梅毒螺旋體分子流行病學(xué)及親神經(jīng)亞型菌株研究進(jìn)展

吳開奇 樓永良 周平玉

梅毒螺旋體分子流行病學(xué)及親神經(jīng)亞型菌株研究進(jìn)展

吳開奇 樓永良 周平玉

1998年建立基于梅毒螺旋體tpr和arp基因分子分型系統(tǒng)，世界各國(guó)均有梅毒螺旋體亞型菌株流行特征的報(bào)道并結(jié)合tp0548或rpsA基因以加強(qiáng)分型，發(fā)現(xiàn)了各地的優(yōu)勢(shì)亞型菌株及亞型菌株存在多樣性，其中14d和14f是出現(xiàn)頻率較高的亞型。另外，某些特定亞型與臨床表現(xiàn)之間存在相關(guān)性。有研究發(fā)現(xiàn)，某些特定亞型菌株可能有親神經(jīng)現(xiàn)象，其中14a、14d/f、19d/c與神經(jīng)梅毒相關(guān)。確定特定亞型菌株與神經(jīng)梅毒的相關(guān)性對(duì)臨床診治和判斷梅毒患者預(yù)后意義重大。

梅毒；蒼白密螺旋體；神經(jīng)梅毒；流行病學(xué)；分子分型

1 梅毒螺旋體分子分型

1.1 標(biāo)本：是否能用于基因分型，取決于標(biāo)本內(nèi)螺旋體DNA含量的多少。研究顯示，多種類型的標(biāo)本可檢測(cè)到梅毒螺旋體DNA，其中硬下疳標(biāo)本獲取螺旋體 DNA 量較高［3］。Martin 等［4］認(rèn)為，生殖器潰瘍，尤其是伴有濕潤(rùn)性分泌物的損害適合用來(lái)檢測(cè)梅毒螺旋體DNA。一項(xiàng)最近的研究也支持了這一觀點(diǎn)［5］。由于潰瘍損害在臨床上樣本有限，因此外周血、血漿、血清標(biāo)本應(yīng)用較多。Sutton等［6］首先報(bào)道了在二期梅毒患者血液中完全分型成功率為27%，隨后其他報(bào)道也發(fā)現(xiàn)不同的血成分檢測(cè)Tp陽(yáng)性率為27% ～49%，以血漿陽(yáng)性率最高。Castro等［7］研究發(fā)現(xiàn)，耳垂血內(nèi)螺旋體DNA含量較其他血液樣本高，推測(cè)其可能與包柔螺旋體類似，螺旋體隱藏于毛細(xì)血管較豐富的部位，但尚需更多研究論證。在對(duì)腦脊液標(biāo)本的研究中，Molepo等［8］在梅毒患者腦脊液標(biāo)本進(jìn)行分型時(shí)發(fā)現(xiàn)，性病研究實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)陽(yáng)性的腦脊液標(biāo)本中，檢測(cè)到DNA敏感性更高，有助于將來(lái)對(duì)腦脊液標(biāo)本的分型研究。

1.2 方法：

1.2.1 雙基因分型：美國(guó)疾病預(yù)防控制中心（CDC）首先報(bào)道了雙基因分型方法，通過(guò)確定梅毒螺旋體酸性重復(fù)蛋白（acidic repeat protein，arp）基因 60 bp重復(fù)片段數(shù)目和分析重復(fù)基因 （T.pallidum repeat gene，tpr）EGJ酶切后的限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性類型獲得Tp基因亞型。其中arp基因重復(fù)片段的個(gè)數(shù)表示該梅毒螺旋體株arp基因型別，以2-22標(biāo)注，tprEGJ基因酶切后類型分析可分為a-p亞型菌株［2］。

1.2.2 三基因聯(lián)合分型：美國(guó)華盛頓梅毒研究團(tuán)隊(duì)在美國(guó)CDC提出的雙基因分型基礎(chǔ)上增加tp0548基因測(cè)序分型［9］，用以增加梅毒螺旋體株間區(qū)分力為進(jìn)一步提高基因分型的區(qū)分力，并在后續(xù)得到較多的研究應(yīng)用。Katz等［10］也提出了另外一種分型方法，同樣在雙基因分型基礎(chǔ)上加入rpsA基因（tp0279）G重復(fù)數(shù)目分析對(duì)Tp分型以增加基因分型區(qū)分力，有學(xué)者應(yīng)用該分型方法進(jìn)行了研究［11］。

1.3 亞型地理分布：分子分型系統(tǒng)建立后，梅毒高發(fā)國(guó)家利用此分型方法了解本國(guó)家部分地區(qū)梅毒患者Tp分子流行病特征。北美洲Pillay等［2］在美國(guó)伯明翰、路易斯、芝加哥等十大城市的研究結(jié)果顯示，梅毒優(yōu)勢(shì)流行株是14d亞型。Katz等［10］在CDC分型基礎(chǔ)加入rpsA基因（tp0279）G重復(fù)數(shù)目分析美國(guó)舊金山梅毒患者分型14d9為主要流行菌株，有研究應(yīng)用此方法對(duì)橫跨美國(guó)多個(gè)地區(qū)的梅毒患者標(biāo)本分型研究，同樣發(fā)現(xiàn)此流行趨勢(shì)［11］。Mara 等［9］增加tp0548基因測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，西雅圖14d/f在1999—2003年是該地區(qū)的主要流行菌株，而后呈減少趨勢(shì)；14d/g于2004年首次發(fā)現(xiàn)后呈上升趨勢(shì)，但14d亞型一直占明顯優(yōu)勢(shì)。然而美國(guó)梅毒高發(fā)亞利桑那州馬里科帕［6］以及南北卡羅納州［12］，Tp 分子分型研究發(fā)現(xiàn)，最主要的亞型是14f，14d僅占少數(shù)。以上幾項(xiàng)研究均表明，亞型14d和14f可能是美國(guó)優(yōu)勢(shì)流行株。北美加拿大亞伯達(dá)和西北地區(qū)的梅毒螺旋體分型發(fā)現(xiàn)，14d可能是該地區(qū)主要流行菌株［13］。兩國(guó)的研究顯示，北美目前主要流行菌株為14d和14f亞型。

在非洲，Pillay等［14］對(duì)南非研究發(fā)現(xiàn)，最多見的3個(gè)亞型依次為14d、14i和14a，其中14d占明顯優(yōu)勢(shì)。最近Müller等［15］的研究驗(yàn)證了此亞型流行趨勢(shì)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)，14d也是非洲萊索托的優(yōu)勢(shì)流行株。兩項(xiàng)研究顯示，非洲主要流行菌株是14d亞型，且亞型多樣，提示梅毒在非洲是長(zhǎng)期的流行病，且在各個(gè)國(guó)家之間傳播嚴(yán)重。

在歐洲，葡萄牙首先報(bào)道了14a是里斯本主要流行菌株［7，16］，并且兩項(xiàng)同地區(qū)的研究中檢測(cè)出的菌株亞型不完全相同，顯示了Tp流行特征變化的多樣性。而蘇格蘭Tp分子流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，14d亞型最常見，占76%［17］，法國(guó)巴黎對(duì)男男同性戀人群梅毒患者的分型研究中發(fā)現(xiàn)，14d也是該地區(qū)主要流行菌株［18］。歐洲目前各國(guó)研究表明，14a和14d是該地區(qū)優(yōu)勢(shì)流行菌株。澳大利亞相關(guān)研究表明，墨爾本梅毒患者中亞型14e檢出率較高，而14d呈減少趨勢(shì)［19］，但此分型過(guò)程中有大量標(biāo)本無(wú)法完全分型，因此尚需更多相關(guān)報(bào)道。

亞洲地區(qū)中，14d亞型是廣州和湖南衡陽(yáng)這兩個(gè)地區(qū)優(yōu)勢(shì)流行菌株［20］。同時(shí)一項(xiàng)橫跨中國(guó)大陸東部、南部和北部三大地區(qū)Tp分型的研究表明，14d/f具有絕對(duì)流行優(yōu)勢(shì)，該研究樣本量較大，覆蓋中國(guó)城市較廣，結(jié)果相對(duì)具代表性。Martin等［4］于2009年報(bào)道14f亞型是上海市主要流行菌株［21］。然而Dai等［22］對(duì)上海市相關(guān)研究顯示，14d/f是該地區(qū)優(yōu)勢(shì)亞型，而且上海市是中國(guó)東部經(jīng)濟(jì)中心、交通樞紐、流動(dòng)人口大、與周邊城市聯(lián)系緊密，因此，14d是上海及周邊城市的主要流行亞型，且與其他地區(qū)研究結(jié)果一致。另外中國(guó)臺(tái)灣的兩項(xiàng)Tp亞型分析發(fā)現(xiàn)，該區(qū)域Tp亞型類型多樣，14f/f是其中主要流行亞型，并且較多出現(xiàn)在一期梅毒中，推測(cè)此亞型可能在外界環(huán)境生存力強(qiáng)，較易形成硬下疳，但尚需更多研究證實(shí)［5，23］。

1.4 亞型二次感染變化：Marra等［9］報(bào)道，在對(duì)梅毒患者的梅毒螺旋體基因分型中發(fā)現(xiàn)，梅毒再感染患者在兩次感染階段出現(xiàn)了不同的亞型，其中第1次感染階段為14d/f，再感染階段卻轉(zhuǎn)變?yōu)?4d/g。隨后巴黎的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了同樣的亞型轉(zhuǎn)變，中間間隔時(shí)間長(zhǎng)達(dá)19個(gè)月［18］。中國(guó)臺(tái)灣的研究也發(fā)現(xiàn)，梅毒患者復(fù)發(fā)過(guò)程中螺旋體基因亞型14k/f變?yōu)?4k/a、14f/f變?yōu)?13f/f、14f/c 變?yōu)?14f/f、/c 變?yōu)?/f、和 c/f變?yōu)?c/c 的病例［23］。

1.5 亞型多樣性特征：隨著研究的深入，越來(lái)越多的亞型被逐漸發(fā)現(xiàn)，且各類亞型分布世界各地，某一個(gè)亞型為主要流行株，時(shí)間的推進(jìn)會(huì)有亞型種類的變化。中國(guó)、美國(guó)、南非Tp分型研究報(bào)道較其他國(guó)家多，亞型類別和數(shù)目也較多，其中14d和14f是出現(xiàn)頻率較高的亞型，可能與此兩種亞型毒力更強(qiáng)或適應(yīng)環(huán)境生存能力較強(qiáng)有關(guān)。多種亞型在多個(gè)國(guó)家并存可能與經(jīng)濟(jì)的增長(zhǎng)以及國(guó)家的對(duì)外交流頻繁有關(guān)。Arp亞型中14出現(xiàn)頻率最高，而tpr亞型中發(fā)現(xiàn)q型只是散在出現(xiàn)在某些國(guó)家中，n型尚未見報(bào)道。目前世界范圍梅毒患者人數(shù)呈上升趨勢(shì)，然而還有許多國(guó)家分子亞型分布規(guī)律尚未報(bào)道。

2 親神經(jīng)亞型與神經(jīng)梅毒

2.1 神經(jīng)梅毒：是Tp穿過(guò)血腦屏障引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病［24］，可能是Tp對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)富含的黏多糖有一定的組織異嗜性相關(guān)。神經(jīng)梅毒可分為5種類型，即無(wú)癥狀神經(jīng)梅毒、腦脊膜梅毒、腦膜血管梅毒、腦實(shí)質(zhì)梅毒（麻痹性癡呆和脊髓癆）和樹膠樣腫神經(jīng)梅毒［25］。以往認(rèn)為，神經(jīng)梅毒為晚期梅毒的表現(xiàn)，現(xiàn)認(rèn)為，神經(jīng)梅毒可出現(xiàn)于梅毒患者早期階段，且有文獻(xiàn)指出，人感染梅毒螺旋體后通常在幾天或幾周即可侵入腦脊液［26］，但在這過(guò)程中并非所有感染者出現(xiàn)神經(jīng)梅毒癥狀，實(shí)際只存在于少部分的梅毒患者中［27］，這與 Marra 等［9］報(bào)道存在特定亞型菌株導(dǎo)致神經(jīng)梅毒的發(fā)生具有一定的相符合性。

另有研究表明，持續(xù)感染梅毒不及時(shí)治療或治療不規(guī)范，血清RPR滴度高（≥1∶32）的患者以及并發(fā)HIV患者有發(fā)生神經(jīng)梅毒的高風(fēng)險(xiǎn)性［28］。因此，研究是否存在親神經(jīng)亞型Tp導(dǎo)致梅毒患者發(fā)生神經(jīng)梅毒的臨床意義重大。

2.2 親神經(jīng)亞型與神經(jīng)梅毒相關(guān)性：Tp的各種亞型逐漸被發(fā)現(xiàn)，亞型與臨床表型之間的相關(guān)性也逐漸受到關(guān)注。Tantalo等［29］通過(guò)不同Tp亞型菌株感染兔模型中發(fā)現(xiàn)，可能存在更易侵犯神經(jīng)系統(tǒng)的特定亞型的Tp。隨后，南非學(xué)者［8］對(duì)Tp分型研究發(fā)現(xiàn)，14a主要出現(xiàn)于神經(jīng)梅毒患者腦脊液標(biāo)本中，并且2i、3e、17e只在腦脊液中檢出，未在其他標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)，這是否與神經(jīng)梅毒相關(guān)有待確證。

Marra等［9］對(duì)西雅圖Tp分型報(bào)道中發(fā)現(xiàn)，該區(qū)域Tp亞型的流行趨勢(shì)在不斷地改變，但14d/f與神經(jīng)梅毒有著相對(duì)緊密的統(tǒng)計(jì)學(xué)聯(lián)系。Dai等［22］在對(duì)亞型與神經(jīng)梅毒關(guān)系的研究中，由于相關(guān)樣本量較小，尚未發(fā)現(xiàn)14d/f亞型與神經(jīng)梅毒聯(lián)系緊密，但19d/c亞型感染患者均為神經(jīng)梅毒患者。最近中國(guó)臺(tái)灣的報(bào)道顯示，14f/f亞型出現(xiàn)在神經(jīng)梅毒患者中，但主要流行菌株就是 14f/f［23］，因此，該亞型菌株是否與神經(jīng)梅毒具有相關(guān)性需要進(jìn)一步的研究。

3 結(jié)語(yǔ)

對(duì)Tp的基因分型有助于監(jiān)測(cè)梅毒的流行病學(xué)特征，評(píng)估不同基因型Tp的侵襲性和毒力，了解Tp亞型的分布情況，確定新病例的起源，為臨床判斷治療失敗與再感染提供依據(jù)。同時(shí)尋找特定亞型與臨床表型之間的聯(lián)系，尤其是某些有親神經(jīng)現(xiàn)象的特定亞型與神經(jīng)梅毒的相關(guān)性，從而預(yù)測(cè)梅毒患者發(fā)生神經(jīng)梅毒的風(fēng)險(xiǎn)，提前給患者正確的診斷和有效治療，遏制神經(jīng)梅毒的發(fā)生。

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Advances in molecular epidemiology ofTreponema pallidumand its neurotropic subtypes

Wu Kaiqi*,Lou Yongliang,Zhou Pingyu.*Wenzhou Medical University School of Laboratory Medicine,Key Laboratory of Laboratory Medicine of Ministry of Education,Wenzhou 325035,Zhejiang,China

Since the development of molecular typing system forTreponema pallidumbased on acidic repeat protein （arp） gene andTreponema pallidumrepeat（tpr） gene in 1998,there have been reports on the epidemiological characteristics ofTreponema pallidumsubtypes from various countries in the world.The tp0548 and rpsA genes also have been used for enhancing the molecular typing ofTreponema pallidum.Predominant subtypes ofTreponema pallidumhave been reported in various regions,and there is a high variety in the subtypes ofTreponema pallidum,with 14d and 14f as the most frequent subtypes.Further more,some specific subtypes ofTreponema pallidumare associated with clinical manifestations of syphilis.Studies have found that some neurotropic subtypes ofTreponema pallidum,for example,14a,14d/f and 19d/c types are related to neurosyphilis.Determining specificTreponema pallidumsubtypes associated with neurosyphilis is of great significance for the clinical diagnosis,treatment and prediction of prognosis of syphilis.

Syphilis;Treponema pallidum;Neurosyphilis;Epidemiology;Molecular typing梅毒是由梅毒螺旋體（Tp）引起的一種慢性、系統(tǒng)性性傳播疾病。1998年，F(xiàn)raser等［1］對(duì)梅毒螺旋體Nichols菌株的全部堿基對(duì)的測(cè)序完成，促進(jìn)了梅毒螺旋體的基因水平研究。同年，Pillay等［2］首先報(bào)道了梅毒螺旋體的分子分型系統(tǒng)。隨后，各個(gè)國(guó)家陸續(xù)開展了關(guān)于梅毒螺旋體亞型流行特征的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)子亞型存在多樣性，不同亞型菌株與梅毒患者的臨床表型之間有相關(guān)性。

s:Lou Yongliang,Email:lyl@wzmc.edu.cn;Zhou Pingyu,Email:zhoupingyu@medmail.com.cn

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.03.018

上海市市級(jí)醫(yī)院適宜技術(shù)項(xiàng)目（SHDC12012237）

325035浙江，溫州醫(yī)科大學(xué)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)院，檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（吳開奇，樓永良）；上海市皮膚病醫(yī)院性病科（周平玉）

樓永良，Email:lyl@wzmc.edu.cn；周平玉，Email:zhoupingyu@medmail.com.cn

2014-10-21）