妊娠合并糖尿病的胰島素治療

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 張倩 薛耀明

薛耀明 教授、主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士、博士研究生導(dǎo)師，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院內(nèi)分泌科主任。對糖尿病、甲狀腺疾病、痛風(fēng)、骨質(zhì)疏松癥等內(nèi)分泌紊亂及代謝性疾病的診治有獨(dú)到之處，尤其是糖尿病難治性足病、甲亢惡性突眼的治療。目前擔(dān)任中國醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)常委、廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌科醫(yī)師分會(huì)主委等職務(wù)，同時(shí)擔(dān)任《中國糖尿病雜志》《中華損傷與修復(fù)雜志》《藥品評價(jià)》《中華國際醫(yī)學(xué)論壇》《糖尿病之友》等雜志的編委。主持國家自然科學(xué)基金和省、市科研課題10余項(xiàng)。主編《糖尿病的診斷與治療》《甲狀腺疾病的診斷與治療》《痛風(fēng)的診斷與治療》等專著10余本，在國內(nèi)外核心期刊發(fā)表論文200余篇。共獲廣東省科技進(jìn)步獎(jiǎng)4次，軍隊(duì)醫(yī)療成果獎(jiǎng)1次，軍隊(duì)科技進(jìn)步獎(jiǎng)1次。

妊娠合并糖尿病包括妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)與妊娠期間的糖尿病(diabetes in pregnancy，DIP)。其中，GDM是造成妊娠期高血糖的首要原因。DIP則包括糖尿病合并妊娠以及孕前未診斷而在孕期首次發(fā)現(xiàn)的糖尿病[1]。隨著糖尿病發(fā)病率的快速增長與GDM篩查診斷在臨床的廣泛開展，妊娠合并糖尿病患者也不斷增多。孕期高血糖對母兒圍生期及遠(yuǎn)期均會(huì)產(chǎn)生許多不良影響，而這些不良影響主要取決于孕期母親高血糖的控制情況。因此，如何對妊娠合并糖尿病患者進(jìn)行規(guī)范化的診斷與管理至關(guān)重要。本文就GDM患者使用胰島素治療進(jìn)行了簡要的綜述，以期對妊娠合并糖尿病的規(guī)范化管理有所幫助。

妊娠期胰島素分泌特點(diǎn)

妊娠是女性特有的生理過程。為了營造胎兒生長發(fā)育的有利環(huán)境，母親體內(nèi)產(chǎn)生了一系列的生理變化，糖代謝的變化便是其中一個(gè)較為突出的問題。葡萄糖是胎兒主要的能量來源，隨著妊娠的進(jìn)展，胎兒對葡萄糖的需求逐漸增多，妊娠母親通過體內(nèi)各種升糖調(diào)節(jié)機(jī)制使血糖升高，以滿足胎兒的需要。妊娠期胎盤分泌的多種激素對胰島素起到拮抗作用，形成生理性的胰島素抵抗(insulin resistance，IR)，直接或間接地影響妊娠期糖代謝，是GDM發(fā)病機(jī)制中的重要因素。但是，單一的胰島素抵抗尚不能引起妊娠期高血糖的發(fā)生，胰島β細(xì)胞損傷及其分泌功能的缺陷也參與了GDM的發(fā)病。

目前認(rèn)為，有3種可能的機(jī)制參與了GDM胰島β細(xì)胞的功能障礙[2]：

(1)自身免疫損傷：部分(<10%)GDM孕婦血循環(huán)中存在抗胰島細(xì)胞抗體與抗谷氨酸脫羧酶(glutamic acid decarboxylase，GAD)抗體，提示自身免疫參與胰島β細(xì)胞破壞而導(dǎo)致胰島素分泌不足。這部分患者在妊娠結(jié)束后常迅速進(jìn)展為顯性糖尿病。妊娠與這些自身抗體出現(xiàn)的相關(guān)性尚不明確。

(2)單基因突變：少數(shù)(1%～5%)GDM患者存在包括常染色體(MODY2、3、4亞型)與線粒體DNA(線粒體糖尿病)在內(nèi)的單基因突變，其胰島素抵抗不明顯，主要表現(xiàn)為β細(xì)胞的功能障礙。

(3)胰島素抵抗：大多數(shù)GDM是伴隨妊娠中晚期胰島素抵抗的發(fā)展而發(fā)生的。孕期胎盤分泌的多種激素因具有拮抗胰島素作用而出現(xiàn)生理性胰島素抵抗，隨著孕周的增加而逐漸加重。GDM孕婦還存在著與2型糖尿病高危人群相似的慢性胰島素抵抗。因此，GDM患者體內(nèi)的胰島素抵抗程度顯著高于正常孕婦。然而，單一的胰島素抵抗尚不能引起GDM，胰島β細(xì)胞功能的缺陷也參與其中，表現(xiàn)為孕期胰島素分泌量的增加不能滿足機(jī)體對胰島素的需求，最終導(dǎo)致孕期高血糖的發(fā)生。

正常妊娠早期胰島素敏感性無明顯變化，胰島素分泌輕微增加，促進(jìn)合成代謝，有利于孕婦儲(chǔ)存脂肪或能量。妊娠中晚期時(shí)由于生理性IR的存在，組織及靶器官對胰島素敏感性下降，至妊娠晚期可降低50%～60%，胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用減少40%～60%[3]。孕婦胰腺內(nèi)β細(xì)胞數(shù)目呈現(xiàn)適應(yīng)性的增加，胰島素分泌增多，以代償生理性的胰島素敏感性下降。研究[4]表明，整個(gè)妊娠中胰島素分泌增加了2～3倍。在GDM患者中，這種適應(yīng)性的β細(xì)胞數(shù)目增加顯著減少，使內(nèi)源性胰島素產(chǎn)生不足[5]。同時(shí)，胰島β細(xì)胞的分泌功能障礙也參與了GDM患者體內(nèi)胰島素供需的不平衡，并存在著明顯的種族差異：東亞與南亞的孕婦較西歐孕婦有著更明顯的胰島素抵抗，而β細(xì)胞的分泌代償功能則更差[6]。

張麗紅等[7]對1561例24～28周50g糖負(fù)荷試驗(yàn)(glucose challenge test，GCT)陽性的孕婦行100g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT)的研究表明，正常糖耐量(normal glucose tolerance，NGT)、糖耐量減退((impaired glucose tolerance，IGT)及GDM孕婦的胰島素敏感性(ISI-Matsuda指數(shù))依次下降，三組孕婦的基礎(chǔ)胰島素分泌(HOMA-β)無顯著差異，NGT、IGT孕婦的1相、2相胰島分泌指數(shù)顯著高于GDM孕婦；而反映胰島β細(xì)胞代償胰島素抵抗分泌能力的ISSI指數(shù)依次降低，即胰島β細(xì)胞功能缺陷隨著糖耐量異常的加重而逐漸加重。GDM孕婦體內(nèi)胰島素敏感性和胰島β細(xì)胞分泌功能同時(shí)惡化，β細(xì)胞功能減退、胰島素分泌不能代償胰島素抵抗是導(dǎo)致GDM發(fā)生的最主要原因[8]。韓國與日本關(guān)于GDM患者胰島功能的研究[9,10]也得到了類似的結(jié)果。吳英等[11]根據(jù)血糖升高的特點(diǎn)對843例GDM患者進(jìn)行分組，研究發(fā)現(xiàn)，空腹血糖升高者以基礎(chǔ)狀態(tài)胰島素分泌下降為主，餐后血糖升高者以糖負(fù)荷后胰島素分泌功能下降為主，而多點(diǎn)血糖升高者基礎(chǔ)狀態(tài)及糖負(fù)荷后胰島素分泌功能均明顯受損。這些研究為GDM胰島素治療方案的選擇提供了理論基礎(chǔ)。

胰島素是治療妊娠期糖尿病的最佳選擇

飲食控制與適度運(yùn)動(dòng)是GDM血糖異常管理的基石[12,13]，仍有30%～40%的GDM患者經(jīng)生活方式干預(yù)后需使用藥物治療[14]。雖然目前已有較多關(guān)于二甲雙胍與格列本脲應(yīng)用于GDM血糖管理的臨床研究[15,16]，但口服降糖藥物是否能通過胎盤屏障仍存有爭議，藥物對胎兒的血糖穩(wěn)態(tài)及其對子代長期安全性也需進(jìn)一步地評估[17]，我國也缺乏相關(guān)研究。因此，我國尚未批準(zhǔn)任何口服降糖藥物用于治療妊娠期糖尿病?，F(xiàn)階段，胰島素仍是GDM患者管理血糖的首選藥物[12,13]。

1. 啟動(dòng)胰島素治療的時(shí)機(jī)

GDM孕婦經(jīng)生活方式干預(yù)3～5d后，空腹或餐前血糖≥5.3mmol/L或餐后2h血糖≥6.7mmol/L，或調(diào)整飲食后出現(xiàn)饑餓性酮癥，增加熱量攝入后血糖又超過上述標(biāo)準(zhǔn)者，應(yīng)及時(shí)啟用胰島素治療[12]。研究[18,19]表明，一級親屬糖尿病病史、既往GDM病史、孕前及孕期更高的體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、診斷GDM時(shí)孕周更小以及OGTT時(shí)多點(diǎn)血糖異常可能對GDM患者需要使用胰島素治療起到一定的預(yù)測作用。

2. 可供使用的胰島素的類型及其特點(diǎn)

目前，可供GDM患者使用的胰島素制劑包括重組人胰島素與胰島素類似物。重組人胰島素分為常規(guī)人胰島素(短效)與魚精蛋白鋅胰島素(neutral protamine hagedorn，NPH，中效)。我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局(China Food and Drug Administration，CFDA)批準(zhǔn)可用于妊娠期的胰島素類似物包括門冬胰島素(速效)和地特胰島素(長效)。與常規(guī)人胰島素相比，速效胰島素類似物能更好地降低GDM患者餐后血糖峰值、控制血糖達(dá)標(biāo)、減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)。與中效胰島素相比，長效胰島素類似物能更有效地減少夜間低血糖的發(fā)生，維持血糖穩(wěn)態(tài)。妊娠期常用的胰島素制劑及其作用特點(diǎn)見表1。

表1 妊娠期的常用胰島素制劑及其作用時(shí)間

2.1 速效人胰島素類似物 門冬胰島素是將人胰島素B鏈第28位的脯氨酸替換為天門冬氨酸的速效人胰島素類似物，與可溶性人胰島素相比，其起效迅速，皮下吸收速度更快。緊鄰餐前皮下注射后10～20min內(nèi)起效，最大作用時(shí)間為注射后1～3h，作用持續(xù)時(shí)間為3～5h；具有最強(qiáng)或最佳的降低餐后血糖的作用，不易發(fā)生低血糖，用于控制餐后血糖水平。門冬胰島素也可經(jīng)胰島素泵給藥，用于連續(xù)皮下胰島素輸注治療(continuous subcutaneous insulin infusion，CSII)。2009年，我國CFDA批準(zhǔn)門冬胰島素可用于妊娠期糖尿病的治療。

2.2 短效胰島素 目前主要使用的是基因重組人胰島素。一般在餐前20～30min皮下注射，給藥后0.5h之內(nèi)起效，1.5～3.5h達(dá)到最大效應(yīng)，全部的作用持續(xù)時(shí)間大約7～8h。靜脈注射短效胰島素后能使血糖迅速下降，半衰期5～6min，可用于搶救糖尿病酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis，DKA)。

2.3 中效胰島素 是含有魚精蛋白、短效胰島素和鋅離子的混懸液，只能皮下注射而不能靜脈使用。注射后在組織中蛋白酶的分解作用下，將胰島素與魚精蛋白分離，釋放出胰島素再發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。其特點(diǎn)是起效慢、藥效持續(xù)時(shí)間長。

2.4 長效胰島素類似物 地特胰島素是通過去除人胰島素B鏈30位的蘇氨酸，并將14碳肉豆蔻酸連接到B鏈29位的賴氨酸殘基上形成的。14碳烷酸鏈顯著增強(qiáng)了地特胰島素的自身聚合，使其在皮下形成雙六聚體，進(jìn)而延長了地特胰島素吸收入血的時(shí)間。此外，血液循環(huán)中98%的地特胰島素分子與血漿白蛋白的可逆性結(jié)合，進(jìn)一步延長了地特胰島素向外周靶器官擴(kuò)散和分布的時(shí)間，有助于減少血糖波動(dòng)和低血糖風(fēng)險(xiǎn)。一般每天1次，在固定時(shí)間皮下注射給藥。2012年，美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)將地特胰島素調(diào)整為孕期B級用藥[20]。2013年，我國CFDA批準(zhǔn)地特胰島素可用于妊娠期糖尿病的治療。

3. 胰島素治療方案的選擇

糖尿病患者胰島素治療方案的選擇應(yīng)兼顧控制外源性糖負(fù)荷(進(jìn)餐)導(dǎo)致的餐后高血糖，以及夜間或吸收后狀態(tài)下內(nèi)源性葡萄糖生成(肝糖輸出)導(dǎo)致的空腹或餐前高血糖。同時(shí)，胰島素抵抗的存在也會(huì)使機(jī)體對胰島素的需求量增加。對于妊娠合并糖尿病的患者，應(yīng)強(qiáng)調(diào)根據(jù)其血糖監(jiān)測結(jié)果，選擇個(gè)體化的胰島素治療方案。

GDM患者以餐后血糖升高為主[3]，啟用胰島素治療時(shí)首選針對控制餐后血糖的速效或短效胰島素。與人胰島素相比，門冬胰島素治療能夠更好地控制餐后血糖，減少低血糖事件的發(fā)生，使患者的血糖譜更加平穩(wěn)。同時(shí)門冬胰島素可在餐前即刻注射，給患者的生活帶來更多便利[21]。在GDM患者的治療中，門冬胰島素也顯示出了更好地控制餐后血糖的優(yōu)勢，提高了患者的使用滿意度，與人胰島素有著同樣的母嬰安全性。

Pettitt等[22]對27例GDM孕婦進(jìn)行觀察，予餐前5min注射門冬胰島素及餐前30min注射人胰島素，監(jiān)測患者治療前后的平均餐后血糖、糖化血紅蛋白、C肽、胰島素水平。結(jié)果顯示，門冬胰島素與人胰島素同樣有效，兩組均無明顯低血糖事件發(fā)生，而門冬胰島素更能有效地降低餐后血糖，且餐前5min注射治療方案也更易于被患者接受。周莉等[23]將80例使用中效生物合成人胰島素的GDM患者，按1:1配對分組添加門冬胰島素(諾和銳)和短效生物合成人胰島素(諾和靈R)。研究結(jié)果顯示，門冬胰島素組患者的血糖達(dá)標(biāo)天數(shù)及餐后2h血糖值均值低于諾和靈R組，說明門冬胰島素更能有效控制餐后血糖，顯示出控制餐后血糖、患者滿意度更佳的優(yōu)勢，而兩組母嬰結(jié)局的比較無差異。

GDM患者的血糖管理有著比非孕期糖尿病患者更嚴(yán)格的血糖控制目標(biāo)，當(dāng)GDM患者空腹血糖≥ 5.3mmol/L時(shí)，應(yīng)及時(shí)聯(lián)用基礎(chǔ)胰島素治療。在非孕期的糖尿病患者中，地特胰島素具有血糖波動(dòng)小、夜間低血糖發(fā)生率低等優(yōu)勢，且患者體重增加較甘精胰島素及中效胰島素更少。與中效胰島素相比，妊娠婦女使用地特胰島素并不增加大于胎齡兒、新生兒低血糖、巨大兒的發(fā)生[24]。Mathiesen等[25]將310例1型糖尿病孕婦隨機(jī)分為地特胰島素+門冬胰島素組或NPH+門冬胰島素組，在孕前使用胰島素至少12個(gè)月或孕期至少8～12周，觀察孕期的血糖控制情況及低血糖事件。與NPH治療相比，地特胰島素組患者在孕24周、孕36周時(shí)空腹血糖控制更好；孕36周時(shí)兩組患者糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)水平差異不明顯；兩組患者孕期嚴(yán)重以及輕度低血糖發(fā)生率相似。以上均顯示出地特胰島素在妊娠合并糖尿病患者中的有效性與安全性。

4. 胰島素給藥方式的選擇

胰島素治療的給藥方式包括多次皮下胰島素注射(multiple daily injections，MDI)與胰島素泵持續(xù)皮下胰島素輸注(CSII)。與MDI相比，CSII提供了更符合生理模式的胰島素輸注方式[26]。孕期使用CSII治療可使妊娠合并糖尿病患者更早實(shí)現(xiàn)血糖達(dá)標(biāo)，達(dá)到相似的母嬰結(jié)局，并能節(jié)約胰島素的用量，降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)[27]。2013年美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)糖尿病與妊娠臨床實(shí)踐指南[13]仍推薦妊娠合并糖尿病患者孕期選用MDI治療方案，但對于常規(guī)MDI治療后血糖控制不佳的孕婦推薦使用CSII治療。

5. 妊娠期合并糖尿病酮癥酸中毒(DKA)時(shí)的胰島素治療

文獻(xiàn)報(bào)道的妊娠期DKA發(fā)病率為0.5%～3.0%。隨著2型糖尿病及GDM患病人數(shù)的增加，妊娠期DKA的發(fā)病率可能會(huì)進(jìn)一步的增加[28]。妊娠期DKA的診斷和救治原則與非孕期DKA基本一致[12,28]，其病情發(fā)展常較非孕期時(shí)迅速，應(yīng)引起臨床的重視。

5.1 妊娠合并DKA的臨床表現(xiàn)及診斷 口渴、多飲、多尿等癥狀加重，并出現(xiàn)惡心、嘔吐、乏力、呼吸急促，少數(shù)伴有腹痛、視物模糊；皮膚黏膜干燥、眼球下陷、呼氣有酮味，脫水明顯時(shí)可出現(xiàn)低血壓表現(xiàn)，病情嚴(yán)重者出現(xiàn)意識障礙或昏迷。實(shí)驗(yàn)室檢查顯示高血糖>13.9mmol/L、血/尿酮體陽性(尤其是3β-羥基丁酸升高)、動(dòng)脈血pH值<7.0、二氧化碳結(jié)合力<15mmol/L、堿剩余升高、電解質(zhì)紊亂、陰離子間隙>12mmol/L，以及血尿素氮、肌酐升高等。

5.2 發(fā)病誘因 妊娠期間漏診、未及時(shí)診斷或治療的糖尿?。灰葝u素治療不規(guī)范；飲食控制不合理；產(chǎn)程中和手術(shù)前后應(yīng)激狀態(tài)；合并感染；使用糖皮質(zhì)激素等。

5.3 治療原則 補(bǔ)液、胰島素治療、糾正酸堿代謝與電解質(zhì)紊亂、去除誘因與并發(fā)癥的治療、加強(qiáng)胎兒監(jiān)測。

5.4 胰島素治療

(1)血糖>16.7mmol/L時(shí)，可先予一次性靜脈注射短效胰島素0.2～0.4IU/kg。

(2)小劑量胰島素持續(xù)靜脈滴注：短效胰島素加入0.9%生理鹽水中以0.1IU/(kg·h)速度靜脈滴注。

(3)監(jiān)測血糖：從靜脈使用胰島素開始，每小時(shí)監(jiān)測1次血糖，根據(jù)血糖下降情況進(jìn)行劑量調(diào)整，血糖下降速度以每小時(shí)3.9～5.6mmol/L為宜。達(dá)不到此標(biāo)準(zhǔn)者，可能存在胰島素抵抗，應(yīng)將胰島素用量加倍。

(4)當(dāng)血糖降至<13.9mmol/L時(shí)，將0.9%生理鹽水改為5%葡萄糖溶液或葡萄糖氯化鈉溶液靜滴，每3～4g葡萄糖加入1IU短效胰島素，持續(xù)補(bǔ)液直至血糖<11.1mmol/L、血酮正常、尿酮陰性、血二氧化碳結(jié)合力恢復(fù)正常。當(dāng)患者平穩(wěn)過渡到餐前皮下注射治療時(shí)停止補(bǔ)液。

5.5 注意事項(xiàng)

(1)確診孕期DKA后，預(yù)計(jì)失水量為100ml/kg，應(yīng)盡快建立靜脈通道，迅速補(bǔ)液。補(bǔ)液原則為先快后慢、先鹽后糖，第一個(gè)24h內(nèi)需補(bǔ)充預(yù)計(jì)失水量的75%，剩余液量應(yīng)在48h內(nèi)完成，注意出入量平衡與心肺功能的變化。

(2)監(jiān)測尿量與血鉀水平。靜脈胰島素治療時(shí)患者尿量>30ml/h或>0.5ml/(kg·h)時(shí)應(yīng)及時(shí)補(bǔ)鉀，維持血鉀水平至4～5mmol/L，避免出現(xiàn)嚴(yán)重低血鉀。

(3)監(jiān)測動(dòng)脈血?dú)庾兓．?dāng)動(dòng)脈血pH值<7.1、二氧化碳結(jié)合力<10mmol/L時(shí)可小劑量靜脈補(bǔ)堿，動(dòng)脈血pH值>7.2或二氧化碳結(jié)合力>15mmol/L時(shí)及時(shí)停止。

6. 胰島素治療過程中的注意事項(xiàng)

6.1 孕期血糖監(jiān)測 指南[12,13]推薦使用便攜式血糖儀進(jìn)行指尖血糖的監(jiān)測。新診斷的高血糖孕婦、血糖控制不良或不穩(wěn)定者以及妊娠期應(yīng)用胰島素治療者，應(yīng)每日監(jiān)測血糖7次，包括三餐前30min、三餐后2h和夜間血糖，必要時(shí)可加測餐后1h血糖。根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果調(diào)整胰島素劑量。對于血糖控制不理想而需要胰島素治療的糖尿病孕婦，或者GDM患者自我血糖監(jiān)測不能滿足臨床評估時(shí)可考慮進(jìn)行連續(xù)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(continuous glucose monitoring，CGM)。CGM能夠捕捉自我血糖監(jiān)測難以發(fā)現(xiàn)的間斷高血糖及夜間低血糖，提供患者完整的血糖漂移圖譜[3,13]。應(yīng)用胰島素治療的孕婦可每2個(gè)月進(jìn)行一次HbA1c測定，以評估血糖長期控制情況。

6.2 尿酮體的監(jiān)測 尿酮體有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)孕婦碳水化合物或能量攝取的不足，也有助于妊娠期DKA的早期診斷。尿酮陽性時(shí)，應(yīng)檢查血糖，如血糖正常，考慮饑餓性酮癥，及時(shí)增加食物攝入，必要時(shí)在監(jiān)測血糖的情況下靜脈輸入適量葡萄糖。孕婦出現(xiàn)不明原因惡心、嘔吐、乏力等不適或者血糖控制不理想時(shí)應(yīng)及時(shí)監(jiān)測尿酮體，若出現(xiàn)DKA，則應(yīng)按DKA治療原則處理[29]。

6.3 低血糖的發(fā)生與處理 目前尚無證據(jù)表明孕婦低血糖會(huì)對胎兒造成不良影響[13]，但妊娠期反復(fù)的低血糖對孕婦以及對孕期胰島素使用與血糖控制可能產(chǎn)生的不良影響值得臨床重視[26]。研究[30]發(fā)現(xiàn)，GDM患者低血糖的發(fā)生多集中于凌晨0～6時(shí)、餐前及18～22時(shí)，且多為無癥狀性低血糖。妊娠期空腹、餐前及夜間血糖不宜<3.3mmol/L[12]。GDM患者出現(xiàn)低血糖癥狀或懷疑低血糖時(shí)應(yīng)及時(shí)監(jiān)測血糖。運(yùn)動(dòng)前后，尤其是使用胰島素治療的患者要加強(qiáng)血糖監(jiān)測，建議餐后運(yùn)動(dòng)，避免低血糖的發(fā)生。發(fā)生低血糖時(shí)應(yīng)立即口服含糖食物或葡萄糖15～20g。嚴(yán)重的低血糖需要根據(jù)患者的意識和血糖情況給予相應(yīng)的治療和監(jiān)護(hù)。反復(fù)出現(xiàn)低血糖的GDM孕婦應(yīng)加強(qiáng)血糖監(jiān)測，及時(shí)調(diào)整飲食及胰島素治療方案[29]。

綜上所述，妊娠合并糖尿病的發(fā)病率逐年上升，孕期高血糖對母兒圍生期及遠(yuǎn)期將產(chǎn)生諸多不良影響。此外，GDM還是產(chǎn)后發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)因素。因此，對于妊娠合并糖尿病患者應(yīng)密切監(jiān)測血糖，在飲食控制、運(yùn)動(dòng)干預(yù)的基礎(chǔ)上對血糖控制不佳的孕婦及時(shí)啟用胰島素治療，對改善母嬰結(jié)局具有重要的意義。

[1] Diagnostic criteria and classification of hyperglycaemia first detected in pregnancy: a World Health Organization Guideline[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2014, 103(3): 341-363.

[2] Buchanan TA, Xiang AH, Page KA. Gestational diabetes mellitus: risks and management during and after pregnancy[J]. Nat Rev Endocrinol, 2012, 8(11): 639-649.

[3] 薛耀明.妊娠期糖尿病血糖變化特點(diǎn)與監(jiān)測[A].第二屆全國妊娠糖尿病學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C]. 昆明: 中華醫(yī)學(xué)會(huì)為產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì), 2008: 27-30.

[4] Butler AE, Cao-Minh L, Galasso R, et al. Adaptive changes in pancreatic beta cell fractional area and beta cell turnover in human pregnancy[J]. Diabetologia, 2010, 53(10): 2167-2176.

[5] Tancredi M, Marselli L, Lencioni C, et al. Histopathology and ex vivo insulin secretion of pancreatic islets in gestational diabetes: a case report[J]. Islets, 2011, 3(5): 231-233.

[6] Mrkrid K, Jenum AK, Sletner L, et al. Failure to increase insulin secretory capacity during pregnancy-induced insulin resistance is associated with ethnicity and gestational diabetes[J]. Eur J Endocrinol, 2012, 167(4): 579-588.

[7] 張麗紅,向紅丁,李偉,等.不同糖耐量狀態(tài)孕婦的胰島素敏感性與胰島β細(xì)胞功能的研究[J].中國糖尿病雜志, 2010, 18(6): 444-448.

[8] 劉長江,王顏剛.妊娠期糖尿病胰島α細(xì)胞、β細(xì)胞功能評估[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2012, 28(10): 835-838.

[9] Yang SJ, Kim TN, Baik SH, et al. Insulin secretion and insulin resistance in Korean women with gestational diabetes mellitus and impaired glucose tolerance[J]. Korean J Intern Med, 2013, 28(3): 306-313.

[10] Saisho Y, Miyakoshi K, Ikenoue S, et al. Marked decline in beta cell function during pregnancy leads to the development of glucose intolerance in Japanese women[J]. Endocr J, 2013, 60(4): 533-539.

[11] 吳英,沈瓊,蔣聯(lián),等.妊娠糖尿病患者胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能的初步研究[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2013, 29(11): 945-948.

[12] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組,中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì)妊娠合并糖尿病協(xié)作組.妊娠合并糖尿病診治指南(2014)[J].中華婦產(chǎn)科雜志, 2014, 48(8): 561-569.

[13] Blumer I, Hadar E, Hadden DR, et al. Diabetes and pregnancy: an endocrine society clinical practice guideline[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98(11): 4227-4249.

[14] Mpondo BC, Ernest A, Dee HE, et al. Gestational diabetes mellitus: challenges in diagnosis and management[J]. J Diabetes Metab Disord, 2015, 14: 42.

[15] Poolsup N, Suksomboon N, Amin M, et al. Effect of treatment of gestational diabetes mellitus: a systematic review and Meta-analysis[J]. PLOS ONE, 2014, 9(3): e92485.

[16] Balsells M, Garcia-Patterson A, Sola I. Glibenclamide, metformin, and insulin for the treatment of gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis[J]. Bri Med J, 2015, 350: h102.

[17] 張惠潔,陳鳳玲.妊娠糖尿病的藥物治療進(jìn)展[J].國際內(nèi)分泌代謝雜志, 2011, 31(2): 97-99.

[18] Wong VW, Jalaludin B. Gestational diabetes mellitus: who requires insulin therapy? [J]. Aust N Z J Obstet Gynaecol, 2011, 51(5): 432-436.

[19] Mitra S, Nayak PK, Sahoo J, et al. Predictors for antenatal insulin requirement in gestational diabetes[J]. Gynecol Endocrinol, 2014, 30(8): 565-568.

[20] Koren R, Toledano Y, Hod M. The use of insulin detemir during pregnancy: a safety evaluation[J]. Expert Opin Drug Saf, 2015, 14(4): 593-599.

[21] Rys P, Pankiewicz O, Lach K, et al. Efficacy and safety comparison of rapid-acting insulin aspart and regular human insulin in the treatment of type 1 and type 2 diabetes mellitus: a systematic review[J]. Diabetes Metab, 2011, 37(3): 190-200.

[22] Pettitt DJ, Ospina P, Howard C, et al. Efficacy, safety and lack of immunogenicity of insulin aspart compared with regular human insulin for women with gestational diabetes mellitus[J]. Diabet Med, 2007, 24(10): 1129-1135.

[23] Zhou L, Fan L. Efficacy and safety of insulin aspart versus regular human insulin for women with gestational diabetes mellitus[J]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 2012, 92(19): 1334-1336.

[24] 呂詩詩,徐勇,王吉英.胰島素類似物對妊娠安全性的影響：系統(tǒng)評價(jià)和薈萃分析[J].國際內(nèi)分泌代謝雜志, 2015, 35(2): 93-99.

[25] Mathiesen ER, Hod M, Ivanisevic M, et al. Maternal efficacy and safety outcomes in a randomized, controlled trial comparing insulin detemir with NPH insulin in 310 pregnant women with type 1 diabetes[J]. Diabetes Care, 2012, 35(10): 2012-2027.

[26] de Valk HW, Visser GH. Insulin during pregnancy, labour and delivery[J]. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2011, 25(1): 65-76.

[27] Bruttomesso D, Bonomo M, Costa S, et al. Type 1 diabetes control and pregnancy outcomes in women treated with continuous subcutaneous insulin infusion(CSII) or with insulin glargine and multiple daily injections of rapid-acting insulin analogues(glargine-MDI)[J]. Diabetes Metab, 2011, 37(5): 426-431.

[28] Sibai BM, Viteri OA. Diabetic ketoacidosis in pregnancy[J]. Obstet Gynecol, 2014, 123(1): 147-178.

[29] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國2型糖尿病防治指南(2013年版)[J].中華糖尿病雜志, 2014, 6(7): 447-498.

[30] 吳靜,薛耀明,李晨鐘,等.利用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)觀察妊娠糖尿病患者孕中晚期的血糖漂移[J].中國糖尿病雜志, 2010, 18(6): 449-451.