丹紅注射液對急性心肌梗死直接經(jīng)皮冠狀動脈介入術后缺血心肌的保護作用

許新民，崔海明，楊 靖，桂艷萍，王家美，任雨笙

急性心肌梗死(acute myocardial infraction，AMI)是心血管疾病中最危重的事件，直接經(jīng)皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronaryintervention，PCI)是目前各治療指南推薦的主要治療方法。PCI可以使閉塞血管恢復血流，降低AMI死亡率。但在PCI過程中，一些破裂的斑塊和血栓脫落可隨血流至遠端微小血管，導致冠脈無復流或者慢血流，從而造成冠脈灌注不足，局部心肌缺血，患者再次出現(xiàn)胸悶胸痛等癥狀［1］。除了抗凝、抗血小板及他汀類藥物治療以外，現(xiàn)也廣泛采用活血化瘀等中成藥治療［2-3］。丹紅注射液是活血化瘀方的代表藥物，由丹參和紅花兩種藥效成分組成，其對急性心肌梗死PCI術后缺血心肌的療效尚不完全清楚。本研究采取前瞻性、隨機對照研究的方法，通過觀察急性心肌梗死PCI術后患者的癥狀、心電圖、心肌壞死標志物［肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白 T(cTnT)］、腦鈉肽(brain natriureticpeptide，BNP)、內皮素-1(endothelin-1，ET-1)、左室射血分數(shù)(left ventricularejection fraction，LVEF)等指標的變化，并借助二維超聲斑點追蹤成像技術(speckle tracking imaging，STI)，探討丹紅注射液治療急性心肌梗死PCI術后患者的效果、安全性及可能的機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2012年10月－2014年3月我院心內科收治的AMI行急診PCI術的患者，診斷參照中華醫(yī)學會心血管病學分會于2010年發(fā)布的《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》，即“心肌梗死全球統(tǒng)一定義”的1型。

1.1.1 納入標準:①冠脈造影證實梗死相關動脈(infarction related artery，IRA)殘余狹窄小于50%，無血管夾層、痙攣。②造影證實冠狀動脈存在前向血流障礙，包括心肌梗死溶栓治療臨床試驗(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流≤2級或TIMI血流達到3級但TIMI心肌灌注分級(TIMI myocardial perfusion grade，TMPG)≤2 級。

1.1.2 排除標準:晚期惡性腫瘤，嚴重肝腎功能不全，嚴重感染，伴有嚴重并發(fā)癥如心源性休克、機械并發(fā)癥、出血傾向等。根據(jù)納入標準和排除標準，共入組71例(男49例，女22例)，年齡46～81(64±12)歲?；颊吆炇鹬橥鈺螅鶕?jù)隨機數(shù)字表法分為丹紅注射液治療組(丹紅組)36例和對照組35例。

1.2 治療方法 所有患者均在AMI發(fā)生后即刻至12 h內行選擇性冠狀動脈造影(CAG)及PCI治療。術前簽署手術知情同意書，服用負荷劑量雙聯(lián)抗血小板(阿司匹林、氯吡格雷)及他汀類藥物。

1.2.1 冠脈造影和PCI方法 由橈動脈或股動脈途徑，以Judkins法行冠狀動脈造影以確定IRA，根據(jù)病變情況采取血栓抽吸、經(jīng)皮冠狀動脈腔內血管成形術(PTCA)或冠狀動脈內支架置入術。

1.2.2 輔助治療 包括臥床休息、吸氧、心電監(jiān)護、控制血壓及血糖等。藥物治療包括雙聯(lián)抗血小板、他汀類藥物、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)以及嗎啡、硝酸酯類等，特殊治療包括主動脈內球囊反搏(IABP)、起搏器保護、呼吸機支持等。

1.2.3 干預措施 對照組接受指南推薦的標準治療。丹紅組在標準治療的基礎上接受丹紅注射液治療。用法為丹紅注射液(山東丹紅制藥有限公司，國藥準字Z20026866)40 mL加入0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液250 mL中，靜脈滴注，每天1次，共治療14 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 基線資料 包括入選患者的年齡、性別、心率、收縮壓、舒張壓、術前Killip分級、高血壓病史、糖尿病史、腦梗史、病變血管及位置、門-球囊時間、ST段抬高水平，基線心肌壞死標志物(CK、CK-MB、cTnT)、BNP、ET-1、LVEF，以及 STI測量梗死心肌的縱向應變(longitudinal strain，LS)和徑向應變(radial strain，RS)水平。

1.3.2 療效指標 包括術后3 d心肌壞死標志物峰值水平，2周后心電圖ST段的回落(ST-segment resolution，STR)≥70% 的比例、BNP、ET-1、LVEF、LS、RS的變化;梗死后心絞痛發(fā)生率，住院期間死亡率。

1.3.3 安全性指標 有無心悸、頭暈、頭痛、面部潮紅等藥物不良反應。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 18.0軟件進行。計量資料采用均數(shù)±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料采用頻數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基線資料 兩組患者的年齡、性別、心率、收縮壓、舒張壓、術前Killip分級、高血壓病史、糖尿病史、腦梗史、病變血管及位置、門-球囊時間、ST段抬高水平、心肌壞死標志物(CK、CK-MB、cTnT)、BNP、ET-1、LVEF、RS、LS 等差異均無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05，表1)。

2.2 治療效果 術后3 d血清心肌壞死標志物(CK、CK-MB、cTnT)峰值比較，丹紅組均低于對照組(P＜0.05)。2周后 STR≥70%的比例、BNP、ET-1比較，丹紅組均優(yōu)于對照組(P＜0.05)。心臟彩超顯示丹紅組LVEF高于對照組，應用STI測量梗死區(qū)域LS、RS的變化，可見丹紅組優(yōu)于對照組(P＜0.05)。丹紅組梗死后心絞痛發(fā)生率低于對照組(P＜0.05)。但住院期間死亡率兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表2。

表1 兩組一般臨床資料比較

表2 兩組治療后觀察指標對比

2.3 安全性 丹紅組有1例出現(xiàn)輕微頭痛，2例出現(xiàn)面部潮紅，均可耐受且為一過性，未停藥。無嚴重不良反應。

3 討論

急性心肌梗死是臨床緊急危重的疾病，其近期和遠期死亡率均較高，目前主要采取抗凝、抗血小板和再灌注等治療，以盡早恢復心肌灌注，挽救缺血心肌，減小梗死面積。再灌注治療可以恢復大血管血流，但局部心肌仍然可能出現(xiàn)灌注不良，從而引起心絞痛甚至梗死延展，這與再灌注損傷、微小血管的栓塞、痙攣、水腫、內皮損傷及炎癥激活和氧化應激密切相關。在改善遠端微循環(huán)血供方面除了標準的雙聯(lián)抗血小板、抗凝、他汀類藥物治療外，主要采用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑、血管擴張劑等［4-5］，但目前尚無較一致的標準。中醫(yī)藥治療具有多靶點的特點，能夠作用于疾病發(fā)生的不同環(huán)節(jié)，不同階段，多重功效相結合。根據(jù)中醫(yī)理論，急性心肌梗死屬于“真心痛”、“厥心痛”的癥候，其病因病機為氣血瘀滯、胸陽痹阻，治療上以活血化瘀、通脈止痛為主。

丹紅注射液是經(jīng)典的活血化瘀方，由丹參和紅花兩種藥效成分組成，丹參有效成分主要為脂溶性丹參酮類和水溶性苯酚酸類等，紅花有效成分主要是羥基紅花黃色素A等。根據(jù)中藥的性味歸經(jīng)，丹參味苦性微寒為主藥，紅花味辛性溫為輔藥。兩藥相輔祛瘀生新，除邪而不傷正;從中藥的升降浮沉看，丹參主沉降，紅花主升浮，二藥同用，一升一降，內外通和，行氣活血之功尤為顯著?，F(xiàn)代藥理研究表明，丹紅注射液具有改善微循環(huán)、多途徑抗凝溶栓、保護和促進血管內皮生長、穩(wěn)定動脈粥樣硬化等作用，廣泛用于各類缺血性疾病的治療［6］。Liu等［7］采用超高效液相色譜-串聯(lián)質譜法檢測大鼠血清，與維生素C對比，丹紅注射液具有顯著的抗氧化和和清除自由基等作用。Ma等［8］研究丹紅注射液結合缺血后處理(PAD)對小型豬心肌缺血再灌注損傷的作用，結果顯示丹紅注射液結合缺血后處理組心肌梗死面積最小，與對照組比較，PAD心肌纖維排列更有序，炎性細胞的浸潤減少和線粒體的完整性更高。臨床也已證實丹紅注射液對冠心病心絞痛有較好的治療效果［9-10］，但應用于急性心肌梗死PCI術后患者較少。

傳統(tǒng)超聲心動圖在評價梗死心肌功能恢復方面主要依賴于肉眼觀察梗死心肌局部的收縮舒張情況，受主觀影響較大，且無法量化。LVEF反應的是左心室整體收縮功能，不能準確地反映梗死心肌局部的恢復情況。組織多普勒顯像可以反應局部心肌的收縮情況，但無法區(qū)別是否由周圍心肌牽拉造成收縮運動的情況。而斑點追蹤技術可以定量測量局部心肌的軸向、徑向和圓周運動，從而迅速得出相應的應變值，從多方面評價局部心肌的收縮功能，已被多個研究證實是評價梗死心肌功能的有效方法［11-12］。本研究結果顯示，丹紅組梗死局部心肌功能恢復優(yōu)于對照組。我們發(fā)現(xiàn)即使是超聲顯示無室壁運動異常，梗死局部心肌RS仍低于正常心肌，這也從側面反映了STI評價梗死心肌的獨特優(yōu)勢，與以往的研究結論一致。

本研究針對急性心肌梗死PCI術后患者，探討丹紅注射液改善局部微循環(huán)、減少心肌缺血壞死的作用和機制。結果表明，術后3 d血清心肌壞死標志物峰值、STR≥70%的比例、BNP、ET-1以及梗死后心絞痛發(fā)生率比較，丹紅組各項數(shù)據(jù)顯著低于對照組(P＜0.05)。ET-1是血管內皮細胞合成并分泌的多肽，具有強烈縮血管活性的作用。ET-1的活化和水平升高，可以產生促凝和促炎效應，導致血管內皮損傷、血小板聚集和血栓形成，與直接PCI術后無復流的發(fā)生密切相關。研究認為ET-1是PCI術后無復流的獨立預測因子［13］。本研究結果顯示，使用丹紅注射液2周，丹紅組ET-1水平明顯低于對照組，這可能是丹紅注射液改善局部微循環(huán)、減少心肌缺血的部分原因，但丹紅注射液影響ET-1合成與釋放的機制目前尚未完全清楚，有研究認為在肥大細胞中硫化氫(H2S)可以通過磷脂酰肌醇-3激酶-蛋白質絲氨酸/蘇氨酸激酶-內皮型一氧化氮合酶(PI3K/AKt/eNOS)信號轉導通路抑制 ET-1的功能［14］，這為進一步明確其機制提供了思路。

綜上所述，本文在國內外指南推薦的標準治療的基礎上，加用丹紅注射液治療急性心肌梗死PCI術后患者。結果顯示，丹紅注射液能夠進一步改善微循環(huán)、減少梗死心肌、保留左室收縮功能、減少梗死后心絞痛發(fā)作，這些作用可能與降低ET-1水平有關。在使用過程中，丹紅注射液無明顯毒副作用，患者耐受性佳。因此，丹紅注射液可作為治療急性心肌梗死PCI術后患者的治療選擇。

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