NCCN結(jié)腸癌指南（2015上篇）

一、重要的更新內(nèi)容

1、檢測RAS基因狀態(tài)，包括KRAS外顯子2和非外顯子2以及 NRAS，還需檢測BRAF基因狀態(tài)，不論是否有RAS突變。

2、FOLFOX+Cetuximab作為治療選擇時(shí)需注意如下注釋：對(duì)潛在可切除肝轉(zhuǎn)移疾病的治療數(shù)據(jù)仍有爭議。

3、對(duì)可切除的轉(zhuǎn)移性疾病，圍手術(shù)期總的治療時(shí)間不超過6個(gè)月。

二、概述

美國的結(jié)直腸癌診斷位列第四，癌癥導(dǎo)致死亡位列第二，數(shù)據(jù)顯示發(fā)病率和死亡率呈下降趨勢。發(fā)病率與死亡率的改善是癌癥預(yù)防、早期診斷、更好治療決定的。臨床醫(yī)生在使用指南時(shí)要明確以下幾點(diǎn)：1、指南中分期按TNM分期;2、除非有特別標(biāo)注，所有推薦級(jí)別均為2A。

三、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

大約20%的結(jié)腸癌有家族聚集性，新診斷結(jié)直腸癌腺癌或腺瘤病人的一級(jí)親屬患結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)增高。結(jié)直腸癌遺傳易感性包括：明確定義的遺傳綜合征如林奇綜合征和家族性腺瘤樣息肉增生。推薦所有結(jié)腸癌病人要詢問家族史及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

1、林奇綜合征是最常見的遺傳性結(jié)腸癌易感綜合征，占所有結(jié)直腸癌 2%-4%。由 DNA 錯(cuò)配修復(fù)基因（MMR）突變所致，包括 MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2。目前檢測林奇綜合征的方法有免疫組化分析 MMR 蛋白表達(dá)和分析微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）。若免疫組化 MLH1 蛋白缺失，還需檢測 BRAF 突變，后者可致 MLH1 啟動(dòng)子甲基化影響蛋白表達(dá)。

NCCN 支持對(duì)所有小于 70 歲病人或是大于 70 歲、滿足 Bethesda 指南的病人進(jìn)行 MMR 檢測。另外對(duì) II 期病人也要進(jìn)行檢查。

2、結(jié)直腸癌的其它風(fēng)險(xiǎn)因素

炎癥性腸病患者結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)增加，其它可能風(fēng)險(xiǎn)因素包括吸煙、紅肉和加工肉類的食用、飲酒、糖尿病、體力活動(dòng)少、代謝綜合征、肥胖或高 BMI。吸煙、代謝綜合征、肥胖或紅肉和加工肉類的食用可能與預(yù)后差相關(guān)，結(jié)直腸癌家族史則預(yù)后相對(duì)好，數(shù)據(jù)尚有爭論。

四、分期

第七版AJCC分期手冊(cè)對(duì)結(jié)腸癌分期作了部分調(diào)整。II 期疾病根據(jù)T3還是T4，及T4侵犯程度分為IIA 和 IIB、IIC。N1和N2也進(jìn)一步細(xì)分，反應(yīng)受累淋巴結(jié)數(shù)量對(duì)預(yù)后的影響。漿膜下層、腸系膜、非腹膜的結(jié)腸周圍或直腸周圍組織腫瘤沉積定義為 N1c。根據(jù)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移只局限于1個(gè)還是多個(gè)組織或器官，細(xì)分為M1a 和M1b。

五、病理學(xué)

病理報(bào)告中應(yīng)包括如下內(nèi)容：癌癥分級(jí)、穿透深度、向鄰近器官延伸程度、區(qū)域淋巴結(jié)數(shù)量、陽性淋巴結(jié)數(shù)量、是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)近端切緣及環(huán)周切緣情況、是否有淋巴血管侵犯、神經(jīng)周圍侵襲、結(jié)外腫瘤沉積。TNM分期中采用的“p”和“yp”分指病理分期、新輔助治療和手術(shù)后的病理分期。

1、邊緣

直腸癌中環(huán)周切緣（CRM）是腫瘤浸潤最深處、與腫瘤最近的外膜軟組織，鈍性或銳性分離后腹膜面產(chǎn)生。橫結(jié)腸是全部由腹膜包繞的結(jié)腸，腸系膜切除邊緣就是 CRM。第七版AJCC中建議外科醫(yī)生應(yīng)對(duì)切除完整性進(jìn)行評(píng)估，R0是腫瘤完全切除，邊緣陰性;R1 是腫瘤切除不完全，邊緣有鏡下陽性;R2是不完全切除，邊緣有肉眼陽性。

2、淋巴結(jié)

NCCN 委員會(huì)推薦至少要檢測12個(gè)淋巴結(jié)，對(duì)于T4損害檢測更多的淋巴結(jié)會(huì)更合理。對(duì)診斷N0，但檢測淋巴結(jié)數(shù)小于12 個(gè)者認(rèn)為是高危因素。

3、結(jié)外腫瘤沉積

也稱作腫瘤周圍沉積或衛(wèi)星結(jié)節(jié)，是腫瘤結(jié)直腸周圍脂肪組織中腫瘤的分散沉積，不計(jì)入受累淋巴結(jié)總數(shù)中，沉積位置應(yīng)屬于原發(fā)腫瘤的淋巴引流區(qū)域。大多數(shù)沉積認(rèn)為來自淋巴血管侵犯或是神經(jīng)周圍侵犯。結(jié)外沉積數(shù)目應(yīng)錄入病理報(bào)告，對(duì)DFS和OS有影響。

4、神經(jīng)周圍侵犯

神經(jīng)周圍侵犯與預(yù)后差相關(guān)，是全身復(fù)發(fā)的高危因素。

六、維生素 D 在結(jié)直腸癌中的作用

有研究顯示維生素D缺乏可能增加結(jié)直腸癌發(fā)生率，補(bǔ)充維生素D能降低結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)。目前尚無研究檢測補(bǔ)充維生素 D 是否能改善病人結(jié)果。由于尚缺乏高水平證據(jù)，委員會(huì)不推薦常規(guī)檢測維生素D水平，也不推薦結(jié)直腸癌病人補(bǔ)充維生素D。

七、小腸和闌尾腺癌

由于小腸和闌尾腺癌極罕見，目前尚無專有NCCN指南。局部小腸腺癌可行手術(shù)切除，但局部和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)常見、恰當(dāng)?shù)膰中g(shù)期治療不明確。進(jìn)展期小腸腺癌數(shù)據(jù)有限，可嘗試 CapeOX和FOLFOX治療。

闌尾腺癌數(shù)據(jù)也很少，多數(shù)病人接受去塊手術(shù)結(jié)合全身和腹腔內(nèi)治療。有研究顯示進(jìn)展期病人接受聯(lián)合化療的反應(yīng)率與進(jìn)展期結(jié)直腸癌病人相似，含有氟脲嘧啶的方案最常采用。委員會(huì)推薦小腸和闌尾的腺癌全身化療參考結(jié)腸癌方案進(jìn)行。

八、非轉(zhuǎn)移性疾病的臨床表現(xiàn)和治療

1、惡性息肉的診治

惡性息肉定義為癌癥侵犯粘膜下層，息肉若是沒有侵襲粘膜下層的原位癌不會(huì)出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。內(nèi)鏡切除腺瘤性息肉或腺瘤后是否需要進(jìn)一步手術(shù)切除，需要對(duì)病理學(xué)結(jié)果評(píng)估并咨詢病人。

不論是有蒂還是無蒂息肉（腺瘤）內(nèi)發(fā)現(xiàn)有侵襲性癌，如果切除完全，組織學(xué)特征良好，則無需再行手術(shù)。組織學(xué)特征良好包括1或2級(jí)、沒有血管淋巴侵犯、切緣陰性。對(duì)完全移除、單個(gè)無蒂息肉、組織學(xué)特征良好、切緣陰性者也可行結(jié)腸切除，因?yàn)闊o蒂息肉負(fù)性結(jié)果的發(fā)生率明顯增高，包括復(fù)發(fā)、死亡率和血行轉(zhuǎn)移。

如果標(biāo)本破碎、邊緣無法評(píng)估，或是標(biāo)本組織學(xué)特征不良，推薦結(jié)腸切除、淋巴結(jié)整塊切除，也可選用腹腔鏡切除。不良組織學(xué)特征包括3或4級(jí)、血管淋巴侵犯、陽性切緣。陽性切緣可以定義為橫切緣的1-2 毫米內(nèi)存在腫瘤，或是熱消融橫斷面內(nèi)有腫瘤細(xì)胞。

所有切除息肉的病人應(yīng)當(dāng)進(jìn)行全結(jié)腸鏡檢查以排除其它息肉，并進(jìn)行內(nèi)鏡隨訪。I期病人不推薦化療。

2、侵襲性非轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的診治

對(duì)侵襲性結(jié)腸癌適合切除病人需仔細(xì)分期，包括病理評(píng)估、全結(jié)腸鏡檢、血常規(guī)、生化、CEA以及胸腹及盆腔的基線增CT。如果CT仍不能充分評(píng)估則考慮MRI增強(qiáng)。PET/CT并非常規(guī)基線檢查，但如果CT或MRI顯示可疑異常又不能確定時(shí)可以考慮，尤其當(dāng)結(jié)論可能會(huì)改變治療策略時(shí)。小于1厘米損害不建議PET/CT檢查。

如果是可切除的結(jié)腸癌產(chǎn)生了完全性腸梗阻，應(yīng)行結(jié)腸切除并整塊切除區(qū)域淋巴結(jié)，如果需要轉(zhuǎn)流者可于轉(zhuǎn)流或支架后再行結(jié)腸切除。支架通常用于遠(yuǎn)端損害，支架可以去除近端結(jié)腸壓力利于擇期結(jié)腸切除術(shù)吻合治療。如果結(jié)腸癌局部不可切除或病人不能耐受手術(shù)，則推薦化療，爭取轉(zhuǎn)化為可切除狀態(tài)。

（1）手術(shù)治療

對(duì)可切除的非轉(zhuǎn)移結(jié)腸癌，優(yōu)選手術(shù)治療是結(jié)腸切除及整塊切除區(qū)域淋巴結(jié)。結(jié)腸切除的程序需根據(jù)腫瘤位置、切除腸和動(dòng)脈弓包含的區(qū)域淋巴結(jié)。其它淋巴結(jié)如供養(yǎng)腫瘤的靜脈起始部淋巴結(jié)和切除范圍外可疑淋巴結(jié)也應(yīng)當(dāng)盡可能切除并活檢。手術(shù)應(yīng)盡量按治愈目的進(jìn)行，陽性淋巴結(jié)未切除者為R2切除。

（2）腹腔鏡結(jié)腸切除

委員會(huì)推薦腹腔鏡結(jié)腸切除只有在經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生操作下可行，全腹探查是手術(shù)的一部分。不推薦用于梗阻、穿孔或腫瘤明確侵犯周圍結(jié)構(gòu)者。對(duì)腹部粘連高危病人不建議腹腔鏡手術(shù)，如果術(shù)中發(fā)現(xiàn)粘連應(yīng)轉(zhuǎn)為開腹手術(shù)。

3、可切除結(jié)腸癌的輔助化療

（1）輔助化療獲益良多，化療選擇主要依據(jù)疾病分期：

① I期病人不需要任何輔助治療

② 低危II期病人可入組臨床試驗(yàn)，或是觀察，或是考慮卡培他濱或5-FU/LV 治療。不推薦FOLFOX治療沒有高危因素的 II 期病人。

③ 高危II期病人，包括T4、分化差（除外 MSI-H）、淋巴血管侵犯、神經(jīng)周圍侵犯、腸梗阻、穿孔或穿孔位置距腫瘤很近、不確定或陽性切緣，或淋巴結(jié)不足 12 個(gè)，都要考慮輔助化療，方案包括5-FU/LV、卡培他濱、FOLFOX、CapeOX 或 FLOX。不行化療只進(jìn)行觀察也可考慮。

④ III期病人推薦術(shù)后6個(gè)月的輔助化療，化療方案包括 FOLFOX（優(yōu)選）、CapeOX（優(yōu)選）、FLOX、5-FU/LV和卡培他濱用于不適合奧沙利鉑治療的病人。委員會(huì)不推薦使用貝伐單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗和依立替康用于非轉(zhuǎn)移疾病的輔助治療。

⑤ II期病人伴有MSI-H 時(shí)預(yù)后好，不會(huì)從5-FU輔助治療中獲益，委員會(huì)推薦II期病人應(yīng)行MMR檢查，分化差的病理類型如果伴有MSI-H 則不認(rèn)為是高危因素。

（2）多基因分析

目前有幾種多基因分析方法有希望提供預(yù)后和預(yù)測信息以助于決定II或III期病人是否行輔助化療。Oncotype DX對(duì)7個(gè)具有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的基因和5個(gè)參考基因檢查，將病人分為低、中或高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。試驗(yàn)顯示對(duì)II或III期病人的復(fù)發(fā)、OS、DFS 的確有意義，但不能預(yù)測輔助化療是否獲益。

ColoPrint對(duì)18個(gè)基因檢測將預(yù)后分為低和高風(fēng)險(xiǎn)，由 ColoPrint 確認(rèn)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立于其它危險(xiǎn)因素如 T 分期、穿孔、淋巴結(jié)數(shù)量、腫瘤分級(jí)等。CoIDx 用于檢測 II期結(jié)腸癌高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，由 CoIDx 確認(rèn)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立于其它危險(xiǎn)因素。

雖然上述檢查可以獲得更多復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，但委員會(huì)質(zhì)疑其價(jià)值，而且沒有證據(jù)能預(yù)測化療潛在獲益，所以目前不推薦多基因檢查決定是否行輔助化療。

（3）老年病人的輔助化療

隨著病人年齡的增長輔助化療的使用下降，關(guān)于老齡病人化療安全性和有效性的問題很難回答。人群研究顯示老年病人可以從輔助治療中獲益，有研究顯示 5-FU/LV 輔助治療對(duì)老齡和年輕人的獲益和毒性相似。委員會(huì)警告 70 歲以上 II 期和 III 期病人，5-FU/LV 中加入奧沙利鉑的治療獲益尚未證實(shí)。

（4）輔助治療的時(shí)間

有研究顯示化療每延遲四周，OS會(huì)減少14%，因此輔助化療應(yīng)當(dāng)在病人可承受情況下盡早開始。

（5）輔助性放化療

放療與含 5-FU 化療共同施行只用于高度選擇病人，如T4腫瘤穿透至固定結(jié)構(gòu)或復(fù)發(fā)。放療區(qū)域包括瘤床，術(shù)中放療適合需要增量放療病人，若不能術(shù)中放療可利用外照射增量 10-20Gy，或采用近距離照射。術(shù)前聯(lián)合5-FU放療有助于可切除性，應(yīng)采用共聚焦放療。調(diào)強(qiáng)放療能減少對(duì)正常組織毒性，應(yīng)在特殊情況下應(yīng)用如復(fù)發(fā)病人再放療。（未完待續(xù)）