肥胖伴血壓晨峰患者血清中期因子水平與胰島素抵抗的關(guān)系

曹悅鞍，彭朝勝，何繼東，夏 菁，張文洛，楊 璐，王 宇

肥胖伴血壓晨峰患者血清中期因子水平與胰島素抵抗的關(guān)系

曹悅鞍，彭朝勝，何繼東，夏 菁，張文洛，楊 璐，王 宇

目的 探討肥胖伴血壓晨峰(morning blood pressure surge，MBPS)患者血清中期因子(midkine，MK)與胰島素抵抗的關(guān)系。方法 選擇診所血壓正常的肥胖者100例和體質(zhì)量正常的健康體檢者47例(對照組)，均行24 h動態(tài)血壓監(jiān)測，按MBPS結(jié)果肥胖患者分為血壓晨峰組(MBPS≥35 mmHg)42例和單純肥胖組(MBPS＜35 mmHg)58例。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測外周血清MK含量，并測定空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、血漿胰島素水平，采用穩(wěn)態(tài)模式評估法計算胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment-insulin resistence index，HOMA-IR)來評價胰島素抵抗，同時分析血壓晨峰組患者MK水平與HOMA-IR的相關(guān)性。結(jié)果 ①MK:與對照組和單純肥胖組比較，血壓晨峰組的血清MK明顯升高[(0.86±0.11)、(0.90±0.15)比(1.44±0.32)，P均＜0.01]；單純肥胖組與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義。②HOMA-IR水平比較:血壓晨峰組(5.23±0.96)高于單純肥胖組(2.72±0.37)和對照組(1.81±0.21)，差異有統(tǒng)計學意義(P均＜0.01)；單純肥胖組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。③Pearson相關(guān)分析顯示，血壓晨峰組MK水平與HOMAIR呈正相關(guān)(r＝0.494，P＜0.01)。結(jié)論 肥胖患者存在高胰島素血癥，合并血壓晨峰的肥胖患者隨著胰島素抵抗程度的加重MK水平升高。胰島素抵抗與血清MK可能共同參與了肥胖合并MBPS的發(fā)病。

肥胖；血壓晨峰；中期因子；胰島素抵抗

血壓晨峰(morning blood pressure surge，MBPS)指清晨血壓快速上升的現(xiàn)象，即短時間內(nèi)(2～3 h)從相對較低水平迅速上升，達到1 d內(nèi)最高水平的現(xiàn)象[1]。MBPS升高程度與心腦血管病高發(fā)及高血壓靶器官損害有明顯相關(guān)性[2]。肥胖人群比正常人群更容易發(fā)生高血壓，肥胖患者局部脂肪組織增加，其腎素-血管緊張素系統(tǒng)過度激活，進一步加重肥胖性高血壓的發(fā)生發(fā)展，其中高胰島素血癥和胰島素抵抗是肥胖和高血壓發(fā)病的重要機制[3]。中期因子(midkine，MK)是一種肝素結(jié)合性的可分泌蛋白，由121個氨基酸組成，參與了眾多的生理病理過程，在神經(jīng)生長、腫瘤發(fā)生、組織修復及血管生成等方面具有豐富的生物學功能[4]。近年的研究發(fā)現(xiàn)其具有調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)的作用，與高血壓的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[5]，其在心血管領(lǐng)域越來越受到重視，并有學者認為其有可能成為某些心血管疾病診治的新靶點。有研究顯示肥胖高血壓患者血清MK水平顯著升高，并與血壓升高程度具有一定的相關(guān)性[6]。但有關(guān)肥胖伴血壓晨峰患者血清MK水平以及MK與胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment-insulin resistence index，HOMA-IR)關(guān)系的研究鮮見報道，基于兩者均具有調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素的作用，作者通過觀察MK及HOMA-IR在肥胖患者血清中水平的變化，初步探討兩者之間的相互關(guān)系，從而明確MK與HOMA-IR在肥胖伴MBPS發(fā)病過程中的作用。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2012年1月—2013年10月海軍總醫(yī)院門診或住院的體檢者，采用世界衛(wèi)生組織亞洲太平洋地區(qū)肥胖診斷標準[7]，體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)≥25.0 kg/m2為肥胖，共100例，男性89例、女性11例，年齡(48.9±9.1)歲；50例BMI在18.5～23.0 kg/m2的健康體檢者，男性38例、女性12例，年齡(49.3±8.6)歲，其中3例合并MBPS未列入研究，其余47例未發(fā)現(xiàn)MBPS作為對照組進入結(jié)果分析。入選者排除患有高血壓病、冠心病、心肌病、慢性阻塞性肺疾病及糖尿病等，均為晨起空腹測量身高、體質(zhì)量。所有受檢者均行動態(tài)血壓監(jiān)測，肥胖患者合并MBPS升高進入血壓晨峰組(MBPS組)，58例未發(fā)現(xiàn)MBPS升高進入單純肥胖組。

1.2 方法

1.2.1 診所血壓測量 采用標準汞柱血壓計，測量前受試者休息15 min以上，連續(xù)測量受試者左上臂坐位血壓3次，每次間隔1 min，以Korotkoff第1音為收縮壓，第5音為舒張壓。取3次測量的血壓平均值，正常參考值收縮壓(systolic blood pressure，SBP)＜140 mmHg及舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)＜90 mmHg。

1.2.2 24 h動態(tài)血壓監(jiān)測 采用美國產(chǎn)Space-labs 90207型無創(chuàng)便攜式動態(tài)血壓監(jiān)測儀連續(xù)監(jiān)測24 h，日間(6:00～21:59)間隔20 min、夜間(22:00～5:59)間隔30 min測量血壓1次，所得有效數(shù)據(jù)在85%以上，否則重測。分析24 h平均收縮壓(24 h SBP)、24 h平均舒張壓(24 h DBP)，日、夜間平均收縮壓(dSBP、nSBP)及日、夜間平均舒張壓(dDBP、nDBP)。

1.2.3 MBPS計算方法 根據(jù)24 h動態(tài)血壓檢測數(shù)據(jù)，以SBP為定量標準，起床后2 h內(nèi)SBP的平均值與夜間睡眠時SBP的最低值(包括最低值在內(nèi)1 h的平均值)之間的差值。MBPS≥35 mmHg為晨峰血壓升高[8]。

1.2.4 實驗室檢測 所有患者均空腹12 h后，取早晨靜脈血，于30 min內(nèi)以3 000 r/min離心15 min，取上層血清置于－80℃保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清MK含量，操作方法參照檢測系統(tǒng)說明進行，檢測試劑盒購自北京環(huán)亞泰克生物醫(yī)學技術(shù)有限公司，品牌BlueGene，型號E01MI0292?？偰懝檀?total cholesterol，TC)、三酰甘油(triacylglycerol，TG)采用Beckman Cx5全自動生化分析儀測定；并化驗空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、血漿胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)，F(xiàn)PG檢測采用葡萄糖氧化酶法，F(xiàn)INS采用固相放射免疫測定法。HOMA-IR＝(FINS×FPG)/22.5。

1.3 統(tǒng)計學處理 應(yīng)用SPSS 13.0軟件，計量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，對雙變量進行Pearson相關(guān)性分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 3組年齡、身高差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；單純肥胖組和MBPS組的BMI高于對照組(P＜0.01)；24 h動態(tài)血壓比較顯示，單純肥胖組的dSBP高于對照組(P＜0.05)，其余各時間段的血壓差異無統(tǒng)計學意義；MBPS組的dSBP、dDBP均明顯高于對照組和單純肥胖組(P均＜0.01)，診所血壓、夜間血壓差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 3組臨床資料(±s)

表1 3組臨床資料(±s)

注:與對照組比較，?P＜0.05，△P＜0.01；與單純肥胖組比較，☆P＜0.01

組別 例數(shù)BMI (kg/m2) TC (mmol/L) TG (mmol/L)診所血壓(mmHg) SBP DBP 24 h動態(tài)血壓(mmHg) dSBP dDBP nSBP nDBP對照組 47 23.5±1.9 4.93±1.2 1.69±0.68 123.8±4.9 78.6±4.4 123.1±6.7 78.5±4.7 118.5±6.3 71.4±4.9單純肥胖組 58 27.7±2.6△ 5.01±1.5 2.73±0.71? 123.6±6.2 78.4±5.1 128.6±8.3? 79.6±4.2 119.9±6.7 72.4±5.3 MBPS組 42 27.9±2.3△ 5.06±1.4 2.81±0.96? 125.6±6.8 79.4±5.7 138.5±8.4△☆ 88.1±4.2△☆ 121.9±7.1 72.8±7.3

2.2 FPG、FINS、HOMA-IR和MK水平 3組FPG比較差異無統(tǒng)計學意義；單純肥胖組、MBPS組FINS、HOMA-IR均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P均＜0.05)；MBPS組的血清MK水平明顯高于對照組和單純肥胖組，差異有統(tǒng)計學意義(P均＜0.01)。見表2。

表2 3組FPG、FINS、HOMA-IR和MK水平(±s)

表2 3組FPG、FINS、HOMA-IR和MK水平(±s)

注:與對照組比較，?P＜0.05，△P＜0.01；與單純肥胖組比較，☆P＜0.01

組別 例數(shù)FPG (mmol/L) FINS (mmol/L) HOMA-IR MK (ng/mL)對照組 47 5.02±0.57 8.13±2.35 1.81±0.21 0.86±0.11單純肥胖組 58 5.06±0.53 12.11±3.94? 2.72±0.37? 0.90±0.15 MBPS組 42 5.58±1.06 21.07±7.72△☆5.23±0.91△☆1.44±0.32△☆

2.3 MBPS組MK與HOMA-IR的相關(guān)性 對MBPS組患者進行Pearson相關(guān)分析顯示，血清MK與HOMAIR呈正相關(guān)(r＝0.474，P＜0.01)。

3 討論

血壓晨峰的基本機制是人體自身存在晝夜節(jié)律性神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，這種晝夜節(jié)律性的調(diào)節(jié)中樞可能位于丘腦與視交叉上核附近的時間中樞。主要參與機制包括覺醒對交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活、腎素-血管緊張素醛固酮系統(tǒng)激活、糖皮質(zhì)激素分泌以及基因的影響等。過高的血壓晨峰是一種病理生理異常狀況，可以促進高血壓靶器官損害，激活炎性反應(yīng)，造成斑塊的不穩(wěn)定，導致心腦血管事件的發(fā)生[9]。MBPS每增加10 mmHg，發(fā)生缺血性腦卒中事件風險增加25%，即使在非高血壓患者和血壓控制良好的高血壓患者中，MBPS增高也獨立于24 h血壓，是心血管疾病的獨立危險因素[10]。本研究中，24 h動態(tài)血壓監(jiān)測顯示，100例診所血壓正常的肥胖患者，MBPS發(fā)生率達42%(42/100)，明顯高于對照組6%(3/ 47)，提示肥胖人群MBPS升高例數(shù)明顯高于正常體質(zhì)量人群。

流行病學調(diào)查結(jié)果表明，超重者的胰島素水平顯著高于非超重者，高胰島素血癥和高血壓呈明顯的正相關(guān)，胰島素抵抗是影響體內(nèi)多種代謝的重要指標，它在血糖不增高階段已能使血壓升高[11]。高胰島素血癥促進血壓升高可能機制為高胰島素血癥使血管壁及心臟腎素-血管緊張素醛固酮系統(tǒng)激活，同時被激活的血管緊張素Ⅱ又可能通過抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導，促進胰島素抵抗[12]。本研究結(jié)果顯示，肥胖者血漿胰島素水平顯著高于對照組，特別是合并MBPS的肥胖患者胰島素升高更明顯，HOMA-IR顯著高于對照組和單純肥胖組，提示胰島素抵抗在肥胖患者MBPS升高的過程中發(fā)揮了重要作用。

肥胖合并高血壓的機制非常復雜，并不是由單一因素造成的，其中腎素-血管緊張素醛固酮系統(tǒng)相關(guān)基因長期引起人們的關(guān)注。MK是一種肝素結(jié)合性的可分泌蛋白，由121個氨基酸組成，參與了眾多的生理病理過程。MK能夠刺激血管內(nèi)皮細胞增殖，調(diào)控新生血管的形成，且參與腎素-血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。切除大部分腎臟的野生型小鼠可被誘導高血壓，但在MK敲除的小鼠中卻不明顯，顯示MK與高血壓關(guān)系密切[13]。本研究采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測發(fā)現(xiàn)MBPS組患者血清MK含量明顯高于對照組和單純肥胖組，而單純肥胖組與對照組差異無統(tǒng)計學意義，說明血清MK對肥胖患者晨峰血壓升高發(fā)揮了一定作用。肥胖伴晨峰血壓升高患者血清MK升高的機制尚不十分清楚，但肥胖與MK兩者均具有加強局部炎癥反應(yīng)的共同致病基礎(chǔ)[14]。MK能夠促進炎性細胞包括中性粒細胞和巨噬細胞的遷移，誘導趨化因子的合成并抑制調(diào)節(jié)性T細胞的增加，加強局部炎癥反應(yīng)，而以慢性低效價炎癥反應(yīng)為特征的肥胖者，其體內(nèi)脂肪組織可釋放一系列炎性因子。

血清MK和胰島素抵抗在肥胖合并MBPS中起著重要的作用。本研究提示肥胖患者存在高胰島素血癥，合并血壓晨峰的肥胖患者隨著胰島素抵抗程度的加重MK水平升高，肥胖伴MBPS患者的血清MK與HOMA-IR水平均顯著升高，兩者具有相關(guān)性(r＝0.474，P＜0.01)，提示胰島素抵抗與血清MK可能共同參與了肥胖合并MBPS的發(fā)病過程。有關(guān)血清MK與胰島素抵抗之間的相互關(guān)系尚不十分清楚，其詳細機制需要進一步深入研究。

[1]Kario K.Morning surge in blood pressure and cardiovascular risk:evidence and perspectives[J].Hypertension，2010，56(5):765-773.

[2]White WB.The risk of waking-up:impact of the morning surge in blood pressure[J].Hypertension，2010，55(4): 835-837.

[3]Armitage JA，Burke SL，Prior LJ，et al.Rapid onset of renal sympathetic nerve activation in rabbits fed a high-fat diet[J].Hypertension，2012，60(1):163-171.

[4]Muramatsu T.Midkine，a heparin-binding cytokine with multiple roles in development，repair and diseases[J]. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci，2010，86(4):410-425.

[5]Hobo A，Yuzawa Y，Kosugi T，et al.The growth factor midkine regulates the renin-angiotensin system in mice [J].J Clin Invest，2009，119(6):1616-1625.

[6]曹悅鞍，彭朝勝，何繼東，等.肥胖伴隱匿性高血壓患者血清中期因子水平分析[J].醫(yī)學研究雜志，2013，42(9): 90-92.

[7]Anuurad E，Shiwaku K，Nogi A，et al.The new BMI criteria for asians by the regional office for the western pacific region of WHO are suitable for screening of overweight to prevent metabolic syndrome in elder Japanese workers [J].J Occup Health，2003，45(6):335-343.

[8]中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南2010[J].中華心血管病雜志，2011，39(7):579-615.

[9]Kario K.Is vascular morning blood pressure surge in the elderly resistant to antihypertensives and more risky?[J]. Hypertension，2012，60(3):e16-e18.

[10]Amici A，Cicconetti P，Sagrafoli C，et al.Exaggerated morning blood pressure surge and cardiovascular events.A 5-year longitudinal study in normotensive and well-controlled hypertensive elderly[J].Arch Gerontol Geriatr，2009，49(2):e105-e109.

[11]Razani B，Chakravarthy MV，Semenkovich CF.Insulin resistance and atherosclerosis[J].Endocrinol Metab Clin North Am，2008，37(3):603-621.

[12]Sciarretta S，F(xiàn)errucci A，Ciavarella GM，et al.Markers of inflammation and fibrosis are related to cardiovascular damage in hypertensive patients with metabolic syndrome [J].Am J Hypertens，2007，20(7):784-791.

[13]Hobo A，Yuzawa Y，Kosugi T，et al.The growth factor midkine regulates the rennin-angiotensin system in mice[J].J Clin Invest，2009，119(6):1616-1625.

[14]González-Chávez A，Elizondo-Argueta S，Gutiérrez-Reyes G，et al.Pathophysiological implications between chronic inflammation and the development of diabetes and obesity [J].Cir Cir，2011，79(2):209-216.

The relationship between serum midkine level and insulin resistance in obesity patients with morning blood pressure surge

CAO Yuean，PENG Chaosheng，HE Jidong，XIA Jing，ZHANG Wenluo，YANG Lu，WANG Yu
(Department of Special Medical，Navy General Hospital，Beijing 100048，China)

Objective To investigate the relationship between serum midkine(MK)level and insulin resistance in obesity patients with morning blood pressure surge(MBPS).Methods Based on the results of 24 hours ambulatory blood pressure monitoring and body mass index(BMI)，150 subjects with normal clinic blood pressure were divided into three groups，obesity with MBPS (BMI≥25 kg/m2，MBPS≥35 mmHg)group(n＝42)，single obesity(BMI≥25 kg/m2，MBPS＜35 mmHg)group(n＝58)and healthy control(BMI＜25 kg/m2，MBPS＜35 mmHg)group(n＝50).The level of serum MK was detected by ELISA method.The fasting plasma glucose and fasting insulin were also detected.The insulin resistance was assessed by insulin resistance index(HOMAIR)which was calculated by homeostasis model assessment.The levels of three groups′serum MK were compared and the correlation of serum MK level and HOMA-IR was analysed.Results ①The comparision of serum MK level showed:the serum MK level in obesity with MBPS group was significantly higher compared with that in healthy control group and in single obesity group[(1.44±0.32) vs(0.86±0.11)，(0.90±0.15)all P＜0.01].There was no significant difference in serum MK between single obesity group and healthy control group.②The comparision of HOMA-IR showed: HOMA-IR in MBPS group was significantly higher compared with that in healthy control group and single obesity group[(5.23±0.96)vs(1.81±0.21)，(2.72±0.37)all P＜0.01].HOMA-IR in single obesity group was higher than that in healthy control group(P＜0.05).③Pearson correlation analysis indicated that the serum MK level was positively correlated with HOMA-IR in MBPS group (r＝0.494，P＜0.01).Conclusion There was hyperinsulinemia and the level of serum MK was correlated with HOMA-IR in obesity patients.MK and insulin resistance may be involved in theoccurrence and development of MBPS in obesity patients.

Obesity；Morning blood pressure surge；Midkine；Insulin resistance

R544.1

B

2095-3097(2015)02-0081-04

10.3969/j.issn.2095-3097.2015.02.005

2014-07-03 本文編輯:馮 博)

100048北京，海軍總醫(yī)院特需醫(yī)療部(曹悅鞍，彭朝勝，何繼東，夏 菁，張文洛，楊 璐，王 宇)