多種中成藥聯(lián)合進行臨床試驗的可能性探討

孫 琳 （河南省信陽市中醫(yī)院藥劑科，河南 信陽 464000）

多種中成藥聯(lián)合進行臨床試驗的可能性探討

孫 琳 （河南省信陽市中醫(yī)院藥劑科，河南 信陽 464000）

中成藥；聯(lián)合應用；臨床試驗

0 引言

中成藥以中醫(yī)理論為指導，將中藥材根據(jù)組方原則及工藝標準制成丸、散、膏、丹等各種劑型，其服藥方法簡單方便，臨床療效確切，毒副反應少，已在臨床中普遍應用．多種中成藥聯(lián)合用藥也較常見，但是目前很難見到有中成藥的藥理作用或作用機制說明，同時由于中成藥本身成分較復雜，多種聯(lián)合使用時其藥物成分和藥物之間的相互作用更復雜，不良反應亦隨之增加．為明確藥物相互作用之間的機制，減少不良反應的發(fā)生率，多種中成藥聯(lián)合使用進行藥理實驗對臨床具有指導意義，其臨床試驗具有明確的可行性．

1 中成藥使用中存在的問題

1．1 中成藥沒有在說明書中講解其藥理作用 一般認為中成藥的作用機制是多靶點、多途徑、網(wǎng)絡化的整體過程，單個功能的研究方法很難解析其作用機制，故通過高通量分析技術系統(tǒng)地闡明中藥復方的作用是十分迫切和必要［1］．

1．2 說明書缺乏對藥物不良反應的說明 目前不良反應報道的例數(shù)日趨增多，李麗香［2］通過對122種常用中藥飲片研究發(fā)現(xiàn)常見的不良反應多達 100多種．

1．3 藥物的有效時期缺乏統(tǒng)一的規(guī)范 有些中成藥的有效期是用手工加注或暫定，缺乏可信度．

1．4 中成藥的不良反應

1．4．1 消化系統(tǒng)反應 口服中藥制劑最常見的不良反應是消化道反應，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、便血，嚴重者導致肝功能異常、肝損害等，如復方青黛丸致便血，壯骨關節(jié)丸致肝損害．

1．4．2 肝腎功能損傷 有些藥物會影響患者肝腎功能，出現(xiàn)尿急、尿頻、少尿及雙腎功能嚴重損害，病情嚴重者會出現(xiàn)急性腎功能衰竭．有報道［3］稱無肝炎病史的患者在使用壯骨關節(jié)丸、消銀片、雷公藤制劑、復方青黛膠囊等中成藥后，可導致患者出現(xiàn)藥源性肝炎．此外，清開靈注射液、蝮蛇抗栓酶注射液、藻酸雙酯鈉注射液也會損傷肝腎功能［4］．

1．4．3 變態(tài)反應 臨床上最常見、發(fā)病率最高的不良反應就是變態(tài)反應．其臨床表現(xiàn)多樣，最常見的是發(fā)熱、過敏性藥疹或蕁麻疹樣皮炎等皮膚過敏表現(xiàn)，輕重不一，嚴重者呈全身性，輕者僅見于局部，患者皮膚黏膜相繼出現(xiàn)高出表皮、大小不等的鮮紅色斑丘疹，疹面皮膚潮紅、瘙癢，壓之可褪色，嚴重者會發(fā)生過敏性紫癜或過敏性休克［5－6］．

1．4．4 心血管系統(tǒng)反應 主要表現(xiàn)為出血、血小板減少、過敏性紫癜等．有研究發(fā)現(xiàn)穿琥寧注射液可導致血小板下降，雷公藤多苷片可引起粒細胞減少，銀杏葉片會導致虹膜出血，六神丸、藻酸雙酯鈉注射液會引起過敏性紫癜．尤其是多種中成藥聯(lián)合應用時，對其藥性缺乏了解，可能會進一步加重不良反應．

2 中成藥產(chǎn)生不良反應的原因

2．1 藥物因素 首先，有些藥物的有效成分本身具有毒性，例如雷公藤甙、生半夏、烏頭堿、木通等，長期服用或劑量過大會出現(xiàn)不良反應．其次，由于中藥材受到藥材產(chǎn)地、季節(jié)、土質等因素的影響，其質量參差不齊，臨床療效也不盡相同．個別藥商為追求利益的最大化，以次充好，以假亂真，不僅影響藥物的質量問題，同時對患者的生命健康造成危害．再者，中成藥制劑的炮制應嚴格按照規(guī)范操作，如果操作不當，不僅會降低藥物的臨床療效，甚至會增加藥物的毒性，增加了不良反應的發(fā)生率．最后，多種藥物聯(lián)合使用時應當嚴格遵守多種中成藥聯(lián)合使用的原則，如違反“十八反”或配伍不當不僅導致藥性發(fā)生改變，甚至會導致嚴重的不良反應．

2．2 患者因素 首先，由于患者存在年齡、性別、體質等方面的差異，同時機體對藥物的敏感性和耐受性也不同，而中成藥成分較復雜，富含蛋白質和雜質，過敏體質的患者容易出現(xiàn)過敏反應．其次，部分患者受傳統(tǒng)觀念的影響，認為中藥無毒害，對配伍禁忌不熟悉的情況下擅自用藥，導致中成藥的濫用，同時對自身健康也造成危害．

3 多種中成藥聯(lián)合用藥的基本原則

多種中成藥聯(lián)合用藥有以下基本原則：①明確患者病情，確定單獨一種中成藥不能滿足證候需要時，需要聯(lián)合應用多種中成藥；②多種中成藥必須聯(lián)合應用時，應遵守藥效互補原則及增效減毒原則，功能相同或基本相同的中成藥不能疊加使用；③盡量避免使用藥性劇烈或含毒性成分的藥物；④聯(lián)合用藥時，避免違反中成藥的各藥味、各成分間的配伍禁忌；⑤對于某些病證可采用中成藥內服與外用聯(lián)合用藥．

4 臨床試驗

臨床試驗是通過病人或健康志愿者進行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗藥物的藥理作用、作用機制、不良反應，進而確定試驗藥物的療效與安全性．目前在我國對中成藥基本很少有臨床試驗，但是面對目前不良反應的增多，有必要進行中成藥的臨床試驗，尤其是多種藥物聯(lián)合使用時，由于藥物的成分復雜，藥理機制不明確，更易發(fā)生不良反應．例如冠心病在中醫(yī)學中歸屬于胸痹類，依據(jù)中醫(yī)辨證施治，可以采用不同的中成藥治療：①對增加冠狀動脈血流量，而緩解心前區(qū)疼痛及胸悶、憋氣等胸痹急性發(fā)作癥，要達到迅速奏效的治療作用，就選用具有芳香開竅、理氣止痛的蘇合香丸，1丸／次，早晚各服1次；②若為緩解冠心病的心絞痛，減輕胸悶、憋氣、心前區(qū)疼痛癥狀，則選用活血、理氣、止痛中成藥速效救心丸；③若單純用于治療心絞痛、胸憋、胸悶、心前區(qū)疼痛，則服用由蘇合香湯劑加減制成的冠心蘇合丸；④中醫(yī)辨證論治后，以疏調氣機、活血舒脈、活血化瘀，通脈止痛為主時則選用益心舒膠囊，可起到92．5%的臨床療效［7］．可以考慮這四種中成藥聯(lián)合進行臨床試驗，也就是以冠心病為病癥招募志愿者，嚴格按照中醫(yī)辨證論治的思路來進行治療，不同的證狀的患者投以不同的中成藥，然后進行有效率不良反應等各種數(shù)據(jù)的統(tǒng)計．

4．1 臨床實驗的必要性 首先，通過臨床試驗能夠發(fā)現(xiàn)藥物的不良反應，特別是在多藥聯(lián)合使用時，以提高藥物的安全性．在中藥發(fā)展國際化的趨勢下，要從競爭中脫穎而出，就必須進行臨床試驗，通過臨床試驗起到增強競爭力，達到使用中成藥的功效，同時減少不良反應．如通過中醫(yī)學辯證治療對于不同胃脘疼癥狀及病因病機，可以辯證分別施治：①香砂平胃顆粒具有健脾、燥濕之效，胃脘脹痛、慢性胃炎、腸功能紊亂患者可服用，脾胃虛弱者則需慎用，尤其是孕婦、老弱陰虛者不宜用；②養(yǎng)胃舒膠囊具有滋陰養(yǎng)胃、舒肝和胃功效，用于慢性胃炎、胃脘灼熱可以考慮這兩種中成藥聯(lián)合進行臨床試驗，也就是以胃脘疼癥狀為病癥招募志愿者，嚴格按照中醫(yī)辨證論治的思路來進行治療，不同癥狀的患者投以不同的中成藥，然后進行有效率、不良反應等各種數(shù)據(jù)的統(tǒng)計．

4．2 臨床試驗的過程 目前我國已實施《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》［8］，有力促進了我國中藥臨床試驗的發(fā)展，結合臨床試驗數(shù)據(jù)電子化管理更進一步地提高了中藥臨床試驗水平．“九五”期間，國家科技部通過“1035”工程已立項建立了十多個國家新藥臨床試驗研究中心［8］，為中成藥的臨床試驗打下了基礎．中藥臨床研究文獻的質量評價發(fā)現(xiàn)，隨機、對照和盲法應用不夠嚴格、規(guī)范，對偏倚控制缺少有效措施等是目前臨床試驗研究存在的主要問題［9］，而電子化數(shù)據(jù)管理對臨床試驗的監(jiān)管，有效地避免了試驗中的人為偏差，確保實驗結果的準確性，為中成藥臨床試驗提供了高質量的實驗報告．其過程分為四個階段：①Ⅰ期臨床試驗：也稱為臨床藥理和毒理作用試驗期，是根據(jù)提前設計的藥物劑量，從安全劑量開始，逐漸增加劑量，觀察人體對藥物的耐受程度，通常情況下需要試驗總體20～50例，多為健康的志愿者參與，進行多次試驗，以確定Ⅱ期臨床試驗需要的劑量和程序．②Ⅱ期臨床試驗：是初步探索臨床治療效果，通過選擇有適應癥的試驗總體，主要目的是研究藥物的治療效果和不良反應，為Ⅲ期臨床試驗確定初步的臨床適應證和治療方案．③Ⅲ期臨床試驗：將通過Ⅱ期臨床試驗的藥物與安慰劑進行對照研究，全面評價藥物的療效和安全性，這一過程將決定著藥物能否上市．④Ⅳ期臨床試驗：藥物上市后，通過大量的調查以統(tǒng)計藥物的不良反應和其發(fā)生率，對于不良反應嚴重而且發(fā)生率較高的藥物，應將其召回或退市．相反，對于一些中成藥聯(lián)合西藥則會增加其臨床療效，有學者研究選用復方丹參滴丸聯(lián)合甲鈷胺（觀察組）與單獨選用甲鈷胺（對照組）治療糖尿病周圍神經(jīng)病變，比較了兩組治療后的臨床療效．結果顯示，觀察組總有效率達93．18%，對照組總有效率達81．82%，兩組間有顯著性差異（P＜0．01）．兩組臨床療效比較，見表 1［11］．

表1 觀察組與對照組療效對比分析 （n＝44）

綜合上述，中成藥的臨床試驗盡管時間偏長、中間環(huán)節(jié)多、工作量大，但是，目前我國已具有的實驗基地和電子化管理臨床試驗數(shù)據(jù)使得多種中成藥聯(lián)合進行臨床試驗具有可行性．

［1］趙廣榮，向志軍，元英進，等．中藥現(xiàn)代化研究的生物技術［J］．中草藥，2004，35（5）：481－484．

［2］李麗香．應重視中藥的不良反應［J］．中草藥，2004，35（9）：i012－i013．

［3］郭麗珠．中成藥致肝損害76例臨床分析［J］．中國中醫(yī)藥信息雜志，2001，8（6）：88－89．

［4］方 壘，鄒慧龍，徐璐敏．中成藥合理應用及存在的問題［J］．海峽藥學，2010（2）：125－127．

［5］賈傳春，王秀娟．雙黃連注射劑不良反應的分析［J］．中國中醫(yī)藥信息雜志，2000，7（1）：73－73．

［6］劉宗昌，王德才．刺五加注射液的不良反應［J］．中國中醫(yī)藥信息雜志，2002，9（1）：68．

［7］周照麗，李 芮，張月輝，等．益心舒膠囊消退動脈硬化斑塊的實驗研究［J］．中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2009，7（10）：1200．

［8］國家食品藥品監(jiān)督管理局．藥物臨床試驗質量管理規(guī)范［S］．2003．

［9］梁偉雄，溫澤淮，王 奇，等．中藥臨床試驗數(shù)據(jù)電子化管理的建設與展望［J］．中藥新藥與臨床藥理，2006，17（3）：233－236．

［10］黃宗文，于迎春．《江蘇中醫(yī)》隨機對照臨床治療試驗文獻評價 －1980－1998手檢分析［J］．華西醫(yī)學，2001，16（3）：257－258．

［11］楊廷強，朱 瑾，李秀鈞．大劑量甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效觀察［J］．華西醫(yī)學，2007，22（1）：131－132．

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A

2095-6894（2015）02-164-03

2014-12-18；接受日期：2015-01-06

孫 琳．本科．研究方向：中成藥．Tel：0376-6268250 E-mail：120546145＠qq．com