葉酸與出生缺陷的預(yù)防

出生缺陷（birth defects）是指由于遺傳、環(huán)境因素或兩者共同作用于妊娠前或妊娠期，引起胚胎或胎兒在發(fā)育過(guò)程中發(fā)生的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)和（或）功能上的異常。出生缺陷可導(dǎo)致死胎、圍生兒或嬰兒死亡，重大缺陷可導(dǎo)致終身殘疾，影響生長(zhǎng)、發(fā)育以及正常的生活和工作。Wilson等和Moslev等的研究表明，妊娠婦女體內(nèi)葉酸缺乏是神經(jīng)管缺陷（neural tube defects，NTDs）的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素.母親在妊娠期胎兒器官形成的關(guān)鍵時(shí)期增補(bǔ)葉酸可有效降低胎兒發(fā)生NTDs的危險(xiǎn)性。此外，妊娠期增補(bǔ)葉酸還可降低胎兒先天性心臟病、唇腭裂等缺陷發(fā)生的危險(xiǎn)性。因此，婦女妊娠前增補(bǔ)葉酸是預(yù)防NTDs及其他出生缺陷的重要一級(jí)預(yù)防措施，，本文就近年來(lái)有關(guān)補(bǔ)充葉酸預(yù)防NTDs等出生缺陷的研究做文獻(xiàn)綜述。

葉酸的生物學(xué)特征

葉酸屬于B族維生素，化學(xué)名為蝶酰單谷氨酸。葉酸化合物通常指一組化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物特性與葉酸相似的化合物，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一百五十多種。食物中的葉酸化合物主要以蝶酰多谷氨酸形式存在，這些化合物必須在小腸上部轉(zhuǎn)化為單谷氨酸形式才能被吸收，葉酸增補(bǔ)劑中所含的葉酸化合物是人工合成的單谷氨酸形式，其生物利用率約是食物葉酸化合物利用率的2倍。葉酸在人體內(nèi)以四氫葉酸的形式參與氨基酸的相互轉(zhuǎn)換、DNA的合成等許多重要化合物的形成和代謝，并在細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、修復(fù)和宿主防御等方面起著極其重要的作用。此外，葉酸也是妊娠早期蛋白質(zhì)合成的基礎(chǔ)，并與維生素B12共同促進(jìn)紅細(xì)胞的生成和成熟，同時(shí)也是人體利用糖和氨基酸時(shí)的必要物質(zhì)。作為甲基供體，葉酸在基因調(diào)控所需的甲基化過(guò)程中起重要的作用。人體不能合成葉酸，必須依靠外源性供給。

補(bǔ)充葉酸的途徑

一、飲食

通過(guò)攝取葉酸含量豐富的食物在一定程度上有助于改善體內(nèi)葉酸水平，但這一途徑受地域、飲食習(xí)慣、烹調(diào)方式及蔬菜種類(lèi)的影響較大。葉酸微溶于水，遇光熱不穩(wěn)定、易分解，在食物加工、貯藏過(guò)程中易被破壞，因而易造成體內(nèi)葉酸缺乏。妊娠婦女由于需求量增多，葉酸不足的情況更嚴(yán)重。食物烹飪時(shí)宜大火快炒、現(xiàn)炒現(xiàn)吃，以減少葉酸的丟失。

二、葉酸增補(bǔ)劑

圍妊娠期葉酸的最佳攝人量是0.66mg/d.而一般膳食中每日攝取的葉酸只有0.05—0.2mg。因此，要通過(guò)單純調(diào)整飲食來(lái)滿(mǎn)足將近增加4倍的妊娠期葉酸需要量是非常困難的，尤其是妊娠婦女。對(duì)此，葉酸增補(bǔ)劑將是更好的選擇，不僅服用方便易于吸收，而且體內(nèi)的吸收水平也明顯高于食物攝取嘲。

葉酸的最佳補(bǔ)充時(shí)間為從妊娠之前3個(gè)月（至少l個(gè)月前）開(kāi)始，補(bǔ)充含有葉酸的多種維生素，持續(xù)到妊娠頭三個(gè)月。具體方法是：①服藥時(shí)間：妊娠之前3個(gè)月持續(xù)到妊娠頭三個(gè)月。②服藥次數(shù)：l次/d。③服藥劑量：妊娠之前3個(gè)月為0.4mg/d，妊娠頭三個(gè)月為0.4—0.8 mg/d。

三、食品強(qiáng)化

食品強(qiáng)化不需要改變飲食習(xí)慣，可以提高人群中補(bǔ)充葉酸者的比例，此方法與將碘加入食鹽中預(yù)防甲狀腺腫相似，也可能是較為適用的補(bǔ)充方法之一。但要實(shí)施這項(xiàng)措施必須依靠政府的干預(yù)，美國(guó)食品與藥品管理局從1998年1月開(kāi)始執(zhí)行在食品中強(qiáng)化葉酸建議。澳大利亞、南非、荷蘭、英國(guó)、加拿大和中國(guó)等國(guó)家已經(jīng)考慮或開(kāi)始在主食中強(qiáng)化葉酸，以保證各個(gè)種族、各種收入階層預(yù)防葉酸缺乏。目前圍繞葉酸強(qiáng)化的劑量問(wèn)題還有許多爭(zhēng)執(zhí)，強(qiáng)化措施產(chǎn)生的效果還有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

補(bǔ)充葉酸預(yù)防出生缺陷的有效性

一、葉酸預(yù)防NTDs的有效性

許多國(guó)家的研究者在過(guò)去的二十多年里為了有效驗(yàn)證葉酸與NTDs之間的關(guān)系做了大量干預(yù)性和觀察性研究。研究結(jié)果表明，妊娠前補(bǔ)充葉酸可減少50—70%NTDs患兒的出生。有研究者在NTDs高發(fā)地區(qū)和低發(fā)地區(qū)進(jìn)行的葉酸增補(bǔ)效果評(píng)估研究顯示，未補(bǔ)充葉酸的婦女其子代NTD。在高發(fā)地區(qū)的發(fā)生率為0.48%，低發(fā)地區(qū)為0.10%，而服用葉酸的婦女NTDs發(fā)生率低，高發(fā)地區(qū)為0.10%.低發(fā)地區(qū)為0.06%。

二、葉酸預(yù)防其他出生缺陷的有效性

除可有效預(yù)防NTDs外，現(xiàn)有研究顯示，葉酸與先天性心臟病、唇腭裂畸形、臍膨出和肛門(mén)閉鎖等出生缺陷的發(fā)生也相關(guān)聯(lián)。

1.先天性心臟病。先天性心臟病是最常見(jiàn)的N-AA生缺陷，也是導(dǎo)致死胎、死產(chǎn)和新生兒死亡的首要原因。葉酸預(yù)防先天性心臟病的證據(jù)目前尚在不斷積累階段，多數(shù)研究表明，葉酸對(duì)先天性心臟病具有顯著的預(yù)防效果。亞特蘭大一項(xiàng)人群病例對(duì)照研究表明，補(bǔ)充含葉酸的多種維生素可以顯著減少非綜合征先天性心臟病。有學(xué)者進(jìn)行的配對(duì)巢式病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，單純補(bǔ)充0.4mg的葉酸制劑可以使先天性心臟病發(fā)生危險(xiǎn)性下降35.5%。

2.唇腭裂畸形。葉酸與唇腭裂畸形關(guān)系的研究目前尚存在爭(zhēng)議。Wilcox等報(bào)道，妊娠早期補(bǔ)充葉酸可以減少l/3的唇腭裂畸形兒的出生，而開(kāi)始服藥時(shí)間晚于妊娠之后l個(gè)月則沒(méi)有保護(hù)效應(yīng)。Canfield等報(bào)道，美國(guó)在妊娠前的婦女中推廣含葉酸的強(qiáng)化食品后，唇裂的發(fā)生率下降了l2%。有學(xué)者進(jìn)行的病例對(duì)照研究顯示，妊娠早期補(bǔ)充超過(guò)0.2mg/d葉酸組唇腭裂畸形的發(fā)生率比未補(bǔ)充葉酸組低，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究結(jié)果的不一致可能與樣本量大小、畸形發(fā)病率高低、干預(yù)劑量的不同以及研究對(duì)象種族差異等因素有關(guān)。

3.臍膨出。Botto等的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充含葉酸的維生素制劑可以使非綜合征臍膨出畸形發(fā)生危險(xiǎn)陛下降60%。美國(guó)在推廣使用葉酸強(qiáng)化食品后臍膨出的發(fā)生率下降了21%。

4.肛門(mén)閉鎖。有研究結(jié)果顯示，單純?nèi)~酸干預(yù)組肛門(mén)閉鎖的發(fā)生率為0.31%，而對(duì)照組為0.16%。調(diào)整母親年齡后0R值為0.59 （95% Cl：0.33—1.07），即妊娠前后補(bǔ)充0.4mg/d的葉酸可使肛門(mén)閉鎖發(fā)生危險(xiǎn)性下降41%。

補(bǔ)充葉酸預(yù)防出生缺陷的安全性

正常情況下，葉酸是無(wú)毒副作用的，即使連續(xù)l個(gè)月攝人l5 mg/d葉酸，也無(wú)任何不良影響。美國(guó)的研究表明，攝取0.4 mg/d的葉酸不會(huì)引起體內(nèi)葉酸代謝的改變。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，補(bǔ)充葉酸可能會(huì)掩蓋維生素B12缺乏，增加因其缺乏造成神經(jīng)損害的危險(xiǎn)性，降低抗癲癇藥物的作用，增加多胎妊娠、習(xí)慣性流產(chǎn)的危險(xiǎn)性。此外，胚胎及胎兒期暴露于葉酸對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育的長(zhǎng)期影響也是學(xué)者們關(guān)注的問(wèn)題。

一、掩蓋維生素B12缺乏

由于維生素B12或葉酸缺乏均可引起巨細(xì)胞貧血，補(bǔ)充葉酸有可能使因維生素B12缺乏而導(dǎo)致的巨細(xì)胞貧血癥狀減輕，從而掩蓋維生素B12缺乏.致使這些患者不能及時(shí)得到治療，從而使因維生素B12缺乏而導(dǎo)致的神經(jīng)損害進(jìn)行性發(fā)展，甚至加重。但這種情況只可能出現(xiàn)于長(zhǎng)期、大劑量增補(bǔ)葉酸并且維生素B12缺乏的個(gè)體。由于維生素B12的缺乏多見(jiàn)于老年人和純素食人群，因而對(duì)補(bǔ)充小劑量葉酸的育齡婦女造成危害的可能性極小。

二、降低抗癲癇藥物的作用

葉酸與一些抗癲癇藥物（如苯妥英鈉）有拮抗作用，苯妥英鈉可降低葉酸的血藥濃度，而葉酸也可降低苯妥英鈉的血藥濃度，苯妥英鈉的血藥濃度降低可能引起癲癇大發(fā)作。癲癇增加?jì)D女生育出生缺陷（尤其是NTDs）患兒的危險(xiǎn)性，但停止補(bǔ)充葉酸會(huì)使患癲癇婦女生育出生缺陷兒的危險(xiǎn)性更高。因此，如果患癲癇的婦女準(zhǔn)備妊娠，在服用抗癲癇藥（盡可能采用最小劑量的單一藥物）的同時(shí)，應(yīng)補(bǔ)充與一般婦女相同劑量的葉酸；如果抗癲癇治療前血液葉酸水平正常，可稍減少補(bǔ)充葉酸的劑量。

三、習(xí)慣性流產(chǎn)

有研究者報(bào)道，服用葉酸的婦女會(huì)增加自然流產(chǎn)發(fā)生的危險(xiǎn)性。但北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部和美國(guó)疾病控制中心對(duì)兩萬(wàn)多例中國(guó)婦女的詳細(xì)妊娠史進(jìn)行分析，未發(fā)現(xiàn)圍妊娠期增補(bǔ)葉酸增加習(xí)慣性流產(chǎn)的危險(xiǎn)性。

四、多胎妊娠

Ericson等利用瑞典出生醫(yī)學(xué)登記的數(shù)據(jù)對(duì)補(bǔ)充葉酸與多胎妊娠之間的關(guān)系進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，單純服用葉酸婦女雙胎發(fā)生率為2.8%，服用多種維生素且未加服葉酸的婦女雙胎發(fā)生率為1.9%；在調(diào)整了母親年齡、非意愿性無(wú)子女年數(shù)等混雜因素后，服用多種維生素的婦女生育雙胎的危險(xiǎn)性增加26%（OR：1.26，95% Cl：0.91—1.70）；單純服用葉酸的婦女生育雙胎的危險(xiǎn)性增加46%（OR=1.46，95% Cl：，1.15—1.87）。多項(xiàng)研究表明，補(bǔ)充葉酸預(yù)防出生缺陷并不增加多胎妊娠率，目前尚未發(fā)現(xiàn)妊娠期服用葉酸或含葉酸的多種維生素會(huì)對(duì)胎兒出生后的生長(zhǎng)發(fā)育和神經(jīng)行為學(xué)造成不良影響，對(duì)兒童精神和心理發(fā)育影響的研究正在進(jìn)行之中，也未發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充含葉酸的多種維生素會(huì)增加其他出生缺陷發(fā)生危險(xiǎn)的證據(jù)。

在今后一段時(shí)間內(nèi)，葉酸將會(huì)成為醫(yī)學(xué)、生物和化學(xué)研究共同關(guān)注的焦點(diǎn)。有關(guān)葉酸的研究將很可能集中在葉酸的慢性毒性試驗(yàn)、葉酸預(yù)防NTDs等出生缺陷及各種疾病的機(jī)制、葉酸的檢測(cè)以及居民每日的葉酸攝入量等。其中最關(guān)鍵的是葉酸毒理學(xué)、居民每日葉酸攝人量以及葉酸測(cè)定方法的研究。雖然已經(jīng)補(bǔ)充了葉酸，出生缺陷新病例仍不斷增加，但可以相信，隨著研究的進(jìn)一步深入，葉酸將會(huì)對(duì)預(yù)防出生缺陷做出更大的貢獻(xiàn)。