血清同型半胱氨酸、脂蛋白(a)和超敏C反應(yīng)蛋白聯(lián)合檢測對腦梗死患者的臨床意義

王立秋 殷昌斌 李家偉

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院檢驗科，北京101101)

腦梗死是老年人常見的腦血管病之一，由于局部腦組織區(qū)域血液受各種因素影響導(dǎo)致血液供應(yīng)障礙，繼而形成局部血栓，使腦組織缺血、缺氧、病變壞死，從而引發(fā)一系列的神經(jīng)功能缺失癥狀。近年來，有研究者［1］認(rèn)為同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)、脂蛋白(a)［lipoprotein(a)，Lp(a)］和超敏 C-反應(yīng)蛋白(high sensitive C-reactive protein，hs-CRP)可能是形成動脈粥樣硬化目前研究資料顯示發(fā)生腦梗死的最直接原因之一是頸動脈粥樣硬化(cadtidarterioscterosis，CAS)的獨(dú)立危險因素，因而人們逐漸廣泛認(rèn)識這些危險因素。本研究通過觀察首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院臨床病例，探討血清HCY、Lp(a)和hs-CRP聯(lián)合檢測與腦梗死的關(guān)系和臨床診斷意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2013年1月至2013年12月因腦梗死入院患者共183例，其中男性106例，女性77例，年齡40～80歲，平均年齡(64.5±9.4)歲。腦梗死組選取標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)1996年第4屆全國腦血管疾病會議［2］制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)頭顱CT或磁共振證實，均為首次發(fā)病1周內(nèi)患者;排除標(biāo)準(zhǔn):①患有嚴(yán)重心臟病、肝病和腎臟疾病，腫瘤和感染性疾病;②近期服用影響血清HCY的藥物，如葉酸、B12、避孕藥;③入組患者采血前2周使用抗凝纖溶藥物。對照組為同時期來本院進(jìn)行常規(guī)健康體檢者163例，其中男性91例，女性72例，年齡57～80歲，平均年齡(64.2±5.5)歲，并且均無心臟、肝臟、腎臟等重要臟器疾患，肝功能、腎功能均正常，既往均無心腦血管病史。

1.2 檢測方法

觀察組患者均在清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血3 mL;對照組于體檢當(dāng)日清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血3 mL，所有抽取到的血待血液凝固后3 000 r/min離心10 min分離出血清，分別檢測血清HCY、Lp(a)和hs-CRP含量。

1.3 檢測儀器及試劑

本實驗使用日立7600-110全自動生化分析儀(日本)進(jìn)行檢測。HCY檢測試劑由北京豪邁生物工程有限公司生產(chǎn)，使用循環(huán)酶法檢測。Lp(a)檢測試劑由上海申索佑福醫(yī)學(xué)診斷用品有限公司生產(chǎn)，使用膠乳凝集反應(yīng)法檢測。hs-CRP檢測試劑由德賽診斷系統(tǒng)(上海)有限公司生產(chǎn)，使用顆粒增強(qiáng)免疫透射比濁法檢測。

1.4 判斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)SPSS17.0統(tǒng)計學(xué)軟件中ROC曲線分析，確定本組資料HCY，Lp(a)，hs-CRP最佳臨界值。大于最佳臨界值結(jié)果判斷為陽性。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)處理采用SPSS17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，各組間數(shù)據(jù)進(jìn)行t檢驗，以ROC曲線得到的最佳臨界值作為HCY、Lp(a)和hs-CRP測定結(jié)果的陽性界值。使用ROC曲線確定Hcy、Lp(a)和hs-CRP診斷腦梗死的特異度、靈敏度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值。以 P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

腦梗死組和健康體檢組性別、年齡構(gòu)成等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，兩組具有可比性。

2.2 腦梗死組和正常對照組血清HCY、Lp(a)、hs-CRP比較

腦梗死組患者血清HCY為(16.7±6.3)μmol/L，Lp(a)為(343.6±150.1)mg/L，hs-CRP為(3.87±1.88)mg/L;正常對照組血清HCY為(12.9±4.7)μmol/L，Lp(a)為(205.4 ±190)mg/L，hs-CRP 為(2.45±0.69)mg/L。腦梗死組與正常對照組相比HCY、Lp(a)和hs-CRP測定值均高于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=6.44，P=0.001;t=7.44，P=0.001;t=9.46，P=0.001，詳見表1)。

表1 腦梗死組與正常對照組實驗室檢查結(jié)果比較Tab.1 Comparison of the difference in the result between the patients with cerebral infarction and healthy controls (±s)

表1 腦梗死組與正常對照組實驗室檢查結(jié)果比較Tab.1 Comparison of the difference in the result between the patients with cerebral infarction and healthy controls (±s)

HCY:homocysteine;Lp(a):lipoprotein(a);hs-CRP:high sensitive C-reactive protein.

Item Cerebral infarction Healthy controls t P HCY/(μmol·L-1)3.9±1.88 2.5±0.69 9.46 0.001 16.7±6.3 12.9±4.7 6.44 0.001 Lp(a)/(mg·L-1) 343.6±150.1 205.4±190 7.44 0.001 hs-CRP/(mg·L-1)

2.3 HCY、Lp(a)、hs-CRP 最佳臨界值

ROC曲線分析，確定HCY、Lp(a)、hs-CRP最佳臨界值分別為 15.8 μmol/L、191 μmol/L 和3.12 mg/L。

2.4 檢測腦梗死組與正常對照組血清 HCY、Lp(a)、hs-CRP，并對其靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值比較

在本例研究中HCY檢測靈敏度為47.5%，特異度為79.1%;Lp(a)檢測靈敏度為95.6%，特異度為60.7%;hs-CRP檢測靈敏度為62.8%，特異度為87.1%;HCY檢測陽性預(yù)測值為71.9%，陰性預(yù)測值為57.3%;Lp(a)檢測陽性預(yù)測值為73.2%，陰性預(yù)測值為92.5%;hs-CRP檢測陽性預(yù)測值為84.5%，陰性預(yù)測值為67.6%，詳見表2～4。

表2 HCY在腦梗死組與正常對照組實驗室檢查結(jié)果的評價指標(biāo)Tab.2 Diagnostic value of the result of HCY of the patients with cerebral infarction and healthy controls

表3 Lp(a)在腦梗死組與正常對照組實驗室檢查結(jié)果的評價指標(biāo)Tab.3 Diagnostic value of the result of Lp(a)of the patients with cerebral infarction and healthy controls

表4 hs-CRP在腦梗死組與正常對照組實驗室檢查結(jié)果的評價指標(biāo)Tab.4 Diagnostic value of the result of hs-CRP of the patients with cerebral infarction and healthy controls

2.5 本研究聯(lián)合檢測HCY、Lp(a)和hs-CRP

3項檢測結(jié)果中只要1項陽性即可判斷為陽性，聯(lián)合檢測靈敏度為97.2%，特異度為44.8%，陽性預(yù)測值為66.4%，陰性預(yù)測值為93.5%。3項聯(lián)合檢測的靈敏度高于任何1個單項檢測靈敏度，詳見表5。

表5 HCY、Lp(a)、hs-CRP聯(lián)合檢測在腦梗死組與正常對照組實驗室檢查結(jié)果的評價指標(biāo)Tab.5 Diagnostic value of the result of joint detection of HCY、Lp(a)and hs-CRP of the patients with cerebral infarction and healthy controls

3 討論

HCY是Vincent du Vigh eaud在1931年從膀胱結(jié)石中首次分離得到［3］。1969 年 McCully［4］提出高HCY可引起動脈粥樣硬化的血管病變并可形成血栓。高同型半胱氨酸血癥是動脈粥樣硬化的獨(dú)立危險因子。危險度隨HCY升高而增加，HCY輕度增高即可使腦梗死發(fā)病危險性增加2倍［5］。HCY是蛋氨酸代謝的重要中間產(chǎn)物，在人體內(nèi)正常濃度不超過15 μmol/L，能夠影響HCY合成及代謝的因素均可導(dǎo)致血清HCY升高:①基因多態(tài)性，亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)基因突變最常見為C677T點(diǎn)突變［6］，可引起 HCY的輕、中度升高。最早發(fā)現(xiàn)的胱硫醚β合成酶(cytathionine beta，CBS)基因突變［7］可導(dǎo)致HCY重度升高。②營養(yǎng)攝入不足或吸收障礙導(dǎo)致體內(nèi)葉酸、B6、B12缺乏，這些維生素的缺乏削弱了左旋甲基丙二酰輔酶A變位酶和蛋氨酸合成酶的反應(yīng)，造成HCY堆積。本研究表明，腦梗死組HCY明顯高于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，提示血清HCY與腦梗死的發(fā)生密切相關(guān)，對臨床腦梗死具有一定的輔助診斷價值。

Lp(a)是 1963 年由 Berg［8］發(fā)現(xiàn)并命名的，目前有研究［8］證明Lp(a)與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。Lp(a)主要在肝臟合成，阻止血管內(nèi)血塊溶解和促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成是其主要功能。兩種功能不同的脂質(zhì)和載脂蛋白即低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)和載脂蛋白a［apolipoprotein(a)，Apo(a)］組成高相對分子質(zhì)量的脂蛋白-Lp(a)。Apo(a)是其特征性蛋白成分之一，結(jié)構(gòu)與血漿纖溶酶原高度同源［9］。Lp(a)干預(yù)纖溶過程主要通過以下幾個途徑:①血管內(nèi)皮細(xì)胞表面存在的纖溶酶原受體與Lp(a)結(jié)合，使Lp(a)比較容易通過動脈壁并停留在斑塊內(nèi)，其所含的LDL沉積在血管壁導(dǎo)致動脈硬化。②組織型纖溶酶原的激活物及纖溶酶原活性可被競爭性抑制，從而阻斷纖維蛋白溶解，促進(jìn)血栓形成。③血栓栓子表面纖溶酶原的激活被Lp(a)干擾，使纖溶酶原的激活作用被抑制，從而抑制纖維蛋白的溶解，血栓更容易形成。因此Lp(a)與腦梗死發(fā)生密切相關(guān)，是心腦血管疾病的獨(dú)立危險因素［10］。本研究顯示，腦梗死組Lp(a)明顯高于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

CRP是歷史上第一個被認(rèn)為是急性時相反應(yīng)蛋白的，在急性創(chuàng)傷和感染時其在血中濃度急劇升高，由肝細(xì)胞合成和分泌，是反映機(jī)體組織損傷和感染極為敏感的標(biāo)志物［11］。采用超敏的方法檢測到的CRP被稱為超敏CRP，即hs-CRP。CRP過去被人們認(rèn)為僅為血管炎性反應(yīng)標(biāo)志物，在動脈粥樣硬化病變形成過程中不起作用。CRP實際上是與動脈粥樣硬化發(fā)生、演變和進(jìn)展有關(guān)的促炎性反應(yīng)因子，與血管損傷過程有直接關(guān)系。CRP可能通過作用于內(nèi)皮細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞以及血管平滑肌細(xì)胞而產(chǎn)生促進(jìn)動脈粥樣硬化形成的作用。動脈粥樣硬化形成和進(jìn)展的各個階段均有CRP參與，包括內(nèi)皮功能異常、內(nèi)皮活化、斑塊形成，最后斑塊破裂［12］。研究［13-14］表明腦梗死面積較大的患者CRP明顯升高，CRP與炎性反應(yīng)程度成正相關(guān)，血清中CRP的多少在一定程度上可反映腦梗死的嚴(yán)重性。本研究顯示腦梗死組hs-CRP明顯高于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。說明hs-CRP不僅是一種炎性標(biāo)志物，而且與腦梗死的發(fā)生關(guān)系密切。

綜上所述，腦梗死的病理基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化，升高的HCY、Lp(a)和hs-CRP，提示動脈粥樣硬化的程度，對腦梗死的預(yù)測、發(fā)生和發(fā)展有重要價值。HCY、Lp(a)和hs-CRP是腦血管病的獨(dú)立危險因素，多種危險因素對于促進(jìn)血管疾病的發(fā)生具有疊加作用，通過本次研究可知臨床上通過HCY、Lp(a)和hs-CRP的聯(lián)合檢測可提高腦梗死診斷的靈敏度，可以及時地干預(yù)和治療腦梗死患者，盡早控制病情進(jìn)一步惡化，因此聯(lián)合檢測此3項危險因素對腦梗死診斷有重要意義。

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