孤獨(dú)癥：遺傳之謎

曹玲

1990年，一名志愿者在北京星星雨兒童孤獨(dú)癥康復(fù)中心幫助孤獨(dú)癥兒童

孤獨(dú)癥更流行了嗎？

10月的一個(gè)周六，上海市精神衛(wèi)生中心兒童青少年精神科主任杜亞松出特需門診，一天看了40多個(gè)孩子，至少7個(gè)被診斷為孤獨(dú)癥?！半m然平時(shí)的門診孤獨(dú)癥診斷率沒(méi)有那么高，但發(fā)病率在增加是個(gè)不爭(zhēng)的事實(shí)?！彼f(shuō)。

20世紀(jì)90年代初他讀博士期間，孤獨(dú)癥的就診率很低，一兩個(gè)月見(jiàn)不到一個(gè)病例。家長(zhǎng)們不知道什么是孤獨(dú)癥，有些人認(rèn)為是發(fā)育問(wèn)題，兒科醫(yī)生也很難把握。據(jù)杜亞松回憶，他所在的醫(yī)院診斷出第一例孤獨(dú)癥是1989年，就診患者增加也就是近幾年的事情。

從20世紀(jì)90年代孤獨(dú)癥患者數(shù)量在西方出現(xiàn)井噴之后，“孤獨(dú)癥成為流行病”的說(shuō)法越來(lái)越普遍，數(shù)字也支持了這一說(shuō)法。1966年，英國(guó)米德?tīng)柸怂箍さ囊豁?xiàng)早期研究發(fā)現(xiàn)，在8～10歲的學(xué)齡兒童中，每1萬(wàn)名兒童大概有4.5個(gè)病例。1992年，美國(guó)每1萬(wàn)名16歲青少年中有19名被診斷為孤獨(dú)癥。2006年，美國(guó)疾病預(yù)防與控制中心（CDC）的調(diào)查顯示，每1萬(wàn)名8歲美國(guó)兒童患孤獨(dú)癥的就有90多人。2012年3月，美國(guó)CDC發(fā)表了全美8歲兒童孤獨(dú)癥現(xiàn)狀調(diào)查，標(biāo)題宣稱“孤獨(dú)癥大流行：每88人中就有一個(gè)”。當(dāng)時(shí)，CDC的主任托馬斯·弗里登（Thomas Frieden）只是簡(jiǎn)單解釋說(shuō)，這可能是個(gè)好消息，因?yàn)樗麄兊臄?shù)據(jù)表明兒科醫(yī)生、老師和家長(zhǎng)在識(shí)別早期孤獨(dú)癥方面做得更好了。他懷疑這就是數(shù)字往上走的原因。2013年，美國(guó)CDC最新認(rèn)定全美8歲兒童每68人中就有一例孤獨(dú)癥患者。

《神經(jīng)部落：孤獨(dú)癥的遺產(chǎn)和神經(jīng)多元化的未來(lái)》（NeuroTribes： The Legacy of Autism and the Future of Neurodiversity）一書的作者史蒂夫·西爾貝曼（Steve Silberman）吐槽說(shuō)，當(dāng)時(shí)CDC邀請(qǐng)了美國(guó)“孤獨(dú)癥之聲”的前主席馬克（Mark Roithmayr）到了新聞發(fā)布會(huì)現(xiàn)場(chǎng)?！肮陋?dú)癥之聲”是世界上最大的孤獨(dú)癥研究和宣傳公益組織。馬克拿出《韋氏字典》，朗讀了一遍“流行”的定義。他說(shuō)，今天早上，孤獨(dú)癥在美國(guó)正式成為一種流行病。“孤獨(dú)癥之聲”的前首席科學(xué)官員杰拉爾?。℅eraldine Dawson）馬上沖到所有的網(wǎng)絡(luò)和電視節(jié)目前說(shuō)：“這是一種流行病。這是一種流行病?！?/p>

數(shù)字讓公眾深感憂慮，擔(dān)心孤獨(dú)癥會(huì)大規(guī)模流行;而學(xué)界則引發(fā)了一場(chǎng)爭(zhēng)議，到底現(xiàn)狀如何？有人評(píng)論道：“簡(jiǎn)直就像20世紀(jì)90年代突然個(gè)個(gè)都是多動(dòng)癥一樣，現(xiàn)在又個(gè)個(gè)都是孤獨(dú)癥。”

“最主要的原因是孤獨(dú)癥的概念發(fā)生了變化?！倍艁喫烧f(shuō)。1943年，美國(guó)約翰·霍普金斯大學(xué)專家萊奧·坎納發(fā)現(xiàn)了孤獨(dú)癥，稱之為“幼兒孤獨(dú)癥”;1952年，根據(jù)坎納的簡(jiǎn)單描述，孤獨(dú)癥被診斷為“早發(fā)精神分裂癥”;1980年，它被重新命名為“幼兒孤獨(dú)癥”;1987年，再度更名為“自閉障礙”。過(guò)去10年里，我們所熟悉的“孤獨(dú)癥”涵蓋了范圍更廣的行為、溝通和社交障礙，被統(tǒng)稱為孤獨(dú)癥譜系障礙，包括孤獨(dú)障礙、阿斯伯格綜合征和其他相關(guān)疾病。

“以往，多動(dòng)癥的孩子被認(rèn)為是調(diào)皮搗蛋，家長(zhǎng)不會(huì)帶去醫(yī)院治療，往往留在家里教育、訓(xùn)斥、打罵。學(xué)?；蚴前堰@些孩子當(dāng)作問(wèn)題兒童教育，或是拒絕入學(xué)，上特殊學(xué)校。孤獨(dú)癥的孩子也一樣，以往人們認(rèn)為他們精神發(fā)育遲滯，智力有問(wèn)題，走的完全是另一條路?！?/p>

“現(xiàn)在大家都知道孤獨(dú)癥，小朋友基本都上幼兒園，幼兒園老師很容易發(fā)現(xiàn)問(wèn)題?！贝蟛糠謥?lái)杜亞松這里就診的孩子是因?yàn)椴粫?huì)說(shuō)話。中國(guó)人經(jīng)常說(shuō)“貴人語(yǔ)遲”，所以很多父母也不在意，即便在意也安慰自己“再等等就好了”，“但是去了幼兒園，老師橫向比較，更容易判斷出孩子是不是有問(wèn)題，這也增加了一個(gè)發(fā)現(xiàn)的途徑”。

他認(rèn)為：隨著人們對(duì)孤獨(dú)癥認(rèn)識(shí)的增加，擴(kuò)大化的診斷肯定是存在的，許多以往沒(méi)有確診為孤獨(dú)癥或確診為其他疾病的人現(xiàn)在都被診斷為孤獨(dú)癥了。比如，以前精神發(fā)育遲滯這種病的患病率是百分之一，現(xiàn)在這種疾病的一部分患者被歸入孤獨(dú)癥中。研究也證實(shí)了這一點(diǎn)，醫(yī)生在實(shí)踐中會(huì)存在“替代診斷”的現(xiàn)象：將本來(lái)該歸類于其他疾?。ㄈ缧睦戆l(fā)育遲緩或語(yǔ)言障礙）的歸類到孤獨(dú)癥的范疇。

大部分研究孤獨(dú)癥及其流行狀況的專家都持相似的觀點(diǎn)，認(rèn)為造成孤獨(dú)癥患者人數(shù)爆發(fā)式增長(zhǎng)的最大因素是不斷改變的孤獨(dú)癥的定義，對(duì)疾病越來(lái)越多的關(guān)注，以及就診的孩子年齡變小等等。

“此外，孤獨(dú)癥的診斷很主觀，沒(méi)有一個(gè)生物學(xué)指標(biāo)和診斷標(biāo)準(zhǔn)?！北热?，刻板行為及眼神交流能力的缺失要到了什么程度才需要治療？調(diào)查顯示，就診率往往反映的是孩子家長(zhǎng)的迫切程度，如果人們對(duì)孤獨(dú)癥難以啟齒，病例很可能會(huì)下降;而當(dāng)公眾支持孤獨(dú)癥的治療，病例又會(huì)增加。這背后往往有著特定的社會(huì)背景和醫(yī)保、教育體系，會(huì)隨著社會(huì)的變化而變化。

那么，孤獨(dú)癥的發(fā)病率究竟是多少呢？真的會(huì)是68個(gè)孩子中就有一個(gè)孤獨(dú)癥嗎？

早在1996年，英國(guó)精神病學(xué)家洛娜·溫（Lorna Wing）根據(jù)1956～ 1983年出生的兒童的資料，大致估計(jì)孤獨(dú)癥的患病率是0.91%。2011年英國(guó)進(jìn)行了一項(xiàng)對(duì)大規(guī)模人群進(jìn)行的研究，發(fā)現(xiàn)成人患有孤獨(dú)癥的比例保持在1%左右，與英國(guó)兒童的患病率相當(dāng)?；加泄陋?dú)癥的成人和兒童一樣多，也從一個(gè)側(cè)面表明不同時(shí)代的孤獨(dú)癥患病率是保持穩(wěn)定的，孤獨(dú)癥的發(fā)病率并沒(méi)有顯著增加。

新的研究也驗(yàn)證了這一結(jié)論。2015年3月，瑞典哥德堡大學(xué)的研究人員研究了2萬(wàn)名瑞典雙胞胎，以及1993～2002年10年間上百萬(wàn)瑞典兒童，表明孤獨(dú)癥譜系障礙的診斷明顯增加，但發(fā)病率保持穩(wěn)定，一直是0.85%。文章稱：“可能只是我們現(xiàn)在診斷得更頻繁。”

今年丹麥的一項(xiàng)研究也得到了類似的結(jié)果，指出差不多2/3的孤獨(dú)癥發(fā)病率增加源自診斷和檢測(cè)。丹麥孤獨(dú)癥兒童的發(fā)病率約為0.54%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于美國(guó)1.47%的水平。

目前，人們普遍認(rèn)為，孤獨(dú)癥的全球發(fā)病率在1%左右。復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院牽頭進(jìn)行了我國(guó)的孤獨(dú)癥流行病學(xué)調(diào)查研究，涉及8個(gè)城市12萬(wàn)6～12歲的兒童，結(jié)果可能會(huì)在明年底出來(lái)。復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院兒童保健科主任徐秀認(rèn)為：“中國(guó)的發(fā)病率可能比1%少一點(diǎn)，但也少不了多少。”

在她眼里，這樣的調(diào)查數(shù)據(jù)會(huì)比實(shí)際數(shù)據(jù)低一點(diǎn)?！霸绞怯袉?wèn)題的孩子，越是找不到。他不去普通學(xué)校，也不去特殊學(xué)校，他在家里，如果居住地不確定的話，根本就找不到。所以我認(rèn)為，1%左右的發(fā)病率是相對(duì)可靠的?！?/p>

不斷改變的孤獨(dú)癥的定義、對(duì)疾病越來(lái)越多的關(guān)注，以及就診的孩子年齡變小等原因能解釋所有孤獨(dú)癥發(fā)病率增加的問(wèn)題嗎？美國(guó)加州帕羅奧圖兒童健康委員會(huì)的精神病專家格林·埃利奧特（Glen Elliott）在接受媒體采訪時(shí)說(shuō)，診斷標(biāo)準(zhǔn)和門診接觸原因解釋了60%的增長(zhǎng)，還有40%是無(wú)法解釋的，而且在不同的國(guó)家原因很可能不同。

2011年4月23日，美國(guó)“孤獨(dú)癥之聲”前主席馬克（后排左一）在加州帕薩迪納玫瑰碗體育場(chǎng)和孤獨(dú)癥患者及家人合影

該死的肯定不是疫苗，疫苗曾被深深地懷疑是導(dǎo)致孤獨(dú)癥的原因，后來(lái)科學(xué)證實(shí)它和孤獨(dú)癥之間沒(méi)有關(guān)系。學(xué)界承認(rèn)的一小部分原因和父母平均年齡的增加有關(guān)，男人和女人成為父母的年齡在歷史上都是影響最大的，至于父親和母親的年齡誰(shuí)對(duì)孩子影響更大，不同研究有不同答案。此外，還有一個(gè)很長(zhǎng)的清單，比如汽車排放尾氣、引產(chǎn)、傳染病、重金屬甚至轉(zhuǎn)基因食品等等，到目前為止都沒(méi)有確切的證據(jù)表明它們和孤獨(dú)癥有關(guān)。

孤獨(dú)癥的病因

“為什么我的孩子會(huì)得孤獨(dú)癥？有沒(méi)有辦法早一點(diǎn)診斷？有了一個(gè)孤獨(dú)癥孩子還能不能生二胎？”研究孤獨(dú)癥以來(lái)，夏昆被問(wèn)到最多的是這些問(wèn)題。

夏昆是中南大學(xué)的教授，是國(guó)家973計(jì)劃“兒童孤獨(dú)癥的遺傳基礎(chǔ)及其致病的機(jī)制研究”項(xiàng)目的首席科學(xué)家。這個(gè)研究項(xiàng)目啟動(dòng)于2012年，是目前中國(guó)關(guān)于孤獨(dú)癥研究最大的項(xiàng)目。他于2006～2007年開始對(duì)孤獨(dú)癥產(chǎn)生興趣，那時(shí)全國(guó)研究孤獨(dú)癥的人寥寥無(wú)幾。當(dāng)時(shí)國(guó)際上的流行病學(xué)調(diào)查顯示，孤獨(dú)癥的主要病因可能是遺傳因素，最高可達(dá)90%（根據(jù)不同研究，遺傳度為38%～90%），也就是說(shuō)高達(dá)90%以上的病因與遺傳因素有關(guān)。再加上它沒(méi)有客觀的診斷標(biāo)準(zhǔn)，沒(méi)有有效的治療方法，這讓從事醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究的夏昆立志于在這方面做一些工作。

從流行病學(xué)來(lái)說(shuō)，了解遺傳因素的一種方式是觀察所謂的“共患率”，也就是說(shuō)，如果家里一個(gè)孩子患有孤獨(dú)癥，其他孩子患有孤獨(dú)癥的可能性是多少？研究人員通過(guò)觀察同卵雙胞胎、異卵雙胞胎和普通兄弟姐妹進(jìn)行研究。同卵雙胞胎擁有相同的遺傳信息，身處相同的子宮環(huán)境中;異卵雙胞胎擁有50%相同的遺傳信息，也處于相同的子宮環(huán)境中;普通兄弟姐妹同樣擁有50%相同的遺傳信息，但是所處的子宮環(huán)境不同。根據(jù)美國(guó)西蒙斯基金會(huì)孤獨(dú)癥研究計(jì)劃的研究結(jié)果，同卵雙胞胎共患率是77%，這說(shuō)明雖然基因?qū)Πl(fā)病的影響非常大，但并非造成孤獨(dú)癥的唯一因素。異卵雙胞胎的共患率只有31%，普通兄弟姐妹和異卵雙胞胎也有差異，暗示著異卵雙胞胎與普通兄弟姐妹所受的環(huán)境影響或許有所不同。

歷史上關(guān)于孤獨(dú)癥的成因有很多種，20世紀(jì)50年代美國(guó)著名的“冰箱媽媽理論”認(rèn)為孩子患孤獨(dú)癥是由于父母，尤其是母親情感冷漠、教養(yǎng)方式不當(dāng)造成的，這對(duì)家長(zhǎng)尤其是母親的打擊巨大，一些家庭因此破裂。從20世紀(jì)60年代起，很多父母堅(jiān)決不認(rèn)同這個(gè)理論，一些學(xué)者也開展了廣泛而深入的研究，直到20世紀(jì)70年代，“冰箱媽媽理論”被科學(xué)研究徹底否定。

“目前看來(lái)，遺傳因素在孤獨(dú)癥的病因中起到非常重要的作用，環(huán)境因素對(duì)孤獨(dú)癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響還不是很明郎?！毕睦フf(shuō)。

很多人感到奇怪，那些并沒(méi)有孤獨(dú)癥家族史的患兒，談何說(shuō)起遺傳因素呢？“社會(huì)上普遍認(rèn)為，我們一說(shuō)遺傳、遺傳病，就覺(jué)得是群體中少見(jiàn)的病，是先天性的、父母?jìng)鬟f下來(lái)的。其實(shí)我們所謂的遺傳因素是說(shuō)疾病發(fā)生過(guò)程中，只要遺傳發(fā)生變異都可能導(dǎo)致發(fā)病，或者說(shuō)導(dǎo)致發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)增高。從現(xiàn)在的研究來(lái)看，絕大部分的疾病都和遺傳因素有關(guān)。在這中間既有我們看到的由父母?jìng)飨聛?lái)的或者隔代傳下來(lái)的先天性疾病，也包括大量的常見(jiàn)疾病，比如高血壓、冠心病、哮喘、精神病等等。從疾病的病因上來(lái)說(shuō)，這些病都是遺傳和環(huán)境因素作用的結(jié)果。我們所說(shuō)的遺傳因素，主要就是遺傳物質(zhì)，比如說(shuō)DNA或者基因發(fā)生一些改變，導(dǎo)致患病或者患病的風(fēng)險(xiǎn)增高?！毕睦ソ忉?。

對(duì)某些人來(lái)說(shuō)，罹患孤獨(dú)癥的原因并非來(lái)自父母的遺傳，而是卵子或精子在受精時(shí)就產(chǎn)生了基因突變，這些突變會(huì)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能產(chǎn)生巨大影響，有一部分在胎兒大腦發(fā)育的前幾周就會(huì)產(chǎn)生影響，其他的則在孩子出生后發(fā)揮影響。有些基因影響突觸的功能，有的則影響基因在細(xì)胞內(nèi)的組合方式。研究者們普遍認(rèn)同這樣一個(gè)觀點(diǎn)：發(fā)育過(guò)程中，在錯(cuò)誤的時(shí)間、錯(cuò)誤的地點(diǎn)發(fā)生的極其微小的基因差錯(cuò)，可以導(dǎo)致孤獨(dú)癥的標(biāo)志性癥狀：社交困難和反復(fù)刻板的思想和行為。

“最近幾個(gè)國(guó)際上比較大的研究，包括我們自己的研究結(jié)果來(lái)看，在孤獨(dú)癥發(fā)生的過(guò)程中間，新發(fā)的變異作用非常重要?！毕睦フf(shuō)。

基因一直在變異和進(jìn)化，總是有新的突變產(chǎn)生。每個(gè)新出生的嬰兒的DNA序列大約有60個(gè)新變異，每50個(gè)新生兒中就有一個(gè)發(fā)生較大基因變異。這是導(dǎo)致發(fā)育障礙的重要原因。

但是人體自身存在一定的修復(fù)機(jī)制，我們的DNA之所以能年復(fù)一年地保持完整，歸功于一系列分子修復(fù)機(jī)制的存在，研究出這個(gè)機(jī)制的科學(xué)家被授予2015年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?！白儺愂强隙ù嬖诘?，修復(fù)也是肯定存在的，但不是所有的變異都能被修復(fù)，有一部分不能被修復(fù)的變異就保存下來(lái)了?！毕睦フf(shuō)。

到目前為止，人們已經(jīng)明確了超過(guò)100個(gè)孤獨(dú)癥易感基因。中科院上海神經(jīng)科學(xué)研究所研究孤獨(dú)癥遺傳機(jī)制的研究員仇子龍表示：“我們很難明確地指出，哪些基因是導(dǎo)致孤獨(dú)癥的主要因素?！?/p>

在過(guò)去的10年中，越來(lái)越多的證據(jù)表明，導(dǎo)致孤獨(dú)癥的遺傳原因具有異質(zhì)性?！肮陋?dú)癥的遺傳因素相對(duì)來(lái)說(shuō)是比較復(fù)雜的。那種典型的、家族性的遺傳疾病可能發(fā)現(xiàn)相同的基因變異，但是孤獨(dú)癥不一樣，它可能在這個(gè)病人身上發(fā)現(xiàn)了遺傳因素的改變，但是很難在其他病人身上找到相同的或者相似的變化，即使是兄弟姐妹同時(shí)患有孤獨(dú)癥，導(dǎo)致他們患病的因素也可能是不同的?！背鹱育堈f(shuō)。研究孤獨(dú)癥的遺傳學(xué)家認(rèn)為，孤獨(dú)癥孩子就像雪花，片片不同。

針對(duì)孤獨(dú)癥孩子父母的研究發(fā)現(xiàn)，一些患者的變異是由父母遺傳給他們的，但父母并沒(méi)有被診斷過(guò)孤獨(dú)癥。夏昆分析這中間存在幾方面的原因：一是父母之前存在一些臨床上的表現(xiàn)，但沒(méi)有達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)，或者沒(méi)有被發(fā)現(xiàn);二是當(dāng)父母雙方的變異都累積到孩子身上時(shí)，孩子就增大了發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致發(fā)病。當(dāng)然這里面還可能有環(huán)境因素和新發(fā)變異的作用。

“我們現(xiàn)在主要的精力就是盡可能多地鑒定出遺傳變異，如果不找到變異，就沒(méi)有辦法發(fā)現(xiàn)病因?！蹦壳?，夏昆領(lǐng)導(dǎo)的研究已經(jīng)鑒定出30多個(gè)和孤獨(dú)癥有關(guān)的拷貝數(shù)變異。

所謂拷貝數(shù)變異指的是染色體的微缺失和微重復(fù)。打個(gè)比方來(lái)說(shuō)，我們習(xí)慣于一本書的封面在右側(cè)，翻開按照頁(yè)碼可以讀到一個(gè)連續(xù)的故事。如果出版商重復(fù)印刷某些頁(yè)，又丟掉了一些頁(yè)，或者把頁(yè)碼順序打亂，那會(huì)是什么情形？如果人類的基因也這樣，會(huì)發(fā)生什么？這種情況就是拷貝數(shù)變異。

新技術(shù)的出現(xiàn)讓研究人員更快地發(fā)現(xiàn)新發(fā)突變和拷貝數(shù)變異，仇子龍使用的外顯子測(cè)序技術(shù)不僅更快，而且更加便宜。所謂外顯子就是遺傳代碼中編碼蛋白質(zhì)的組分，占整個(gè)基因組的1%～2%。測(cè)序儀每跑一次僅能讀取一定數(shù)量的堿基，但通過(guò)外顯子測(cè)序，研究人員能更快地生成更多的堿基。與全基因組相比，它也可以用更低的成本做出更好的分辨率。

“百分之八九十的遺傳病都是因?yàn)榫幋a蛋白質(zhì)的外顯子出了問(wèn)題，造成蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)變異，然后導(dǎo)致疾病。所以測(cè)外顯子就足夠了，如果找不到原因再測(cè)全基因組?，F(xiàn)在測(cè)外顯子花費(fèi)大約3000元，測(cè)全基因組比外顯子貴2～3倍?！背鹱育堈f(shuō)。

以往，研究人員以孤獨(dú)癥的外在特性為基礎(chǔ)來(lái)招募孤獨(dú)癥患者，如今一些研究人員正在通過(guò)基因來(lái)對(duì)孤獨(dú)癥兒童分類，并鑒定每個(gè)亞群，希望從整體上繪制孤獨(dú)癥的全景圖。

遺傳學(xué)家們?nèi)匀辉谂ふ液凸陋?dú)癥有關(guān)的基因，孤獨(dú)癥的遺傳學(xué)難題如此難解并不奇怪，畢竟孤獨(dú)癥譜系障礙涵蓋了從行為功能較高的非典型障礙到具有嚴(yán)重智力障礙的孤獨(dú)癥譜系，癥狀混合了興奮與回避、超常智力與嚴(yán)重精神障礙、暴力行為與重復(fù)刻板行為，以及其他因人而異的各種不同程度的癥狀。

未來(lái)的診斷

找到那么多突變點(diǎn)和拷貝數(shù)變異有什么用呢？

事實(shí)上，當(dāng)來(lái)自父母的基因被混在一起洗牌的時(shí)候，我們性格中的顯著特征，我們的智商以及我們患有腦部疾病的概率都被永久性地決定下來(lái)。從母親懷孕那一刻開始，子宮內(nèi)的環(huán)境對(duì)胎兒大腦發(fā)育也有著至關(guān)重要的影響。研究者幾乎無(wú)法對(duì)一個(gè)孩子從他父母那里獲得的遺傳因素做任何改變，只有在非常特殊的條件下才可以對(duì)其進(jìn)行一定的干預(yù)。

在唐氏綜合征和其他染色體疾病中，有可能對(duì)胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷，一旦檢查出致病基因就會(huì)建議孕婦流產(chǎn)。有時(shí)候，還可以采取體外受精的技術(shù)來(lái)選擇不帶有含缺陷的胚胎植入母親子宮中，這種方法已被應(yīng)用到諸如早發(fā)型家族遺傳性阿爾茨海默病的患者中。

“很多人問(wèn)我有沒(méi)有早期診斷的方法，我們希望在盡可能找到遺傳變異的基礎(chǔ)之上，通過(guò)大人群、大樣本的分析，以及計(jì)算機(jī)數(shù)學(xué)模型和網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建，形成一個(gè)預(yù)測(cè)模型，從而發(fā)現(xiàn)會(huì)不會(huì)存在某種程度的整合，比如某兩個(gè)基因結(jié)合在一起的致病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)達(dá)到50%或者60%?！?/p>

在夏昆的設(shè)想里，如果有一天建立了預(yù)測(cè)網(wǎng)絡(luò)，能夠預(yù)測(cè)發(fā)病率50%以上的患兒，就是一件很了不起的事情?！拔覀兛梢栽趮雰?、新生兒期發(fā)現(xiàn)癥狀。如果新生兒都做一個(gè)預(yù)測(cè)，我們從中發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)的患者，對(duì)他們進(jìn)行早期干預(yù)，不就可以降低最后的發(fā)病率嗎？”

如今，對(duì)孤獨(dú)癥早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)已經(jīng)成為共識(shí)。“非常重要的切入點(diǎn)就是年齡。在1歲的時(shí)候干預(yù)和在5歲的時(shí)候干預(yù)，對(duì)孩子的影響差異很大。人的大腦具有可塑性，盡管受到損傷，但是年齡越小環(huán)境對(duì)大腦的可塑性就越大。干預(yù)會(huì)對(duì)患者的大腦進(jìn)行重塑，從而補(bǔ)償先天缺陷?！毙煨阏f(shuō)。

孤獨(dú)癥的干預(yù)時(shí)間，3歲是一個(gè)分界點(diǎn)。大腦發(fā)育的關(guān)鍵期在出生后3年，兒童保健領(lǐng)域還有個(gè)概念叫作“生命早期1000天”，指的是懷胎十月和出生后兩年這段時(shí)間，這是生命生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)鍵期，良好的環(huán)境可以保障和促進(jìn)兒童體格和腦發(fā)育，降低出生缺陷和日后疾病的發(fā)生?！肮陋?dú)癥往往是在1歲到2歲之間出現(xiàn)明顯癥狀，如果能第一時(shí)間改變家庭養(yǎng)育環(huán)境、進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練，都會(huì)對(duì)孩子提供很大的幫助?！?/p>

即便夏昆設(shè)想中的預(yù)測(cè)網(wǎng)絡(luò)尚未出現(xiàn)，上海市已經(jīng)從2013年開始對(duì)新生兒進(jìn)行早期篩查，目前已推廣到1/3的區(qū)縣。篩查在每一個(gè)健康嬰兒18個(gè)月大的時(shí)候，進(jìn)行社會(huì)行為和溝通能力的篩查，有問(wèn)題的再轉(zhuǎn)接到上一級(jí)醫(yī)生診斷，以確定社會(huì)能力和溝通行為的落后是環(huán)境、教養(yǎng)不當(dāng)導(dǎo)致的，還是因?yàn)榘l(fā)育性疾病所導(dǎo)致的?！皩?duì)于上海來(lái)說(shuō)，兒童孤獨(dú)癥的診斷年齡在提前?！毙煨阏f(shuō)。

仇子龍認(rèn)為，找到致病基因?qū)θ蘸蟮闹委熡杏谩！艾F(xiàn)在抑郁癥可以吃藥來(lái)治療，帕金森癥也可以通過(guò)大腦刺激來(lái)治療，為什么孤獨(dú)癥沒(méi)有治療的手段呢？如果能確定基因影響大腦的具體區(qū)域，就可以對(duì)大腦進(jìn)行干預(yù)，還有可能會(huì)出現(xiàn)一些促進(jìn)神經(jīng)發(fā)育的藥物?！?/p>

他還設(shè)想，如果提前知道是什么突變導(dǎo)致的孤獨(dú)癥，對(duì)于家里已經(jīng)有一個(gè)孤獨(dú)癥孩子的父母來(lái)說(shuō)，可以通過(guò)試管嬰兒技術(shù)選擇一個(gè)沒(méi)有突變的胚胎，再也不用提心吊膽第二個(gè)寶寶會(huì)不會(huì)重蹈覆轍。“我還是挺樂(lè)觀的，可能很快就會(huì)實(shí)現(xiàn)?！?/p>

目前，如果本來(lái)有一個(gè)孤獨(dú)癥的孩子的家長(zhǎng)想生二胎，需要到醫(yī)院做遺傳學(xué)檢測(cè)，看看是不是攜帶了與孤獨(dú)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高度相關(guān)的變異，變異來(lái)自父親還是母親，或者是新發(fā)的。如果有變異的話，遺傳檢測(cè)可以在一定程度上給他們提供指導(dǎo)意義，但不能作為診斷;如果沒(méi)有，再生一個(gè)是孤獨(dú)癥孩子的概率不會(huì)很大。“最新的研究報(bào)道，第一個(gè)孩子是孤獨(dú)癥，第二個(gè)孩子還是孤獨(dú)癥的概率是5%到百分之二三十?！毙煨阏f(shuō)。

但疾病就是這樣，百分之幾是群體中的概率，但對(duì)某一個(gè)個(gè)體來(lái)說(shuō)，它要么是0要么是1。如果能篩選一個(gè)健康的胚胎，不知道會(huì)給多少家庭帶來(lái)希望。

關(guān)于孤獨(dú)癥研究，仇子龍喜歡一種說(shuō)法：孤獨(dú)癥和人類的進(jìn)化有關(guān)。人類基因的某些部分似乎特別容易發(fā)生變異，有些危險(xiǎn)區(qū)域不僅與多種類型的孤獨(dú)癥相關(guān)，而且還具有深遠(yuǎn)而重大的進(jìn)化歷史。

2014年，美國(guó)華盛頓大學(xué)的研究人員分析了2551名人類的基因組、86個(gè)猩猩的基因組、1名尼安德特人的基因組和1名丹尼索瓦人的基因組。研究主要集中在人類16號(hào)染色體上叫16p11.2的區(qū)域，這個(gè)區(qū)域是基因缺失和重復(fù)的區(qū)域，與孤獨(dú)癥、精神分裂等疾病有關(guān)。

這個(gè)易發(fā)生變異的區(qū)域包含20多個(gè)與神經(jīng)認(rèn)知功能相關(guān)的基因，與基因BOLA2相鄰，這個(gè)基因似乎穩(wěn)定性不高。研究人員發(fā)現(xiàn)猩猩、尼安德特人和丹尼索瓦人只有2個(gè)拷貝的BOLA2，而現(xiàn)代人有3～14個(gè)拷貝，平均是6個(gè)。為此，他們研究了BOLA2進(jìn)化出更多拷貝的潛在意義，認(rèn)為雖然BOLA2基因的多余拷貝容易導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育障礙，但在遺傳學(xué)上對(duì)人類是有益的。如果不是這樣，進(jìn)化壓力早就將這些拷貝從基因中抹去了。換句話說(shuō)，導(dǎo)致孤獨(dú)癥產(chǎn)生的拷貝同樣也會(huì)成為基因“苗圃”，產(chǎn)生能夠增強(qiáng)認(rèn)知能力或其他人類特征的新的基因變異。

進(jìn)化是把雙刃劍，孤獨(dú)癥有可能是人類為進(jìn)化所付出的代價(jià)。