芹菜苷類(lèi)化合物的合成策略

宋立芳，程冬萍

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江杭州310014）

芹菜苷類(lèi)化合物的合成策略

宋立芳，程冬萍

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江杭州310014）

芹菜苷類(lèi)化合物具有抗氧化、抗心肌缺血等功效，是一類(lèi)具有極大藥用價(jià)值的天然產(chǎn)物。本文綜述了近五十年來(lái)芹菜苷類(lèi)化合物的合成進(jìn)展，著重從糖基供體、催化劑、選擇性等方面對(duì)每種方法進(jìn)行對(duì)比分析，簡(jiǎn)單介紹了各種方法的優(yōu)缺點(diǎn)。

芹菜苷；合成；選擇性

芹菜苷是一種天然的二糖黃酮苷，最早由Rump發(fā)現(xiàn)于歐芹的種子中，隨后由Braconnot證實(shí)并命名［1］。本文所述芹菜苷類(lèi)化合物是指一系列類(lèi)似Rump發(fā)現(xiàn)的芹菜苷，具有芹菜糖→葡萄糖→苷元結(jié)構(gòu)的化合物。芹糖與葡萄糖以1，6糖苷鍵或1，2糖苷鍵連接為常見(jiàn)，極少數(shù)以1，3或1，4糖苷鍵連接，因此本文只涉及1，6和1，2糖苷鍵。芹菜糖是一種支鏈五碳醛糖，是植物細(xì)胞壁中果膠II的組成部分［2］，發(fā)揮著重要的生理作用。某些芹菜苷類(lèi)天然產(chǎn)物經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)具有良好的藥理活性，如芹菜苷具有抗氧化功能［3］，龍腦苷具有抗心肌缺血功能［4］，這使得芹菜苷類(lèi)化合物具有廣泛的應(yīng)用前景。由于芹菜糖本身就是自然界中罕見(jiàn)的糖，芹菜苷類(lèi)天然產(chǎn)物在植物體中含量就更低，提取困難，成本高昂，因此，采用化學(xué)合成的方法獲得芹菜苷類(lèi)化合物對(duì)于進(jìn)一步的研究工作具有十分重要的意義。芹糖單體可通過(guò)化學(xué)合成獲得［5-6］，但化學(xué)合成的芹糖供體可能不是純凈的單一構(gòu)型［7］，增加了芹菜苷類(lèi)化合物合成的難度。

圖1

1 合成路線

芹菜苷類(lèi)化合物由苷元和二糖組成，其合成存在著苷元和糖鏈連接先后的問(wèn)題。有兩條路線，路線一先把葡萄糖與苷元相接得到葡萄糖苷，再把芹糖接到葡萄糖上，稱(chēng)為直線式合成法；路線二先把葡萄糖和芹糖連接，再接上苷元，稱(chēng)為匯聚式合成法。如果要合成一系列具有相同的糖鏈結(jié)構(gòu)但苷元結(jié)構(gòu)不同的芹菜苷類(lèi)化合物，匯聚式合成法更加簡(jiǎn)單直接?，F(xiàn)按照合成方法的不同簡(jiǎn)要綜述如下：

1.1 直線式合成法

1.1.1 實(shí)例一

1971年Ezekiel［8］等人采用經(jīng)典的Koenigs-Knorr法合成4'-O-甲基芹糖苷（圖2）。溴代芹糖和葡萄糖苷在鈉氫作用下偶聯(lián)，經(jīng)鈀碳催化氫化脫芐基和苯亞甲基，甲醇鈉脫乙酸基得甲基芹糖苷，收率7%。

圖2

1.1.2 實(shí)例二

上述方法中溴代芹糖穩(wěn)定性較差。后來(lái)Hettinge［9］等人以SnCl4為催化劑，采用乙酸基活化芹糖異頭碳（圖3）。乙酸基芹糖較溴代芹糖穩(wěn)定性略好，立體選擇性也有所提高，但仍不理想，偶聯(lián)的收率也僅有35%。

圖3

1.1.3 實(shí)例三

1988年，Suzuki［10］等人對(duì)乙酸基芹糖和甲硫基芹糖分別作為糖基供體與芐基葡萄糖苷偶聯(lián)作了深入研究和比較，前者不僅收率低，而且區(qū)域選擇性和立體選擇性差。而以甲硫基芹糖合成苯甲基-6-O-β-D-呋喃芹菜糖-β-D-吡喃葡萄糖苷（圖4），收率達(dá)到70%，明顯改善了乙酸基芹糖區(qū)域選擇性不佳，收率低的缺點(diǎn)。

圖4

1.1.4 實(shí)例四

2009年，我國(guó)學(xué)者也用類(lèi)似的硫苷法合成了芹菜糖基茵芋苷［11］（圖5）。乙硫基芹糖和葡萄糖苷在NIS/TMSOTf的催化下偶聯(lián)，雖然收率只有56%，但避免了使用重金屬鹽催化劑。

圖5

1.1.5 實(shí)例五

另一值得提到的是，2011年學(xué)者張楊［12］全合成了具有抗抑郁活性的槲皮素-3-O-β-D-呋喃芹菜糖-（1→2）-［α-L-吡喃鼠李糖-（1→6）］-β-D-吡喃葡萄糖苷。該化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是具有2，6分支結(jié)構(gòu)的三聚寡糖側(cè)鏈，葡萄糖上除了2位連有芹糖外，6位上還有一個(gè)鼠李糖，合成過(guò)程的保護(hù)和脫保護(hù)更加復(fù)雜。糖基化方法主要采用傳統(tǒng)的溴代糖法，仍然使用銀鹽催化劑，但三糖側(cè)鏈?zhǔn)购铣呻y度加大，每步偶聯(lián)的收率能達(dá)到中等及以上，仍然具有極大的參考意義。

圖6

1.2 匯聚式合成法

1.2.1 實(shí)例一

在上世紀(jì)90年代以前，芹菜苷類(lèi)化合物的合成都是采用葡萄糖上先接苷元再接芹糖的路線，直到1999年，Ezekie［13］報(bào)到了另一條新的路線，以碘代丁二酸亞胺、三氟乙酸為催化劑，采用硫苷法連接芹糖和葡萄糖，收率92%，再在葡萄糖上接上苷元，收率63%，經(jīng)脫保護(hù)得到目標(biāo)化合物（圖7）。硫苷法和亞胺醋法的糖基供體穩(wěn)定，無(wú)需重金屬鹽催化。

圖7

2 立體選擇性

構(gòu)建糖苷鍵的過(guò)程會(huì)產(chǎn)生α和β兩種異構(gòu)體，為了構(gòu)建β構(gòu)型的糖苷鍵，通常作為糖基供體的芹糖或葡萄糖其C2經(jīng)基采用乙酸基或苯甲酸基保護(hù)［14-18］，利用酸基的鄰基參與效應(yīng)可以構(gòu)建1，2反式的糖苷鍵。

3 總結(jié)

直線式合成法和匯聚式合成法各有優(yōu)劣，直線式合成法的優(yōu)點(diǎn)是可在單糖水平上構(gòu)建糖苷鍵，連接位點(diǎn)與立體選擇性容易控制，缺點(diǎn)是延長(zhǎng)糖鏈過(guò)程中的保護(hù)和脫保護(hù)會(huì)對(duì)苷元產(chǎn)生影響；匯聚式合成法的優(yōu)點(diǎn)是避免了糖鏈延長(zhǎng)過(guò)程中對(duì)糖苷鍵的影響，缺點(diǎn)是糖鏈與苷元連接失敗的代價(jià)較大。綜上所述，直線式合成法在芹菜苷類(lèi)化合物的合成上應(yīng)用更多。不管是直線式還是匯聚式，其運(yùn)用的糖苷化方法都是Koenigs-Knor法及相同原理改進(jìn)的方法。相轉(zhuǎn)移催化法、酶促合成法等新方法還沒(méi)有得到應(yīng)用。隨著21世紀(jì)糖化學(xué)的發(fā)展，芹菜苷類(lèi)化合物的合成研究也將獲得強(qiáng)勁的發(fā)展動(dòng)力。

［1］Pericin A G，Apiin and apigenin［J］.J.Chem.Soc.，1897，71:805-818.

［2］Darvill A G，McNeil M，Albersheim P.Structure of plant cell walls:VIII.a new pectic polysaccharide［J］.Plant Physiol.，1978，62:418-422.

［3］賈佳，謝靜莉，許學(xué)書(shū).芹菜苷體外活性的研究［J］.食品科學(xué)，2008，29（12）:99-101.

［4］凌益平，朱大元，譚昌恒，等.一種參麥注射液的質(zhì)量控制方法:CN，101745024［P］.2010-06-23.

［5］Ho P-T.Can.Branched-chain sugars.reaction of furanoses with formaldehyde:a simple synthesis of D-and L-apiose［J］.J.Chem.，1979，57（4）:381-383.

［6］Nachman R J，Hoenel M，Williams T M，Halaska R C，et al.Methyl 3-formyl-2，3-O-isopropylidene-D-erythrofuranoside（D-apiose aldal）and derivatives J.Org.Chem.，1986，51（25）:4802-4806.

［7］Nepogodiev S A，F(xiàn)ais M.Synthesis of apiose-containing oligosaccharide fragments of the plant cell wall:fragments of rhamnogalacturonan-II side chains A and B，and apiogalacturonan［J］.Org.Biomol.Chem.，2011，9（19）:6670-6684.

［8］Ezekiel A D，Overend W G，Williams N R.Branchedchain sugars.XIII.Synthesis of 4'-O-methylapiin［J］.J. Chem.Soc.（C），1971，（17）:2907-2911.

［9］Hettinger P，Schildknecht H.Synthesis of the first leaf movement factor from Mimosa pudica L［J］.Liebigs Ann. Chem.，1984，（6）:1230-1239.

［10］Suzuki Y，Yamaguchi I，Murofushi N，et al.Synthesis of benzyl 6-O-β-D-apiofuranosyl-β-D-glucopyranoside，a metabolite of benzoic acid in Lemna paucicostata Agric［J］. Biol.Chem.，1988，52（5）:1261-1266.

［11］Li W，Wu X F，Tong Y F，et al.Total synthesis of adicardinTotal synthesis of adicardin［J］.J.Asian Nat.Prod. Res.，2009，11（8）:720-727.

［12］張楊，天然抗抑郁黃酮苷及其結(jié)構(gòu)類(lèi)似物的合成研究［D］.北京：中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院，2011.

［13］Duynstee H I，De Koning M C，Van der Marel G A，et al. An expeditious route to the synthesis of kelampayosides A and B［J］.Tetrahedron，1999，55（32）:9881-9898.

［14］Wang W，Kong F.New synthetic methodology for regioand stereoselective synthesis of oligosaccharides via sugar ortho ester intermediates［J］.J.Org.Chem.，1998，63（17）: 5744-5745.

［15］Nukada T，Berces A，Zgierski M Z，et al.Exploring the mechanism of neighboring group assisted glycosylation reactions［J］.J.Am.Chem.Soc.，1998，120（51）:13291-13295.

［16］Nukada T，Berces A，Whitefield D M.Acyl transfer as a problematic side reaction in polymer-supported oligosaccharide synthesis［J］.J.Org.Chem.，1999，64（25）:9030-9045.

［17］Ge M，Thompson C，Kahne D.Reconstruction of vancomycin by chemical glycosylation of the pseudoaglycon［J］. J，Am，Chem，Soc，，1998，120（42）:11014-11015.

［18］Nicolaou K C，Mitchell H J，Jain N F，et al.Total synthesis of vancomycin［J］.Angem.Chem，，Int.Ed.1999，38:240-244.

The Synthesis Strategy of Apiin and its Analogues

SONG Li-fang,CHENG Dong-ping
（College of Pharmaceutical Science，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

Apiin and its analogues are a class of natural products that has great medicinal value，possessing the efficacy of antioxidant and anti-myocardial ischemia.This article outlined progress in synthesis of such compounds in fifty years，and gave comparison and analysis to each method emphatically in glycosyl donor，catalyst and selectivity，reviewed the advantages and disadvantages of these methods.

apiin;synthesis;selectivity

1006-4184（2015）7-0018-05

顯示屏玻璃用抗眩光涂層材料研制成功

2015-02-26

宋立芳（1990-），女，浙江工業(yè)大學(xué)在讀碩士研究生。E-mail：743547617@qq.com。

近日，中科院西安光機(jī)所和中科創(chuàng)星孵化器在孵企業(yè)--西安鈞盛新材料科技有限公司宣布，成功研制出顯示屏玻璃用抗眩光涂層材料，解決了觸摸屏幕的眩光難題。此次研發(fā)的環(huán)保型噴涂抗眩光材料利用增材制造的原理，良品率達(dá)90%以上，而且生產(chǎn)過(guò)程對(duì)人體及環(huán)境均無(wú)危害。其被噴涂到玻璃表面后，不影響玻璃原有的透光率，玻璃的光澤度從30°～110°連續(xù)可調(diào)，霧度從3%～25%連續(xù)可調(diào)，同時(shí)玻璃表面的鏡面反射大幅減弱，能明顯提高觸摸屏畫(huà)面在強(qiáng)光下的可視度，使畫(huà)面色彩更飽滿(mǎn)，光線更柔和，大大緩解了用眼疲勞。從2014年產(chǎn)品推出至今，經(jīng)過(guò)持續(xù)完善，目前膜層硬度可達(dá)到9H、鋼絲絨耐磨超2000次。該類(lèi)型抗眩光玻璃還可用于PDP等離子電視、背投電視、電視拼接墻、觸摸屏保護(hù)片、平板電視、電子白板、工業(yè)儀表、車(chē)載和機(jī)載屏、汽車(chē)后視鏡及高級(jí)相框等領(lǐng)域。據(jù)了解，傳統(tǒng)抗眩光顯示屏玻璃多采用氫氟酸蝕刻的方法生產(chǎn)，該方法良品率低、生產(chǎn)效率低、對(duì)人體及環(huán)境有害，且生產(chǎn)出來(lái)的玻璃清晰度差，霧度和光澤度不易調(diào)節(jié)。

（來(lái)源：http://www.chemall.com.cn/chemall/infocenter/newsfile/2015-7-21/2015721111921.html）