)胰島素起始治療分為兩種情況[6]：①新診斷的T2DM患者，糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)>9.0%且并有明顯臨床癥狀，以FPG明顯增高為特點、餐后2h血糖(2 hour postprandial blood glucose，2hPG)較FPG升高<3mmol/L者；②采用有效的生活方式干預(yù)及2種或2種以上OAD大劑量治療3個月后血糖HbA1c>7.0%的患者。這兩種情況均提示β細胞功能嚴重受損，需起始胰島素治療。西格列汀是最早上市的DPP-4抑制劑，因此關(guān)于基礎(chǔ)胰島素與其的聯(lián)用研究較多。

一項隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)[12]，O A D 治療血糖不達標的患者單用甘精胰島素治療H b A1c降低1.6%～2.0%、低血糖發(fā)生率為15.79%，而聯(lián)用西格列汀HbA1c降低2.5%～3.0%、血糖達標率為87%、低血糖發(fā)生率為4.76%。也有臨床試驗得出低血糖發(fā)生率為2.5%的數(shù)據(jù)[13]。研究者把瑞格列奈作為平行對照，發(fā)現(xiàn)兩組療效基本相當(dāng)，血糖達標率為87%～88%，但瑞格列奈低血糖發(fā)生率為7.5%。在體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)方面，聯(lián)用西格列汀組下降0.7～1.0kg/m2，而聯(lián)用瑞格列奈組比治療前升高0.5kg/m2。在整個治療過程中，西格列汀組胰島素的總用量比對照組減少11%～12%。另一長效胰島素類似物地特胰島素比甘精胰島素在BMI方面或有更多獲益。一項針對T2DM患者為期52周的多中心、隨機、平行對照研究發(fā)現(xiàn)[14]，地特胰島素+OAD與甘精胰島素+OAD療效相似，但地特胰島素組體重比甘精胰島素組減少0.9kg。一項觀察新診斷T2DM患者起始基礎(chǔ)胰島素+DPP-4抑制劑療效的隨機對照臨床試驗[15]16周后發(fā)現(xiàn)，地特胰島素+西格列汀組血糖達標率高于對照組聯(lián)用瑞格列奈(87.5% vs 67.5%)；達標中位時間早于對照組2～3d；BMI減少1～1.5kg/m2；血脂譜及胰島β細胞功能均有改善，而對照組BMI及血脂譜有升高趨勢。但入選人群的不同以及胰島素起始治療時機的不同可能會使二者聯(lián)用的效果有差異。同樣是地特胰島素+西格列汀或瑞格列奈的療效對比研究[16]，在老年OAD治療不佳患者中，西格列汀組低血糖(2.5%)顯著低于瑞格列奈組(11.4%)。胰島素用量比對照組減少10.1%，空腹C肽(fasting C-peptide，F(xiàn)C-P)水平比治療前升高0.45～0.55μmol/L，BMI減少0.8～1kg/m2；對照組FC-P無變化，BMI比治療前升高0.4～0.5kg/m2。

磺脲類藥物是臨床常用的OAD。Arechavaleta等[17]發(fā)現(xiàn)二甲雙胍加用西格列汀或格列美脲療效相當(dāng)，但西格列汀組BMI及低血糖發(fā)生率更低。動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(continuous glucose monitoring system，CGMS)可以更加全面反應(yīng)血糖波動情況，評估指標包括：平均血糖水平(mean blood glucose，MBG)、日內(nèi)血糖平均波動幅度(mean amplitude of glycemic excursion，MAGE)、日內(nèi)血糖波動次數(shù)(number of glycemic excursions，NGE)、日間血糖平均絕對差(absolute means of daily difference，MODD)等，其中MAGE是反映血糖波動的“金標準”。He[18]等分別給予HbA1c維持在7.6%左右的接受二甲雙胍治療的患者加用維格列汀或格列美脲，治療5d后發(fā)現(xiàn)，維格列汀組患者反應(yīng)血糖波動水平的相關(guān)指標均好于格列美脲組，同時患者胰高血糖素水平高于格列美脲組，而格列美脲組胰島素和FC-P水平高于維格列汀組。國內(nèi)有臨床試驗[19]發(fā)現(xiàn)甘精胰島素加沙格列汀或加格列美脲治療后HbA1c均下降2.4%～2.6%、血糖達標率為90%～93%，療效相當(dāng)。沙格列汀組的MAGE、NGE、MODD均低于格列美脲聯(lián)合組，血糖更平穩(wěn)，而穩(wěn)定的血糖水平無疑可延緩糖尿病遠期并發(fā)癥，為患者帶來更多獲益。沙格列汀組BMI低于格列美脲組3～3.5kg/m2，兩組血壓、血脂治療前后差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，沙格列汀組血脂譜降幅稍好于對照組。

2. 大劑量胰島素應(yīng)用血糖不達標后二者聯(lián)用的循證證據(jù)

有一些T2DM患者在大劑量應(yīng)用胰島素后血糖依然不達標，伴隨而來的是BMI增加、低血糖頻發(fā)，急需探索更好的治療方案。綜合DPP-4抑制劑療效研究的隨機對照試驗觀察發(fā)現(xiàn)，對已起始胰島素治療的患者，無論血糖控制達標與否，聯(lián)用DPP-4抑制劑可使HbA1c比治療前降低0.5%～0.6%。Vilsboll等[20]發(fā)現(xiàn)，單用胰島素(包括長效、中效或預(yù)混胰島素)治療效果不佳的患者，在原方案的基礎(chǔ)上加用西格列汀可使HbA1c達標率(HbA1c<7%)提高13%，且可減少低血糖發(fā)生率，在BMI方面也有獲益。國內(nèi)相關(guān)臨床研究也得出與之類似的結(jié)果[21,22]，并且發(fā)現(xiàn)加用DPP-4抑制劑后胰島素用量比治療前減少15%～25%，胰島素抵抗指數(shù)(HOMA insulin resistance index，HOMA-IR)、空腹C肽均有明確改善。雖然基礎(chǔ)胰島素類似物加西格列汀組和預(yù)混30/70胰島素類似物加西格列汀組，療效并無顯著差異，但基礎(chǔ)胰島素組低血糖發(fā)生率(7.16%)低于預(yù)混胰島素組(23.68%)。

3. 老年糖尿病患者中二者聯(lián)用的循證證據(jù)

我國在2007～2008年的調(diào)查[23]顯示老年T2DM患者(年齡≥60歲)患病率為20.4%，是糖尿病防治的重點人群，包括老年前診斷糖尿病和老年后診斷糖尿病兩種情況。同時，老年人群中高血壓病(40%～70%)、血脂紊亂(30%～50%)患病比率高，且腹型肥胖比單純BMI增高在老年患者中更為常見，高達30%～40%的老年患者患有代謝綜合征(糖代謝紊亂、高血壓、向心性肥胖、高甘油三酯血癥)。因此老年糖尿病患者須在有效降糖的同時，改善胰島素抵抗，兼顧安全性與耐受性。我國《老年糖尿病診療措施專家共識》[23]推薦對于需要胰島素治療的患者首選基礎(chǔ)胰島素治療，推薦的一線OAD為二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑和DPP-4抑制劑，前兩者或胃腸道反應(yīng)或每日用藥次數(shù)過多，依從性及耐受性在老年人群中都有局限性。對于HbA1c基線較高(≥9%)的老年T2DM患者，DPP-4抑制劑可使其HbA1c水平平均降低1.6%[24]。國內(nèi)臨床研究[25]發(fā)現(xiàn)，對于應(yīng)用預(yù)混胰島素70/30治療HbA1c≥9.0%的老年T2DM患者，聯(lián)用DPP-4抑制劑利格列汀后HbA1c進一步降低達2%甚至更高，這一水平要高于普通人群的1%。腰臀比(waistto-hip ratio，WHR)降低0.5%，血壓、血脂譜均有顯著好轉(zhuǎn)，胰島素劑量減少0.1U/(kg·d)，治療前后的心、肝、腎功能及血、尿常規(guī)無明顯變化?；A(chǔ)胰島素聯(lián)用DPP-4抑制劑的安全性優(yōu)于預(yù)混胰島素70/30聯(lián)用DPP-4抑制劑已得到證實。進一步針對老年人群的臨床隨機對照研究發(fā)現(xiàn)[16]，與聯(lián)用其他胰島素促泌劑相比較，基礎(chǔ)胰島素聯(lián)用DPP-4抑制劑在療效相當(dāng)?shù)那闆r下，低血糖發(fā)生率更低、血糖控制更平穩(wěn)，胰島細胞功能和BMI均得到改善，且對臟器功能無進一步損害。

另外，老年T2DM患者，尤其是老年前患糖尿病的患者大多胰島β細胞功能很差、血糖波動幅度大、合并大血管/微血管病變，用藥復(fù)雜，即使無糖尿病慢性并發(fā)癥，也存在不同程度各臟器功能的減退。而已證明DPP-4抑制劑不會對CYP同工酶CYP3A4、2C8或2C9產(chǎn)生抑制作用，不影響藥物的肝臟代謝途徑，與其他OAD、他汀類、地高辛及華法令等藥物聯(lián)用，不存在具有顯著意義的藥代動力學(xué)影響[26]。此外，老年糖尿病患者自我管理及認知能力逐漸下降，這樣“一針一片”的用藥模式簡單，依從性好。

聯(lián)合治療時機

T2DM的各個階段都可能因病情需要加用基礎(chǔ)胰島素治療，和DPP-4抑制劑的聯(lián)用可讓患者多方獲益。綜合上述相關(guān)循證證據(jù)，聯(lián)合治療的時機大致可有以下幾方面：①兩種OAD或單用基礎(chǔ)胰島素血糖控制不佳者；②新診斷T2DM患者HbA1c>9.0%同時合并明顯臨床癥狀，F(xiàn)PG增高明顯而2hPG較FPG升高<3mmol/L者；③基礎(chǔ)胰島素加非DPP-4抑制劑類降糖藥改為基礎(chǔ)胰島素加DPP4抑制劑，包括使用磺脲類及非磺脲類促泌劑及不能耐受二甲雙胍或α-糖甘酶抑制劑胃腸道反應(yīng)的患者。同時對于老年人，多數(shù)DPP-4抑制劑每日口服1次依從性更好；④預(yù)混胰島素2次注射或加OAD在下列情況可改為基礎(chǔ)胰島素加DPP-4抑制劑：血糖控制不佳者；頻發(fā)低血糖、有嚴重低血糖或夜間低血糖發(fā)作的患者；體重明顯增加的患者；因注射次數(shù)多而造成生活不便影響生活質(zhì)量的患者。因基礎(chǔ)胰島素與DPP-4抑制劑聯(lián)合與1日2次預(yù)混胰島素類似物加DPP-4抑制劑相比，療效相當(dāng)、安全性更優(yōu)；⑤新診斷T2DM患者胰島素強化治療的后續(xù)治療選擇：胰島素強化治療的新診斷T2DM患者，隨著血糖的下降、胰島素用量逐漸減少可改為基礎(chǔ)胰島素加DPP-4抑制劑治療。

基礎(chǔ)胰島素+DPP4抑制劑的安全性及有效性

低血糖和體重增加是胰島素治療的兩大不良反應(yīng)，一些接受較大劑量胰島素治療的T2DM患者常常伴隨血糖波動幅度大?；A(chǔ)胰島素尤其是超長效胰島素類似物(地特胰島素、甘精胰島素)能夠在一定程度上減少以上不良反應(yīng)的發(fā)生[6]。三種常用基礎(chǔ)胰島素，地特胰島素、甘精胰島素和NPH療效大致相當(dāng)。不良反應(yīng)方面：地特胰島素、甘精胰島素、NPH體重增加值依次升高，低血糖的發(fā)生率及體內(nèi)變異性依次升高，其中地特胰島素可減少體重增加，且BMI越大的患者體重獲益越多[27]。

DPP-4抑制劑有著良好的安全性及耐受性，與傳統(tǒng)OAD相比，DPP-4抑制劑療效確切，基本不引起低血糖事件，即使在中、重度腎功能損害及老年患者中也有良好的安全性[28]。心血管臨床研究證實DPP-4抑制劑不增加心血管風(fēng)險；無明顯的激活或抑制肝臟CYP酶系統(tǒng)及與臨床藥物的相互作用，在藥物聯(lián)合治療中不需要特定的治療劑量調(diào)整。臨床常見的不良反應(yīng)為：鼻咽炎、上呼吸道感染以及各種原因引起的感染、頭痛、胃腸道癥狀、肌肉骨骼疼痛。急性壞死性胰腺炎屬于一項重要的潛在風(fēng)險，自2006年西格列汀上市至2009年2月，美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)共收到88例急性胰腺炎不良反應(yīng)報告。但有一項回顧性分析研究表明，雖然T2DM患者急性胰腺炎的發(fā)生率明顯高于非糖尿病患者，卻并不能證實其發(fā)生與西格列汀有直接關(guān)聯(lián)。因此DPP-4抑制劑是否會增加T2DM患者急性胰腺炎的發(fā)生率還有待進一步觀察。此外，有報道[28]稱，西格列汀和維格列汀與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑聯(lián)用會增加血管性水腫風(fēng)險。

基礎(chǔ)胰島素與DPP-4抑制劑聯(lián)用療效肯定，在兩種或以上OAD治療后血糖控制不佳的患者中，二者聯(lián)用12周可使平均血糖水平下降5mmol/L，血糖達標率達87%左右，F(xiàn)C-P水平比治療前升高0.5μmol/L；HbA1c降低2.3%～3.4%，比單獨應(yīng)用基礎(chǔ)胰島素治療者降低約1%，低于基礎(chǔ)胰島素與瑞格列奈或格列美脲聯(lián)用者的0.2%～0.4%；低血糖發(fā)生率為2.5%～4.5%，遠低于單獨基礎(chǔ)胰島素治療的12%～15%和基礎(chǔ)胰島素聯(lián)用胰島素促泌劑的11%～15%；BMI比治療前下降0.8～1.6kg/m2，分別低于基礎(chǔ)胰島素聯(lián)用瑞格列奈的1～1.2kg/m2或格列美脲組的3.2kg/m2，并且這一數(shù)值隨治療時間的延長而有升高的趨勢；胰島素用量比基礎(chǔ)胰島素聯(lián)用胰島素促泌劑減少2.5～4IU/d；血脂譜和血壓均有較明顯的改善。對于長期大量應(yīng)用胰島素、血糖控制不佳的患者，無論是基礎(chǔ)胰島素還是預(yù)混胰島素30/70，聯(lián)用DPP-4抑制劑均可使HbA1c進一步下降1.0%～1.2%；基礎(chǔ)胰島素聯(lián)用DPP-4抑制劑組胰島素用量比治療前少7～8IU/d，比預(yù)混胰島素聯(lián)用DPP-4抑制劑組少1.5～2IU/d，或許是此類型患者胰島素應(yīng)用時間較長而現(xiàn)有的臨床試驗觀察時間不足夠長；BMI方面與治療前改善并不明顯；基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合組低血糖發(fā)生率顯著少于預(yù)混胰島素組。

綜上所述，DPP-4抑制劑與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)用療效不弱于基礎(chǔ)胰島素與其他OAD聯(lián)用或預(yù)混胰島素30/70與DPP-4抑制劑的聯(lián)用，而低血糖發(fā)生率低且血糖更平穩(wěn)、體質(zhì)量增加的不良反應(yīng)得到有效控制、胰島功能和胰島素抵抗指數(shù)改善、胰島素用量減少、血壓/血脂改善，未發(fā)現(xiàn)心、肝、腎功能問題。二者聯(lián)用的治療方案適用于除孕婦以外的絕大部分人群，包括合并肝、腎功能不全者，尤其在老年患者中應(yīng)用更有意義，值得在臨床推廣應(yīng)用。

總之，DPP-4抑制劑因其獨特的降糖機制在臨床中的應(yīng)用日漸廣泛，與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)用的相關(guān)研究也在不斷深入，大量臨床試驗證明二者聯(lián)用療效肯定，在安全性與耐受性方面均有優(yōu)勢。但現(xiàn)有的許多臨床結(jié)論因受入選病例數(shù)較少、療程較短等限制，許多數(shù)據(jù)在不同試驗得出的結(jié)論并不完全一致，如低血糖的發(fā)生率、BMI的改善，尤其是對血壓和血脂的影響。因此，現(xiàn)有的結(jié)論并不能完全覆蓋所有的T2DM患者，還需要更多大規(guī)模、多中心、隨機的臨床觀察來進一步驗證及填補二者聯(lián)用的相關(guān)數(shù)據(jù)。

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