溫腎中藥復(fù)方治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)*

黃曉群高培陽陳駿龍坤蘭張楷晨吳波周文婷陳凱麗杜亮

（1.成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川成都611137；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川成都610072）

·研究報(bào)告·

溫腎中藥復(fù)方治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)*

黃曉群1高培陽2△陳駿2龍坤蘭2張楷晨1吳波1周文婷1陳凱麗1杜亮1

（1.成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川成都611137；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川成都610072）

目的評(píng)價(jià)溫腎中藥復(fù)方治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）療效。方法檢索從數(shù)據(jù)庫2000年至2014年4月溫腎類中藥復(fù)方治療AECOPD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。采用RevMan軟件對(duì)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行系統(tǒng)分析。結(jié)果11個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)最終納入研究，均為中文，質(zhì)量評(píng)分均為C級(jí)。極少文獻(xiàn)涉及對(duì)遠(yuǎn)期療效的評(píng)價(jià)。與對(duì)照組比較，溫腎中藥復(fù)方結(jié)合西醫(yī)治療AECOPD患者的顯效率、肺功能、血?dú)夥治銮闆r差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論溫腎中藥復(fù)方在短期內(nèi)可能有助于改善AECOPD患者的臨床癥狀、CO2潴留、增加動(dòng)脈血?dú)庵蠵O2，但對(duì)肺功能短期內(nèi)改善作用、遠(yuǎn)期生存質(zhì)量改善作者用尚不明確，尚需大規(guī)模、高質(zhì)量、隨訪時(shí)間足夠的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究提供證據(jù)。

溫腎中藥慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作系統(tǒng)評(píng)價(jià)

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種多種因素相互作用，從而導(dǎo)致的氣道和肺組織的慢性非特異炎癥性疾患。長期的炎癥刺激，病程慢性進(jìn)展，導(dǎo)致外周氣道重塑、氣道阻塞、肺實(shí)質(zhì)破壞，導(dǎo)致肺通氣功能下降，隨之而來的肺血管重塑加重肺氣體交換，最終出現(xiàn)嚴(yán)重的低氧血癥，隨著病情進(jìn)展可合并出現(xiàn)二氧化碳的潴留，威脅生命。COPD急性發(fā)作（AECOPD）是指在COPD基礎(chǔ)上呼吸困難、咳嗽或咯痰逐漸加重并超過每日的變異。COPD屬于中醫(yī)學(xué)“咳嗽”“喘證”“痰飲”“肺脹”等范疇。歷代醫(yī)家和現(xiàn)代理論研究認(rèn)為，大多從肺氣（未虛）實(shí)證/肺氣虛/肺脾氣虛/肺脾腎俱虛論治，給予溫腎、補(bǔ)肺、健脾、燥濕化痰等治療方法。AECOPD發(fā)作階段時(shí)，其基本病機(jī)為脾腎陽虛、腎不納氣、水飲泛濫、痰濕內(nèi)蘊(yùn)、痰蒙神竅，故治療當(dāng)以溫腎健脾為大法、兼顧納氣平喘、化痰滌飲為法。近年來開展了許多溫腎類中藥治療AECOPD患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），但大樣本、多中心RCT較為少見，且其安全性和有效性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)也較少報(bào)道［1］。因此，為明確溫腎法在AECOPD治療中的應(yīng)用價(jià)值，筆者系統(tǒng)評(píng)價(jià)了近年來相關(guān)的RCT?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)

1）研究類型溫腎中藥復(fù)方治療AECOPD的RCT，語種限英文和中文。2）研究對(duì)象所有納入病例均符合文獻(xiàn)［2］擬定的診斷、分級(jí)及分期標(biāo)準(zhǔn)，分期為急性加重期的患者，研究對(duì)象年齡、性別不限。3）干預(yù)措施。治療組為中西醫(yī)結(jié)合治療（基礎(chǔ)西醫(yī)治療+溫腎中藥復(fù)方），對(duì)照組為單純西醫(yī)治療。中藥復(fù)方為口服、肌肉注射、穴位注射、靜脈滴注給藥，療程7～40 d。溫腎法中藥復(fù)方的界定：文章中明確提出以溫腎法為主要治法，處方中以溫補(bǔ)腎陽中藥為主要組成。結(jié)局指標(biāo)：采用下列1項(xiàng)或多項(xiàng)療效判定指標(biāo)的試驗(yàn)均被納入。4）主要結(jié)局指標(biāo)。顯效率：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［3］。次要結(jié)局指標(biāo)如下。（1）肺功能：治療后第1秒用力呼氣容積（FEV1）占預(yù)計(jì)值百分比（FEV%預(yù)計(jì)值）；（2）血?dú)夥治銮闆r（主要為PO2、PCO2水平）；（3）6 min步行距離；（4）隨訪1年內(nèi)COPD急性發(fā)作次數(shù)。（5）生存質(zhì)量：采用圣喬治呼吸問卷［4］（SGRQ）測(cè)評(píng)。SGRQ分癥狀、活動(dòng)能力、疾病對(duì)日常生活的影響3部分，分值0～100分，對(duì)生活完全沒有影響為0分，對(duì)生活極度影響為100分，分值越大對(duì)生活影響越嚴(yán)重。

1.2檢索策略

1）檢索關(guān)鍵詞：“Acute exacerbations”“chronic obstructive pulmonary disease”“慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期”“COPD急性期”“慢阻肺急發(fā)”等等效關(guān)鍵詞。2）以為檢索詞檢索MEDLINE（Ovid，2000年至2014年4月）、PubMed（2000年至2014年4月）；VIP（2000年至2014年4月）、萬方數(shù)據(jù)庫（2000年至2014年4月）、CNKI（2000年至2014年4月）、CBM（2000年至2014年4月）。手工檢索中醫(yī)類期刊同時(shí)增加《中國循證醫(yī)學(xué)雜志》，并追蹤檢索論文附錄的參考文獻(xiàn)，向廠家收集未發(fā)表的臨床資料。

1.3資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

按Juni等［5］和“Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)”4.2.2版關(guān)于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量、提取數(shù)據(jù)并交叉核對(duì)，意見不一致時(shí)通過討論解決。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用RevMan 4.2.10軟件做統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR），連續(xù)變量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）為療效分析統(tǒng)計(jì)量，兩者均以95%CI表示。各療效判定指標(biāo)的分析均遵循意向性分析的原則，若原始研究未提供意向性分析的統(tǒng)計(jì)資料，則系統(tǒng)評(píng)價(jià)仍以符合方案的數(shù)據(jù)為準(zhǔn)。

2　結(jié)果

2.1納入研究文獻(xiàn)情況

見表1。共收集到20篇溫補(bǔ)腎陽中藥復(fù)方治療AECOPD已發(fā)表的臨床研究文獻(xiàn)，均為中文。剔除5篇重復(fù)文獻(xiàn)與4篇回顧性研究文獻(xiàn)；最終納入11篇文獻(xiàn)［6-16］。

2.2納入研究基本特征

見表1。

2.3臨床療效

納入研究中的文獻(xiàn)療效指標(biāo)包括：顯效率、肺功能、血?dú)夥治銮闆r、6 min步行距離、隨訪1年內(nèi)COPD急性發(fā)作次數(shù)、生存質(zhì)量、細(xì)胞因子水平、細(xì)菌學(xué)清除率共9項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

2.3.1顯效率顯效率制定是參照《新藥臨床研究指導(dǎo)原則》慢性阻塞性肺疾病療效標(biāo)準(zhǔn)［3］。共納入9個(gè)RCT［6-12，15-16］，結(jié)果如圖1示，納入研究的9個(gè)RCT無異質(zhì)性（P=0.97），采用固定效應(yīng)模型，其合并OR為3.67，95%CI［2.32，5.81］，溫腎中藥復(fù)方組病死率優(yōu)于單純西醫(yī)治療組。

圖1　溫腎中藥復(fù)方組與單純西醫(yī)治療組病死率比較

2.3.2肺功能納入7個(gè)RCT［7，9，14］，其中3個(gè)RCT［7，12-13，15］結(jié)果報(bào)告兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，另4個(gè)RCT之間顯示有異質(zhì)性（P=0.00006）。根據(jù)治療周期不同，對(duì)治療周期小于1月的3個(gè)RCT［7，12-13］進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示納入文獻(xiàn)之間無異質(zhì)性（P=0.50），尚可認(rèn)為納入文獻(xiàn)中的4個(gè)RCT之間的異質(zhì)性可能是治療周期不同造成的。對(duì)亞組分析的文獻(xiàn)采用固定效應(yīng)分析，結(jié)果如圖2示，其合并WMD為0.85，95%CI［0.27，1.67］，溫腎中藥復(fù)方組在改善肺功能方面與單純西醫(yī)治療組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2　溫腎中藥復(fù)方組與單純西醫(yī)治療組肺功能（FEV1/FVC%）比較

表1　納入研究基本特征

2.3.3血?dú)夥治黾{入4個(gè)RCT［7，9-11］，有1個(gè)RCT［9］報(bào)告中西結(jié)合治療AECOPD在增加患者動(dòng)脈血?dú)庋醴謮汉徒档虲O2潴留情況方面優(yōu)于對(duì)照組，但顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。納入3個(gè)RCT［7，10-11］動(dòng)脈血?dú)馇闆r如圖3，圖4。

圖3　溫腎中藥復(fù)方組與對(duì)照組治療AECOPD的血?dú)夥治鲋蠵CO2情況

圖4　溫腎中藥復(fù)方組與對(duì)照組治療AECOPD的血?dú)夥治鲋蠵O2情況

經(jīng)過治療后兩組血?dú)夥治鲋蠵O2、PCO2無異質(zhì)性（P=0.10，P=0.41），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示溫腎中藥復(fù)方治療AECOPD在改善動(dòng)脈血?dú)庵蠧O2潴留、增加動(dòng)脈血?dú)庵蠵O2方面優(yōu)于對(duì)照組。

2.3.4隨訪1內(nèi)年急性發(fā)作次數(shù)、6 min步行距離、生存質(zhì)量：細(xì)胞因子水平、細(xì)菌學(xué)清除率等指標(biāo)因納入研究的文獻(xiàn)數(shù)目少，指標(biāo)尚需要進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

3　討論

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)中共納入11篇溫腎中藥復(fù)方治療AECOPD療效RCT，結(jié)果顯示：溫腎中藥復(fù)方在短期內(nèi)可能有助于改善AECOPD患者的臨床癥狀、肺功能情況、降低動(dòng)脈血?dú)庵蠵CO2和增加PO2（對(duì)于顯效率、肺功能、血?dú)夥治銮闆r，溫腎中藥復(fù)方中西醫(yī)結(jié)合治療AECOPD和對(duì)照組相比有明顯差異）。

納入研究11篇文獻(xiàn)質(zhì)量較低，Jadad評(píng)分2分4篇，Jadad評(píng)分1分7篇。多數(shù)試驗(yàn)樣本含量偏低，均無樣本量的估算方法，且對(duì)于隨機(jī)分組的方法，大多數(shù)描述不明確。近年來隨著中醫(yī)藥治療的規(guī)范管理，采用模擬藥物的方式進(jìn)行中藥的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)愈來愈多，但本系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究納入的研究中尚沒有報(bào)告使用安慰劑或模擬劑，也未見有多中心的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，反映出溫腎中藥復(fù)方中西醫(yī)結(jié)合治療AECOPD存在需要改進(jìn)的內(nèi)容。1）隨機(jī)設(shè)計(jì)有缺陷。雖納入研究均稱為RCT，描述了具體隨機(jī)方法的文獻(xiàn)僅有4篇［7，9，13-14］，隨訪文獻(xiàn)偏少。2）納入的11篇文獻(xiàn)均未實(shí)施分配隱藏和采用盲法，故可能存在選擇性偏倚、實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚的可能性。3）大部分研究并未描述失訪、退出、依從性情況。提及研究退出、失訪情況的文獻(xiàn)僅有2篇［7，14］，納入文獻(xiàn)均未提及ITT分析。4）干預(yù)的手段存在較大差異，應(yīng)用溫腎藥物時(shí)，雖然治療的手段均以溫補(bǔ)腎陽為主要治法，但仍兼有清肺化痰、健脾活血、清肺平喘等多種治法。對(duì)于具體藥物選擇也多選用驗(yàn)方，缺乏統(tǒng)一的藥物質(zhì)量控制及治療法則。每種藥物的選擇干預(yù)途徑不同，部分選擇靜脈制劑，有的應(yīng)用口服等方法。5）分層治療情況不明。AECOPD在治療過程中應(yīng)根據(jù)病情進(jìn)行分層治療，包括門診治療、住院治療和重癥監(jiān)護(hù)治療［17］，但納入文獻(xiàn)均未提及分層治療情況。6）終點(diǎn)指標(biāo)的選擇不盡相同。雖然肺功能［18］、血?dú)夥治?、炎癥因子水平［19］乳酸水平的檢測(cè)等實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)、呼吸質(zhì)量量表［20-21］等對(duì)于COPD患者的預(yù)后有良好的相關(guān)性［18-21］，但對(duì)于目前COPD的終點(diǎn)觀察指標(biāo)，不同的RCT選擇的指標(biāo)都不盡相同，這對(duì)中藥治療疾病的評(píng)價(jià)客觀化水平有一定的影響。7）本系統(tǒng)納入文獻(xiàn)中只有2篇文獻(xiàn)進(jìn)行隨訪，因此無法評(píng)價(jià)溫腎法治療AECOPD患者遠(yuǎn)期療效。

本研究提示，溫腎中藥復(fù)方雖然在短期內(nèi)可能有助于改善AECOPD患者的臨床癥狀、CO2潴留并增加動(dòng)脈血?dú)庵蠵O2，但尚不能認(rèn)為能溫腎中藥復(fù)方短期內(nèi)對(duì)肺功能有改善作用。對(duì)患者遠(yuǎn)期生存質(zhì)量的影響尚不清楚。溫腎法治療AECOPD仍需要大規(guī)模、高質(zhì)量、隨訪時(shí)間足夠的隨機(jī)對(duì)照研究提供證據(jù)。

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Systematic Evaluation of Warming Kidney Yang for Acute Exacerbations of Chronic Obstructive Pul- monary Disease

HUANG Xiaoqun，GAO Peiyang，CHEN Jun，et al.
Chengdu University of T.C.M，Sichuan，Chengdu 610072，China

Objective：To evaluate the efficacy of compound Traditional Chinese Medicine with warming kidney yang for acute exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease（AECOPD）.Methods：Literatures were reviewed from the full text of the CNKI database，Wanfang data base and full-text database of Chinese scientific and technical journals，Chinese Biomedical Literature Database，Core journals of TCM regarding randomized controlled trials of compound TCM with warming kidney yang for AECOPD.All searches ended in 2014.Related literatures were selected and analyzed according to different treatment strategies of the trials.The methodological quality of the trials was assessed by the Jadad scale and evaluation was performed with software RevMan 4.2.10. Results：Eleven randomized controlled trials meting the inclusion criteria were selected and reviewed.All selected trials were in Chinese with the quality scale of C.Most trials were not assessed with long-term effect.In comparison with the contrast group，there were significant differences in efficiency，lung function and blood gas analysis（P＜0.05）.Conclusion：In the short term，warming kidney yang may be beneficial to improve the clinical symptoms in patients with AECOPD，CO2retention，and increase the oxygen partial pressure in the arterial blood gas，but it may not improve lung function in the short term.The quality of the patients with long-term survival is not clear.The further high quality trials are needed.

Warming kidney yang；AECOPD；Systematic evaluation

R563.9

A

1004-745X（2015）10-1713-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.10.008

2015-04-19）

四川省科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目（2011SZ0081）；四川省教育廳科研基金項(xiàng)目（13CZ0035）

（電子郵箱：gaopy930@126.com）