替尼泊苷聯(lián)合卡鉑與依托泊苷聯(lián)合卡鉑一線治療小細(xì)胞肺癌的長期隨訪研究

陳青青，張會來，王華慶

藥物臨床觀察

替尼泊苷聯(lián)合卡鉑與依托泊苷聯(lián)合卡鉑一線治療小細(xì)胞肺癌的長期隨訪研究

陳青青，張會來△，王華慶

目的長期隨訪比較替尼泊苷（Teniposide，VM-26）聯(lián)合卡鉑（TC方案）與依托泊苷（Etoposide，VP-16）聯(lián)合卡鉑（EC方案）一線治療小細(xì)胞肺癌（SCLC）的療效及對腦轉(zhuǎn)移的預(yù)防作用。方法102例初治、無腦轉(zhuǎn)移的SCLC患者中接受EC（VP-16組）、TC方案（VM-26組）治療者分別有64、38例。2組卡鉑用藥劑量均按血藥濃度-時(shí)間曲線下面積=5計(jì)算，第1天靜脈滴注1 h；VM-26組給予VM-26 70 mg/m2+生理鹽水500 mL，第1～3天靜脈滴注2 h；VP-16組給予VP-16 100 mg/m2+生理鹽水500 mL，第1～3天靜脈滴注1 h；21 d為1周期。比較2組的近期療效、預(yù)后及不良反應(yīng)。結(jié)果VP-16組、VM-26組總有效率（ORR）分別為76.6%（49/64）、78.9%（30/38），疾病控制率（DCR）分別為95.3%（61/64）、97.4%（37/38），2組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2分別為0.078、0.283）。VP-16組、VM-26組中位無進(jìn)展生存期分別為9（95%CI 6.4～11.6）、10個(gè)月（95%CI 7.4～12.6），中位總生存期分別為16（95%CI 9.9～22.1）、18個(gè)月（95%CI 16.5～19.5），1、2、3年總生存率分別為71.9%、37.5%、18.8%以及73.7%、36.8%、18.4%；2組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。VP-16組腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯高于VM-26組［43.8%（28/64）vs 21.1%（8/38），χ2=5.379，P= 0.02］。2組不良反應(yīng)主要是骨髓抑制，多為Ⅰ～Ⅱ度。結(jié)論TC方案治療SCLC療效肯定，其近期療效和長期生存與EC方案相似，且一定程度上可降低腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率，耐受性較好，可作為初治SCLC的一線治療方案。

卡鉑；隨訪研究；小細(xì)胞肺癌；替尼泊苷；依托泊苷

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）約占所有肺癌的10%～15%，主要特征為侵襲性高、轉(zhuǎn)移早而廣泛。其通常對一線化療敏感，客觀有效率達(dá)60%～70%，但多數(shù)患者會出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，中位生存期僅8～10個(gè)月，5年生存率不足7%，改善SCLC患者的療效和預(yù)后仍是目前研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)［1］。腦轉(zhuǎn)移是SCLC治療失敗的主要原因之一，且嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。替尼泊苷（Teniposide，VM-26）是目前臨床治療SCLC最有效的單藥之一，與依托泊苷（Etoposide，VP-16）相比，具有很強(qiáng)的脂溶性和穿透血腦屏障能力。VP-16和卡鉑組成的EC方案是SCLC的標(biāo)準(zhǔn)化療方案之一，但采用VM-26聯(lián)合卡鉑（TC方案）治療SCLC的效果是否優(yōu)于EC方案尚無定論，且尚少見有關(guān)兩方案療效的對比研究。本研究旨在比較兩方案一線治療SCLC的近期療效、長期生存、毒性及對SCLC腦轉(zhuǎn)移的預(yù)防作用。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2010年8月—2012年2月我院臨床資料完整的初治SCLC患者102例，男75例，女27例；年齡40～75歲，中位年齡60歲；局限期（limited-stage disease，LD）64例，廣泛期（extensive-stage disease，ED）38例。其中接受EC方案治療者（VP-16組）64例，接受TC方案治療者（VM-26組）38例。2組基線資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。患者均經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為SCLC，且經(jīng)頭顱CT或MRI檢查證實(shí)無腦轉(zhuǎn)移。入選標(biāo)準(zhǔn)：全身功能狀態(tài)（Karnof?sky performance status，KPS）評分均≥70分，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月，有可測量病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心腦血管病、肝腎疾病、造血功能嚴(yán)重異常、妊娠。

1.2治療方法（1）VP-16組。VP-16使用劑量為100 mg/ m2，以500 mL生理鹽水稀釋，靜脈滴注1 h，第1～3天給予；卡鉑劑量根據(jù)Calvert公式按血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）=5計(jì)算，即劑量（mg）=AUC×［腎小球?yàn)V過率（GFR）+ 25］，因卡鉑在體內(nèi)完全由腎小球?yàn)V過，不經(jīng)腎小管重吸收，故以血肌酐清除率代替GFR?？ㄣK稀釋于500 mL 5%葡萄糖溶液中，靜脈滴注1 h，第1天給予。（2）VM-26組。VM-26使用劑量為70 mg/m2，以500 mL生理鹽水稀釋，靜脈滴注2 h，第1～3天給予；卡鉑用法同VP-16組。21 d為1周期。2組化療周期數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.665，P=0.717），見表2。化療期間均常規(guī)輔以保肝、止吐及堿化水化治療。如白細(xì)胞計(jì)數(shù)≤3.0×109/L或血小板計(jì)數(shù)≤80×109/L，推遲化療，最長2周。

Tab.2The number of chemotherapy cycles in two groups表2 2組化療周期數(shù)例（%）

2組局限期患者如在2周期化療后達(dá)完全緩解（CR）或部分緩解（PR），則于4周內(nèi)開始聯(lián)合胸部放療，2 Gy/次，1次/d，5次/周，照射至40 Gy后縮小野僅照射腫瘤區(qū)，加量至55～60 Gy。2組化療后達(dá)CR或PR者給予預(yù)防性腦照射（PCI），2.5 Gy/次，1次/d，共10 d，總量達(dá)25 Gy。疾病進(jìn)展（PD）后二三線化療藥物主要為伊立替康、紫杉醇、多西他賽、蒽環(huán)類藥物、吉西他濱和環(huán)磷酰胺等。每周期化療前均檢查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖，每周復(fù)查血常規(guī)2次，每2周期化療后復(fù)查胸部及顱腦CT、腹盆B超，必要時(shí)行全身骨掃描。

1.3療效及毒性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)連續(xù)用藥2周期或以上影像學(xué)復(fù)查評價(jià)療效。根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為CR、PR、疾病穩(wěn)定（SD）和PD?？傆行剩∣RR）=（CR+PR）/總例數(shù)× 100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)按WHO抗癌藥物不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)。無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）是指患者確診時(shí)至PD、死亡或隨訪終點(diǎn)的間隔時(shí)間?？偵嫫冢╫verall survival，OS）是指患者確診時(shí)至任何原因?qū)е碌乃劳龌螂S訪終點(diǎn)的間隔時(shí)間。

1.4隨訪采用電話隨訪，隨訪起始時(shí)間為確診時(shí)間，至患者死亡時(shí)間或2014年7月27日，隨訪5～46個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為30個(gè)月。無失訪病例。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。對生存數(shù)據(jù)采用Kaplan-Meier分析并繪制生存曲線，應(yīng)用Log-rank檢驗(yàn)差異性。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1近期療效2組不同期別療效差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

Tab.3Comparison of efficacy in different stages between two groups表3 2組不同期別療效比較例（%）

2.2生存分析VP-16組死亡47例，存活17例；VM-26組死亡31例，存活7例，均死于腫瘤進(jìn)展。VM-26組中位PFS為10個(gè)月（95%CI 7.4～12.6），1年無進(jìn)展生存率為44.7%；VP-16組中位PFS為9個(gè)月（95%CI 6.4～11.6），1年無進(jìn)展生存率43.8%；2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rank χ2=0.029，P＞0.05）。VM-26組中位OS為18個(gè)月（95%CI 16.5～19.5），1、2、3年總生存率分別為73.7%、36.8%和18.4%；VP-16組中位OS為16個(gè)月（95%CI 9.9～22.1），1、2、3年總生存率分別為71.9%、37.5%和18.8%；2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rank χ2= 0.217，P＞0.05）。生存曲線見圖1、2。

Fig.1PFS curves in VM-26 group and VP-16 group圖1 VM-26組和VP-16組的PFS

Tab.4Comparison of main adverse reactions between two regimens表4 兩組方案主要不良反應(yīng)比較（例）

Fig.2OS curves in VM-26 group and VP-16 group圖2 VM-26組和VP-16組的OS

2.3腦轉(zhuǎn)移情況VP-16組、VM-26組腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為43.8%（28/64）、21.1%（8/38），VP-16組腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯高于VM-26組（χ2=5.379，P=0.02）。

2.4不良反應(yīng)2組主要不良反應(yīng)均為骨髓抑制，VM-26組和VP-16組白細(xì)胞減少發(fā)生率分別為84.2%和84.4%，貧血發(fā)生率分別為39.5%和43.8%，血小板減少發(fā)生率分別為34.2%和40.6%；而2組惡心、嘔吐、腹瀉、肝功能異常等非血液學(xué)毒性的發(fā)生率較低，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4。

3 討論

SCLC是對放化療極為敏感的惡性實(shí)體瘤之一，雖然初始治療有效率高，但大多數(shù)患者都難以避免疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展［1］。目前鉑類（順鉑或卡鉑）聯(lián)合VP-16早期同步超分割胸腔化療是治療LD-SCLC的金標(biāo)準(zhǔn)［2］。對于ED-SCLC患者，首選治療是聯(lián)合化療，且鉑類（順鉑或卡鉑）聯(lián)合VP-16方案是使用最廣泛的一線化療方案，放療多作為一種局部姑息治療［3］。有研究表明PCI能改善誘導(dǎo)化療后達(dá)PR或CR的SCLC患者的生存指標(biāo)［4-5］。因此目前誘導(dǎo)化療有效的SCLC患者推薦應(yīng)用PCI。

Rossi等［6］研究顯示EC方案治療335例SCLC患者的有效率為66%，中位PFS和OS分別為5.3和9.4個(gè)月。本研究結(jié)果顯示，EC方案有效率為76.6%，中位PFS和OS分別為9和16個(gè)月，高于上述結(jié)果，可能與本研究局限期患者占多數(shù)及樣本量較小有關(guān)。此外，有報(bào)道TC方案治療初治SCLC有效率為76%，中位OS為9個(gè)月［7］。本研究中TC方案有效率為78.9%，中位OS達(dá)18個(gè)月，與EC方案差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示TC方案治療SCLC亦獲得良好療效，值得臨床推廣應(yīng)用。

腦轉(zhuǎn)移是SCLC常見而嚴(yán)重的晚期表現(xiàn)，初診時(shí)大約有15%的患者有腦轉(zhuǎn)移，1年內(nèi)未給予PCI治療的患者中有40%出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移［8］，積極預(yù)防和治療SCLC腦轉(zhuǎn)移對改善患者生活質(zhì)量，延長生存期極為重要。放療是目前肺癌腦轉(zhuǎn)移的主要治療方法，但放療具有一定劑量限制，照射野不能無限度地增加，且腦轉(zhuǎn)移患者常伴有全身播散性轉(zhuǎn)移，因此選用適當(dāng)藥物予以化療十分必要。VM-26系抗腫瘤植物堿中鬼臼毒素類的半合成衍生物，作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，導(dǎo)致DNA雙鏈或單鏈斷裂，使細(xì)胞停滯于S后期或G2前期，具有抗癌譜廣、脂溶性高、分子質(zhì)量小和易通過血腦屏障的特點(diǎn)，其主要用于腦部腫瘤的預(yù)防和治療。Postmus等［9］研究顯示VM-26單藥治療SCLC腦轉(zhuǎn)移有效率達(dá)22%，中位緩解期為4.5個(gè)月。本研究結(jié)果顯示，VM-26組腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為21.1%，而VP-16組腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為43.8%，VP-16組明顯高于VM-26組，提示VM-26對SCLC腦轉(zhuǎn)移的預(yù)防作用優(yōu)于VP-16。

在不良反應(yīng)方面，2組主要不良反應(yīng)均為骨髓抑制，多為Ⅰ～Ⅱ度，對治療進(jìn)程無明顯影響，且2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；非血液學(xué)毒性，如消化道反應(yīng)，肝腎功能異常、放射性食管炎及放射性肺炎，均較輕微，表明TC方案治療SCLC的安全性好，患者可耐受。

綜上所述，TC方案治療SCLC安全有效，其近期療效和遠(yuǎn)期生存與EC方案相近，且對腦轉(zhuǎn)移有一定預(yù)防作用，可考慮作為初治SCLC患者的一線化療方案。

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（2014-11-14收稿 2015-03-05修回）

（本文編輯 陳麗潔）

A long-term follow-up study on the treatment of small cell lung cancer using teniposide/ carboplatin with etoposide/carboplatin as first-line therapy

CHEN Qingqing，ZHANG Huilai△，WANG Huaqing
Department of Lymphoma，Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital，National Clinical Research Center of Cancer，Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy，Tianjin 300060，China△

ObjectiveTo compare the efficacy and adverse reaction of teniposide（VM-26）plus carboplatin（TC regimen）and etoposide（VP-16）plus carboplatin（EC regimen）in treatment of newly diagnosed small cell lung cancer（SCLC），and the possible role of VM-26 on prevention of brain metastasis of SCLC.MethodsA total of 102 previously untreated SCLC patients without brain metastasis were divided into VP-16 group received EC regimen（n=64）and VM-26 group received TC regimen（n= 38）.The carboplatin dosages in two groups were calculated by blood concentration-area under the curve（AUC）=5，and intravenous infusion of 1 h for the first day.In VM-26 group，VM-26 70 mg/m2+normal saline 500 mL was intravenously infused of 2 h for 1-3 days.VP-16 100 mg/m2+normal saline 500 mL was given to VP-16 group，1 h for 1-3 days.Twenty-one day was for 1 treatment cycle.The curative effect，prognosis and adverse reaction were compared between two groups.ResultsThe overall response rates（ORR）and disease control rates（DCR）were 78.9%（30/38）and 97.4%（37/38）in VM-26 group，respectively，and 76.6%（49/64）and 95.3%（61/64）in VP-16 group，respectively，with no significant differences between the two groups（χ2=0.078 and0.283，P＜0.05）.Themedianprogression-freesurvival（PFS）was 10months（95%CI 7.4-12.6）inVM-26groupand 9months（95%CI 6.4-11.6）in VP-16 group（χ2=0.029，P=0.866）.The median overall survival（OS）was 18 months（95%CI 16.5-19.5）and 16 months（95%CI 9.9-22.1）in VM-26 group and VP-16 group（χ2=0.217，P=0.642），respectively.The survival rates for 1，2 and 3 years were 73.7%，36.8%and 18.4%in VM-26 group，and 71.9%，37.5%and 18.8%in VP-16 group，respectively，with no significant differences betweenthetwogroups（P＞0.05）.Thebrainmetastasis ratewas significantlyhigher inVP-16group［43.8%（28/64）］than that of VP-26 group［21.1%（8/38），χ2=5.379，P=0.02）.The adverse reactions were mainly grade 1/2 bone marrowsuppression in two groups.ConclusionTC is a highly active regimen for treatment of SCLC.There is no difference in the ef?fectivenessandadversereactionsversusEC.ApplicationofVM-26canreducetheincidenceofbrainmetastasisinSCLCpatients.

Carboplatin；follow-up studies；small cell lung cancer；Teniposide；Etoposide

R734.2

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.07.024

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（郵編300060）

陳青青（1988），女，碩士在讀，主要從事淋巴瘤的診療及生物與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究

△通訊作者E-mail：zhlwgq@126.com