超聲輻射下一鍋法合成硫脲嘧啶衍生物

李曉慧 崔朋雷 孟許峰 何紅巖 張冬暖 劉卉閔（河北農(nóng)業(yè)大學(xué)理學(xué)院， 河北 保定 071001）

超聲輻射下一鍋法合成硫脲嘧啶衍生物

李曉慧 崔朋雷 孟許峰 何紅巖 張冬暖 劉卉閔（河北農(nóng)業(yè)大學(xué)理學(xué)院， 河北 保定 071001）

在超聲輻射下，以哌啶為堿性催化劑，由芳香醛、硫脲與氰基乙酸乙酯一鍋法反應(yīng)合成了一系列不同結(jié)構(gòu)的硫脲嘧啶類衍生物，所合成的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外光譜、核磁共振、質(zhì)譜等方法確證，該合成方法時(shí)間短，操作簡(jiǎn)便，后處理方便、收率較高，為合成硫脲嘧啶類有機(jī)化合物提供了一種簡(jiǎn)便而有效的方法。

超聲輻射；硫脲嘧啶；一鍋法；催化劑

硫脲嘧啶是一類含氮原子、硫原子與氧原子的雜環(huán)化合物，該結(jié)構(gòu)在生物體中可以與靶點(diǎn)蛋白以氫鍵、疏水作用等作用結(jié)合表現(xiàn)出多種生物活性，含硫脲嘧啶的化合物具有抗細(xì)菌與真菌等多種作用［1-3］。近些年，含硫脲嘧啶化合物的研究越來越受到人們的重視。最近我們課題組在微波輻射作用下以哌啶為催化劑，用芳香醛、硫脲及氰基乙酸乙酯進(jìn)行反應(yīng)合成了多種5-氰基-6-芳基硫脲嘧啶類有機(jī)化合物，這種方法反應(yīng)時(shí)間短，操作簡(jiǎn)便，收率較高［4］。

超聲輻射作為一種有效的技術(shù)手段在有機(jī)合成中得到廣泛應(yīng)用，超聲輻射可以改善某些反應(yīng)的反應(yīng)條件、提高反應(yīng)產(chǎn)率等，目前人們已將超聲輻射應(yīng)用于Cannizzaro反應(yīng)、Paterno-Buchi反應(yīng)等。

目前我們課題組在超聲輻射下，以哌啶為堿性催化劑，由芳香醛、硫脲與氰基乙酸乙酯一鍋法反應(yīng)合成了一系列硫脲嘧啶類衍生物（反應(yīng)式見圖1）。

圖1 硫脲嘧啶衍生物的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

超聲波清洗器SK5200H型（頻率59kHz，上海科導(dǎo)超聲儀器有限公司）， X-4型精密顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀（北京市長(zhǎng)風(fēng)儀器儀表公司， 溫度計(jì)未校正），所有試劑和催化劑均為分析純。

1.2 6-芳基-5-氰基硫脲嘧啶的合成

取干凈燒瓶，加入一定量的芳香醛、氰基乙酸乙酯、硫脲，加適量有機(jī)溶劑溶解，再加入適量催化劑，超聲輻射下進(jìn)行反應(yīng)（TLC跟蹤監(jiān)測(cè)），反應(yīng)結(jié)束后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)蒸除溶劑得到硫脲嘧啶衍生物粗產(chǎn)品，將該粗產(chǎn)品溶解在一定量的NaOH水溶液中，再用一定量的乙酸乙酯洗滌三次，用HCl水溶液調(diào)節(jié)pH值為3左右，產(chǎn)生大量的沉淀，抽濾，烘干得到硫脲嘧啶衍生物純品。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件的選擇

超聲輻射下，堿催化下，由以不同結(jié)構(gòu)苯甲醛、硫脲、氰基乙酸乙酯一鍋法反應(yīng)合成硫脲嘧啶衍生物未見報(bào)道。實(shí)驗(yàn)證明，超聲輻射可以提高該反應(yīng)的速率。

我們以2a為例，分別探討了各種反應(yīng)條件對(duì)該反應(yīng)的影響。

（1）溶劑對(duì)反應(yīng)的影響

在額定超聲頻率下，溶劑用量為10mL，催化劑（哌啶）用量為150微升，反應(yīng)時(shí)間30min， 考察不同溶劑對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響， 見表1。

表1 溶劑對(duì)產(chǎn)物產(chǎn)率的影響

由表1可以看出選乙醇作為溶劑較為合適。

（2）催化劑對(duì)反應(yīng)的影響

在額定超聲頻率下，溶劑乙醇用量為10mL，反應(yīng)時(shí)間為30min，催化劑用量為150微升，考察不同堿性催化劑對(duì)產(chǎn)率的影響，見表2。

表2 催化劑對(duì)產(chǎn)物產(chǎn)率的影響

（3） 催化劑（哌啶）的用量對(duì)反應(yīng)的影響

在額定超聲頻率下，溶劑乙醇用量為10 mL，反應(yīng)時(shí)間為30min，考察催化劑哌啶用量對(duì)產(chǎn)率的影響，見表3。

表3 催化劑用量對(duì)產(chǎn)物產(chǎn)率的影響

由表3可以看出催化劑（哌啶）用量為150微升較為合適。（4）反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響（文章題目：超聲輻射下一鍋法合成硫脲嘧啶衍生物）

以合成2a為例，反應(yīng)物用量均為1mmol，催化劑（哌啶）用量為150微升，超聲輻射頻率為額定頻率，溶劑為乙醇（用量為10mL）改變反應(yīng)時(shí)間為10min，20min，30min，40min，50min，所得產(chǎn)物產(chǎn)率分別為50.5%，75.5%，84.5%，86.6%，87.4%。由此可見，選擇最佳反應(yīng)時(shí)間為30min。

該反應(yīng)最優(yōu)的條件是：在額定輻射頻率下，各反應(yīng)物為1mmol時(shí)，催化劑（哌啶）用量為150微升，溶劑為乙醇，反應(yīng)時(shí)間為30min。

2.2 部分產(chǎn)物結(jié)構(gòu)表征

2a：白 色 固 體，產(chǎn) 率84.5%，IR （KBr， cm-1）：3385 （N-H）， 1661 （C O）；1H NMR （600MHz，CDCl3）， δ：7.65 （m， 5H）， 13.19 （s，1H）， 13.32 （br s，1H）； MS-ESI （+）： 252.0 ［M+Na］+.

2b：淡黃色固體，產(chǎn)率80.5%，IR （KBr， cm-1）： 3375（N-H）， 1665 （C O）；1H NMR （600 MHz，CDCl3），δ：7.20-7.44 （m，4H）， 13.39 （s， 1H）， 13.06 （br s，

1H）； MS-ESI （-）： 262.0 ［M-H］-.

2c： 淡 黃 色 固 體，產(chǎn) 率83.5%，IR （KBr， cm-1）：3398 （N-H）， 1660 （C O）；1H NMR （600 MHz，CDCl3）， δ：7.32-7.44 （m，4H）， 13.66 （s， 1H），

13.04 （br s， 1H）； MS-ESI（-）： 262.0 ［M-H］-.

2d： 淡黃色固體，產(chǎn)率79%，IR （KBr， cm-1）： 3395（N-H）， 1666 （C O）； 1H NMR （600 MHz，CDCl3），δ：7.26-7.48 （m，3H）， 13.76 （s，1H）， 13.06 （brs，1H）；MS-ESI（-）： 297.0 ［M-H］-.

2e： 淡黃色固體，產(chǎn)率77%，IR （KBr， cm-1）： 3395（N-H）， 1660 （C O）；1H NMR （600 MHz，CDCl3），δ：7.32-7.56 （m，3H）， 13.72 （s，1H）， 13.12 （brs，

1H）； MS-ESI （-）： 297.0 ［M-H］-.

3 結(jié)語

在超聲輻射下，以哌啶為堿性催化劑，在無水乙醇做溶劑條件下，由芳香醛、硫脲、氰基乙酸乙酯一鍋法合成了一系列硫脲嘧啶類化合物，該方法操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)率較高、后處理方便，是一種簡(jiǎn)單高效的合成硫脲嘧啶類化合物的新方法。

［1］ Palumbo A， D'Ischia M. Thiouracil Antithyroid Drugs as a New Class of Neuronal Nitric Oxide Synthase Inhibitors ［J］. Biochemical and Biophysical Research Communications， 2001， 282: 793-797.

［2］井慶平， 孫愛東.Graves病的藥物治療［J］.山東醫(yī)藥， 2009，49（17）:105-106.

［3］Fathalla O A， Zaghary W A， Radwan H H， et al. Synthesis of New 2-Thiouracil-5-Sulfonamide Derivatives with Biological Activity ［J］. Archives of Pharmacal Research， 2002， 25（3）: 258-269.

［4］ 崔朋雷，李曉慧，張冬暖，劉卉敏，張英群. 微波輻射下一鍋法合成5-氰基-6-芳基硫脲嘧啶［J］.西南大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版）， 2014，36（7）：79-83.