重癥顱腦損傷致神經(jīng)源性心肌頓抑的發(fā)病機制及治療進展

王若琪 畢立清 闕軍

【摘要】 顱腦損傷是因暴力直接或間接作用于頭部引起的顱腦組織的損傷，其中格拉斯哥昏迷評分3～8分、昏迷時間>6 h的患者被診斷為重癥顱腦損傷（sTBI），其發(fā)病率逐年升高且病情進展快、病死率高。神經(jīng)源性心肌頓抑（NSM）是指無基礎(chǔ)心臟疾病的患者因嚴(yán)重的顱腦損傷等神經(jīng)系統(tǒng)疾病引發(fā)的一過性、可逆性心肌病變。目前NSM的發(fā)病機制尚不完全明確，且易于與心臟原發(fā)疾病相混淆，sTBI所致心肌頓抑是患者致死的主要原因之一，故對其進行早期識別并及時診治十分重要。本文系統(tǒng)介紹了sTBI致NSM的流行病學(xué)、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方案等內(nèi)容，期望其能對臨床診治有所裨益，改善患者預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】 重癥顱腦損傷；神經(jīng)源性心肌頓抑；發(fā)病機制；治療進展

【中圖分類號】 R651 【文獻標(biāo)志碼】 A 【文章編號】 1672-7770（2023）02-0219-05

Abstract： Brain injury is the injury of brain tissue caused by violence directly or indirectly acting on the head. The patients with Glasgow coma scale of 3-8 and coma time>6 hours are diagnosed as severe brain injury（sTBI）， whose incidence rate is increasing year by year. The disease progresses rapidly， and the mortality rate is high. Neurogenic stunned myocardium（NSM） refers to transient and reversible myocardial disease caused by nervous system diseases such as severe brain injury in patients without basic heart disease. At present， the pathogenesis of NSM is not completely clear， and it is easy to be confused with the primary heart disease. Myocardial stunning caused by sTBI is one of the main causes of death， so it is very important to identify it early and diagnose it in time. This review systematically introduces the epidemiology， pathogenesis， clinical manifestations， diagnostic criteria， and treatment of NSM with an aim of improving the overall prognosis of patients.

Key words： severe traumatic brain injury; neurogenic stunned myocardium; pathogenesis; treatment progress

基金項目：中華國際醫(yī)學(xué)交流基金會2021心血管多學(xué)科整合思維研究基金項目（z-2016-23-2101-30）

作者單位：210029 南京，南京醫(yī)科大學(xué)（王若琪），南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科（畢立清），胸外科（闕軍）

通信作者：闕軍

神經(jīng)源性心肌頓抑（neurogenic stunned myocardium，NSM）可表現(xiàn)為心力衰竭、心肌缺血、心律失常甚至心源性休克。常見可引起NSM的神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）、蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）、腦內(nèi)出血、急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）、顱內(nèi)腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和癲癇發(fā)作等［1-2］，其中重癥顱腦損傷（severe traumatic brain injury，sTBI）引起NSM的發(fā)生率居于首位。心臟功能的異常會進一步影響腦組織血液灌注，加重顱腦損傷，形成惡性循環(huán)，嚴(yán)重威脅患者生命。臨床工作中掌握sTBI致NSM的發(fā)病機制、診斷及治療十分重要，下文對以上因素進行闡述。

1 sTBI致NSM的病理生理機制

目前多項研究認(rèn)為sTBI并發(fā)心肌損害的病理生理機制錯綜復(fù)雜，其中包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)對心臟的調(diào)控異常、神經(jīng)體液調(diào)節(jié)紊亂、炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)失調(diào)、機體代謝失衡等復(fù)雜過程［3］。

1.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)對心臟的調(diào)控異常 心臟活動受交感及副交感神經(jīng)雙重支配，顱腦損傷后自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能紊亂，交感神經(jīng)活性顯著增強。嚴(yán)重的顱腦損害可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)及自主神經(jīng)對心臟的調(diào)節(jié)功能發(fā)生異常。有研究［4］表明，顱腦損傷的部位與NSM的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，尤其是累及到位于腦干的心血管中樞時，中樞神經(jīng)和自主神經(jīng)對心臟的直接調(diào)節(jié)和控制能力紊亂，嚴(yán)重時可直接出現(xiàn)循環(huán)衰竭甚至心臟停搏等危及性命的情況。

1.2 神經(jīng)體液調(diào)節(jié)作用紊亂 sTBI患者機體在應(yīng)激狀態(tài)下交感神經(jīng)興奮性增高，釋放大量兒茶酚胺類物質(zhì)入血而清除減少，使血中兒茶酚胺類物質(zhì)大量蓄積，引起交感風(fēng)暴［5-6］，即陣發(fā)型交感神經(jīng)過度興奮綜合征（paroxysmal sympathetic hyperactivity，PSH），可表現(xiàn)為可逆性的心律失常、心功能障礙及心肌缺血的表現(xiàn)，即心肌頓抑。

1.2.1 直接毒性 高濃度循環(huán)兒茶酚胺可直接作用于心肌造成損傷［7］，其與相關(guān)受體結(jié)合后可提高心臟收縮力和心率，增加心肌耗氧，誘發(fā)冠脈痙攣引起心肌缺血，以及引發(fā)微血管收縮，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮損害。此外，兒茶酚胺的釋放可直接對心肌細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，且相較于循環(huán)到達心臟所引起的毒性作用要更為明顯，交感神經(jīng)高度興奮使得去甲腎上腺素從心臟交感神經(jīng)末梢外溢，再通過cAMP介導(dǎo)鈣超載，導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷。

1.2.2 氧化應(yīng)激反應(yīng) 交感風(fēng)暴時，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）被激活，引起冠脈收縮，心肌細(xì)胞缺血缺氧，線粒體呼吸鏈反應(yīng)受阻，產(chǎn)生大量活性氧自由基（oxygen free radicals，OFRs）。OFRs在心肌缺血時過氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）消耗增加、合成減少、活性降低的情況下不斷蓄積，致使脂質(zhì)過氧化物大量產(chǎn)生，其分解產(chǎn)物丙二醛（malonaldehyde，MDA）可與蛋白質(zhì)形成分子內(nèi)或分子間交聯(lián)，對心肌細(xì)胞有直接毒性作用。研究表明MDA和SOD水平的變化與心肌標(biāo)志物水平一致，提示顱腦外傷后心肌損傷與氧化應(yīng)激的關(guān)系十分密切。

1.2.3 鈣超載 高濃度兒茶酚胺興奮α受體和β受體，通過相應(yīng)的磷酸肌醇或cAMP途徑使鈣通道開放，Ca2+內(nèi)流增加，肌漿網(wǎng)對Ca2+攝取受損，出現(xiàn)心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載。線粒體是心肌收縮所需的ATP的主要能量來源，而Ca2+對于線粒體功能調(diào)控至關(guān)重要，當(dāng)心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+增多時可破壞細(xì)胞（器）膜、損害線粒體功能，影響線粒體能量代謝［8］，呼吸鏈?zhǔn)芤种?，心肌?xì)胞功能受損，進而出現(xiàn)心肌頓抑。

1.3 全身炎癥反應(yīng) 顱腦損傷后，由于原發(fā)創(chuàng)傷、缺血缺氧、手術(shù)等多重因素作用于機體使得炎癥細(xì)胞被過度激活，產(chǎn)生大量炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子釋放入血，相關(guān)研究顯示腦損傷后血清白介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）等炎性細(xì)胞因子明顯升高，導(dǎo)致體內(nèi)促炎和抗炎系統(tǒng)作用紊亂，引起全身炎性反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），最終發(fā)展為多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）的結(jié)局［9-10］。對重癥患者，MODS相對更早出現(xiàn)，而在受損的內(nèi)臟器官中，心肌損害多出現(xiàn)在早期。

1.4 顱內(nèi)壓升高 顱腦創(chuàng)傷本身或繼發(fā)性因素會導(dǎo)致腦水腫、顱內(nèi)壓升高，為滿足充分的腦組織灌注，可出現(xiàn)反射性的血壓升高，繼而心臟后負(fù)荷增加;若不加以控制，心臟在高負(fù)荷狀態(tài)以及兒茶酚胺、血管緊張素、內(nèi)皮素等物質(zhì)的綜合作用下，將會出現(xiàn)急性心功能衰竭。

1.5 水電解質(zhì)平衡紊亂 鈣、鉀、鈉等多種離子及其相應(yīng)離子通道參與到心肌細(xì)胞電生理活動的全過程，從而實現(xiàn)心臟的收縮、舒張功能，sTBI患者由于應(yīng)激狀態(tài)或脫水劑等藥物的使用使得機體血容量及電解質(zhì)含量降低，從而出現(xiàn)低鉀、低鈉、低氧、低血容量等癥狀，如血液長期處于濃縮狀態(tài)，便可引發(fā)心律失常［11］。

2 sTBI致NSM的診斷

NSM目前尚無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，心肌損害等相關(guān)癥狀極易被忽略。心電圖（electrocardiogram，ECG）中，心臟傳導(dǎo)的異常、心臟成像中心肌功能的異常以及與心肌損傷相一致的心肌標(biāo)志物的升高，均是NSM的主要診斷指標(biāo)。然而，以上指標(biāo)并非NSM獨有，患者是否具有原發(fā)性心臟疾病仍然是最重要的鑒別診斷［12］。與急性冠脈綜合征所造成的心肌損傷不同，NSM患者發(fā)病前常無心臟基礎(chǔ)疾病，發(fā)病時無阻塞性冠狀動脈疾病或急性斑塊破裂表現(xiàn)［13］。

2.1 心肌標(biāo)志物 目前臨床中常用的心肌標(biāo)志物包括肌紅蛋白（Myo）、肌鈣蛋白T（cTnT）、肌鈣蛋白I（cTnI）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）等。Myo廣泛分布于心肌和骨骼肌，其升高對心肌損傷的診斷特異性較差，盡管其出現(xiàn)最早且敏感性高，但沒有確診的價值。肌鈣蛋白是診斷心肌損傷的確定標(biāo)志物，對心肌損傷的敏感性和特異性均較高，有研究［14］發(fā)現(xiàn)，無心臟病史的急性sTBI患者76.4%患者cTnI升高，格拉斯哥昏迷評分（Glasgow coma scale，GCS）越低、cTnI越高，且cTnI水平與預(yù)后成正相關(guān)。CK-MB靈敏度較肌鈣蛋白高，在急性心肌梗死患者中陽性檢出率可達100%，但由于其持續(xù)時間較短，使診斷心肌損傷受到很大限制。

2.2 心型-脂肪酸結(jié)合蛋白（h-FABP） h-FABP是一種新型急性心肌損傷標(biāo)記物，特異地富含于心肌細(xì)胞內(nèi)，可在心肌損傷后1 h內(nèi)很快釋放入血。有研究發(fā)現(xiàn)，sTBI患者血清 h-FABP陽性率高于血清 cTnI、CK-MB陽性率及心電圖異常率，且對于患者預(yù)后有較高陰性預(yù)測價值。

2.3 血漿腦鈉肽（BNP）及N端腦鈉肽前體（NT-pro BNP）心肌受到病理性刺激時，BNP會出現(xiàn)短暫性升高，刺激解除后逐漸恢復(fù)，顱腦損傷導(dǎo)致心肌頓抑同樣具有暫時性、可逆性，兩者動態(tài)演變過程相似，故BNP可作為評估心肌頓抑的有效工具。NT-pro BNP作用類似于BNP，但其對診斷NSM的敏感性和特異性均較BNP更高。

2.4 心電圖、動態(tài)心電圖 袁永杰等［15］對比急性顱腦損傷患者治療前后的心電圖變化，研究結(jié)果表明118例入院患者中，心電圖異常的有97例（82.20%），治療后有82例（84.54%），患者心電圖明顯改善，主要表現(xiàn)為ST段下移、ST段抬高、巨大倒置T波、T波低平或倒置、竇性心動過緩等。這提示急性顱腦損傷并發(fā)心肌損害發(fā)生率較高，早期表現(xiàn)顯著，且大多具有一過性、可逆性，經(jīng)積極治療常預(yù)后良好。

2.5 超聲心動圖 超聲心動圖異常是診斷NSM的主要標(biāo)準(zhǔn)，表現(xiàn)為新出現(xiàn)的心功能障礙，例如室壁運動障礙、收縮功能減退、射血分?jǐn)?shù)降低、心室活動不規(guī)律等。但其表現(xiàn)不具有特異性，診斷需排除原發(fā)性心臟病及其他原因所致心肌頓抑。

2.6 超聲斑點追蹤成像（speckle tracking imaging，STI） 二維超聲成像中，當(dāng)聲束通過小于入射超聲波波長的微小結(jié)構(gòu)時，會產(chǎn)生反射、散射、干擾等現(xiàn)象而形成一種斑點樣回聲，這些斑點與心肌組織保持同步化運動，并以此描繪出各節(jié)段心肌的運動軌跡，從而獲得心肌應(yīng)變及應(yīng)變率等參數(shù)［16］。與常規(guī)超聲心動圖相比，STI能夠早期準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)左心室整體縱向應(yīng)變異常，對于診斷NSM的意義十分重要。

2.7 冠狀動脈造影 在診斷不明確或擔(dān)心急性冠狀動脈綜合征的情況下，應(yīng)考慮冠狀動脈成像。冠脈造影是識別冠脈狹窄及斑塊的金標(biāo)準(zhǔn)，但sTBI患者早期生命體征不穩(wěn)，因此冠狀動脈CTA作為一項無創(chuàng)檢查已逐漸成為評估冠狀動脈的另一種選擇［17］，但不應(yīng)取代侵入性冠狀動脈造影作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。

3 sTBI致NSM的治療

sTBI引起的心肌損害已逐漸引起大家的重視，心肌損害密切影響著顱腦損傷患者的預(yù)后，控制心肌進一步損害和維持心功能正常對腦組織的供血供氧及后期康復(fù)十分重要，且其具有可逆性的特點使其經(jīng)積極治療后通?？梢酝耆謴?fù)。sTBI繼發(fā)心肌頓抑的治療主要在于控制原發(fā)病、抑制交感風(fēng)暴的同時改善心肌功能。

3.1 原發(fā)病的治療 對于sTBI繼發(fā)的心肌損害，積極治療原發(fā)病是后續(xù)治療的基礎(chǔ)，包括手術(shù)清除血腫減輕壓迫、去骨瓣及腦室引流降低顱內(nèi)壓，以最大限度地保護腦組織，解除腦受壓，避免神經(jīng)元的不可逆損傷，研究［18］表明標(biāo)準(zhǔn)大骨瓣開顱減壓術(shù)能夠有效地解除炎癥浸潤、調(diào)節(jié)腦氧代謝，改善患者預(yù)后，減少并發(fā)癥；此外，術(shù)后補液、抗感染、營養(yǎng)神經(jīng)、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、營養(yǎng)支持等對癥治療用于避免并發(fā)癥對于患者的二次打擊、促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能盡早恢復(fù)。

3.1.1 限制性液體復(fù)蘇 sTBI患者常伴隨不同程度的休克，液體復(fù)蘇作為恢復(fù)循環(huán)血量的有效手段，對于保證腦組織及心肌的血流灌注至關(guān)重要。目前臨床上多采取大量快速補液的方式，以保證器官灌注及維持血壓，但此種方式可能導(dǎo)致患者出血量增加，且易發(fā)生急性腎衰竭、MODS等并發(fā)癥，影響預(yù)后［19］。限制性液體復(fù)蘇即找到液體復(fù)蘇的平衡點，適當(dāng)限制補液量和補液速度，在保證灌注的同時減少并發(fā)癥。

3.1.2 鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛，減少應(yīng)激 顱腦損傷、手術(shù)及診療操作可引起患者疼痛、躁動和興奮，導(dǎo)致血壓升高、心率增快，心肌耗氧增加，有效的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療可以減輕患者的疼痛及身體不適感，減少應(yīng)激，降低腦代謝，防止因外界刺激引起的損傷加重及顱內(nèi)壓升高，降低并發(fā)心肌頓抑的可能。右美托咪定可使患者迅速進入深層麻醉狀態(tài)，從而減輕機體的應(yīng)激反應(yīng)［20］。此外，臨床中常使用聯(lián)合鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療，如咪達唑侖聯(lián)合舒芬太尼［21］，在增加鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果的同時，減少藥物劑量，避免藥物蓄積，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.1.3 減輕腦水腫，降低顱內(nèi)壓 sTBI后腦組織水腫引發(fā)顱內(nèi)壓升高是發(fā)生繼發(fā)性腦疝的基礎(chǔ)，腦疝嚴(yán)重時可出現(xiàn)呼吸心跳驟停，是引起sTBI患者死亡的主要原因。隨著各項研究的進展，越來越多學(xué)者認(rèn)為創(chuàng)傷后盡快減輕腦水腫相較于腦水腫后的治療更為重要［22］，臨床常用于脫水降顱壓的藥物包括20％甘露醇、呋塞米、人血清白蛋白等；此外，必要時行腦脊液引流可有效降低顱內(nèi)壓、搶救腦疝。

3.1.4 亞低溫治療 亞低溫是指通過物理和藥物降溫的方式，把患者機體調(diào)整為低體溫、低代謝的全身降溫療法。亞低溫治療適用于sTBI患者，減少腦組織耗氧，改善其高代謝狀態(tài)；抑制鈣離子內(nèi)流，減輕腦細(xì)胞鈣超載；減少金屬蛋白酶于腦組織中表達水平，減輕血腦屏障損傷；降低腦脊液及血液中內(nèi)源性阿片肽，阻礙其繼發(fā)性損傷腦組織［23-24］。

3.1.5 營養(yǎng)神經(jīng) 神經(jīng)節(jié)苷脂是含唾液酸的糖神經(jīng)鞘脂，作為神經(jīng)細(xì)胞膜的組成成分，其在神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)生、生長、分化過程中起到至關(guān)重要的作用，包括促進神經(jīng)的再生、誘導(dǎo)神經(jīng)軸突生長和突觸形成、恢復(fù)神經(jīng)的支配功能等，同時也能改善神經(jīng)傳導(dǎo)、促進腦電活動及其他神經(jīng)電生理指標(biāo)的恢復(fù)。此外，目前認(rèn)為sTBI最嚴(yán)重的后果是繼發(fā)炎性應(yīng)激反應(yīng)以及腦損傷，而神經(jīng)節(jié)苷脂恰好在抑制炎性應(yīng)激反應(yīng)中也發(fā)揮著重要的作用。

3.1.6 烏司他丁 有研究［24］指出，sTBI患者術(shù)后予以烏司他丁治療可顯著改善腦功能。烏司他丁是一種新型糖蛋白，屬于廣譜蛋白酶抑制劑，可阻礙心肌抑制因子分泌、炎性介質(zhì)與溶酶體酶釋放及清除OFRs，還可降低血漿內(nèi)皮素和C反應(yīng)蛋白水平，以減輕腦組織供血供氧不足的癥狀，從而保護腦血管內(nèi)皮功能，維持患者生命體征。

3.1.7 營養(yǎng)支持 由于sTBI患者能量代謝高度亢進，營養(yǎng)支持十分關(guān)鍵，治療過程中須保證充足的熱量供給。sTBI患者處于應(yīng)激狀態(tài)，為保證心腦灌注，胃腸道灌注最先受到影響，腸外營養(yǎng)的應(yīng)用則進一步延緩胃腸道功能的恢復(fù)，增加腸源性感染的風(fēng)險，目前多項研究均指出早期腸內(nèi)營養(yǎng)治療對于維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及改善預(yù)后更有優(yōu)勢［25-26］。

3.2 抑制交感風(fēng)暴 嚴(yán)重后天性腦損傷后，交感神經(jīng)系統(tǒng)活動過度，約80%的病例發(fā)生在TBI后。抑制交感風(fēng)暴三個主要目標(biāo)是避免觸發(fā)因素，抑制交感神經(jīng)的傳出，減輕交感風(fēng)暴對靶器官的影響。大多數(shù)患者需要使用多種藥物進行治療，這些藥物具有潛在的互補作用，既可以針對綜合征的不同成分，也可以聯(lián)合使用旨在預(yù)防和治療陣發(fā)性發(fā)作的藥物。

3.2.1 抑制交感神經(jīng)的傳出 α2 受體激動劑如可樂定、右美托咪定可通過激動中樞和外周交感神經(jīng)的α2受體，減少交感神經(jīng)的傳出，從而抑制交感神經(jīng)的作用，降低循環(huán)中兒茶酚胺含量，以維持交感和副交感神經(jīng)平衡；阿片類受體激動劑如嗎啡、芬太尼等可以從中樞抑制交感神經(jīng)的興奮及沖動傳出；苯二氮卓類如咪達唑侖也可以抑制兒茶酚胺的釋放［5-6］。

3.2.2 減輕交感風(fēng)暴對靶器官的影響 非選擇性β受體阻滯劑在控制PSH 發(fā)作次數(shù)和嚴(yán)重程度方面是有效的［5-6］，其中普萘洛爾作為最常用的藥物能控制 PSH的原因可能是其可以消除循環(huán)血液中兒茶酚胺對心肌細(xì)胞大部分的影響。

3.2.3 清除自由基 依達拉奉（edaravone，EDA）是一種自由基清除劑，具有較強的抗氧化應(yīng)激能力。張曼等［27］研究結(jié)果示，給藥組（EDA+TBI）小鼠較TBI組小鼠腦組織中核因子相關(guān)因子2（nuclear factor related factor 2，Nrf2）的表達明顯升高、MDA含量明顯下降；另有研究表明［28］，提高Nrf2 的表達量可以減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)；綜上均表明EDA可能是通過調(diào)節(jié)Nrf2蛋白的表達從而抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，以實現(xiàn)腦保護作用。

3.3 心肌保護及改善心肌功能

3.3.1 鈣增敏劑 如左西孟旦，有研究［29］顯示應(yīng)用左西孟旦的NSM患者心功能明顯改善，其機制可能是通過增加Ca2+與TnC的結(jié)合、改變Ca2+結(jié)合信息傳遞及作用于肌動蛋白-肌球蛋白之間來發(fā)揮強心作用，具有使心肌收縮力加強而不伴有能量消耗增加的優(yōu)點；且區(qū)別于傳統(tǒng)強心藥物，其發(fā)揮正性肌力作用時不增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度；以上均可以避免sTBI患者應(yīng)激狀態(tài)下，心肌細(xì)胞鈣超載的加重及氧耗的增加。

3.3.2 凍干重組人腦利鈉肽 凍干重組人腦利鈉肽是體外合成的人腦利鈉肽類似物，對交感神經(jīng)有明確的拮抗作用，能夠降低腎素和醛固酮含量，針對交感風(fēng)暴所致心肌損害；且其利尿作用有利于減輕心臟前負(fù)荷，改善心功能。高春明［30］的研究提示凍干重組人腦利鈉肽用于治療應(yīng)激性心肌病效果良好且安全性高，治療后臨床癥狀及相關(guān)指標(biāo)均有所改善。

3.3.3 β受體阻滯劑 由于sTBI患者血漿兒茶酚胺水平升高，β受體阻滯劑的應(yīng)用似乎是合理的，但目前尚無確切臨床證據(jù)表明常規(guī)使用拮抗兒茶酚胺的治療可預(yù)防NSM。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，β受體阻滯劑治療與改善嚴(yán)重TBI和心肌肌鈣蛋白升高患者的生存率相關(guān)［31］。通過對抗心肌β腎上腺素能受體-cAMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)（β AR-cAMP系統(tǒng)）的過度興奮，從而減少心肌細(xì)胞內(nèi)ATP的消耗，減少cAMP的生成，降低蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）的活性，減少鈣內(nèi)流，減輕細(xì)胞內(nèi)鈣超載 。

3.3.4 鈣通道阻滯劑 鈣通道阻滯劑通過阻滯Ca2+內(nèi)流，減輕由于氧化應(yīng)激作用導(dǎo)致的心肌細(xì)胞鈣超載，阻止缺血以及缺血后心肌頓抑，在心肌缺血前給予鈣通道阻滯藥治療能有效減輕心肌頓抑及再灌注心律失常。

3.3.5 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）/血管緊張素-II受體抑制劑（angiotensin receptor blocker，ARB） 資料提示顱腦損傷后心肌病變的發(fā)生可能與顱腦損傷導(dǎo)致循環(huán)和心臟局部的Ang-Ⅱ共同作用有關(guān)，應(yīng)用ACEI/ARB的實驗組大鼠血清檢驗心肌標(biāo)志物較對照組顯著下降、心肌損傷明顯減輕。此外，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，長期應(yīng)用ACEI/ARB或許能提高1年隨訪的生存率［32］。

3.3.6 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抗休克的作用。相關(guān)研究［33］發(fā)現(xiàn)，地塞米松預(yù)處理可以減輕離體心肌缺血再灌注損傷，可能與糖皮質(zhì)激素通過調(diào)節(jié)抗凋亡因子Bcl-2及MAPK信號通路減少心肌細(xì)胞凋亡及抑制趨化因子CCL5表達有關(guān)；同時還通過表達HSP70減輕缺血損傷，以維持心肌細(xì)胞能量代謝的穩(wěn)定，減少OFRs與鈣超載的發(fā)生，實現(xiàn)對頓抑心肌的保護作用。

4 總結(jié)與展望

sTBI引起的NSM病死率較高，臨床應(yīng)予以高度關(guān)注。該類患者常因為損傷本身及鎮(zhèn)靜藥物的作用而伴有意識障礙或失語，心肌損害等相關(guān)癥狀極易被忽略，因此在診療過程中應(yīng)著重監(jiān)測患者腦心功能，主動預(yù)防、規(guī)避風(fēng)險較后期治療更為重要，而一旦發(fā)生心肌頓抑，應(yīng)做到早期識別并積極干預(yù)，避免演變?yōu)椴豢赡娴男募p害甚至是多器官功能衰竭。目前NSM的診斷及治療仍依賴于對Takotsubo綜合征國際專家共識［32，34］的參考，尚缺乏全面的流行病學(xué)調(diào)查及疾病診療指南，后續(xù)期待更多的多中心研究數(shù)據(jù)的支持。

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（收稿2022-12-15 修回2023-01-05）