重組人血管內(nèi)皮抑素在老年惡性腫瘤胸腹腔積液治療中的研究*

陜西省人民醫(yī)院老年腫瘤科(西安710068)

李東輝　劉清娥　王海鵬　 余　 敏　蔣　潔　唐春卉　寧亞利

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重組人血管內(nèi)皮抑素在老年惡性腫瘤胸腹腔積液治療中的研究*

陜西省人民醫(yī)院老年腫瘤科(西安710068)

李東輝劉清娥王海鵬 余 敏蔣潔唐春卉寧亞利

目的：探討重組人血管內(nèi)皮抑素注射液在老年惡性腫瘤胸腹腔積液治療中的安全性及有效性。方法：將120例惡性腫瘤伴胸腹腔積液的老年患者分為四組進(jìn)行藥物灌注：組1給予重組人血管內(nèi)皮抑素注射液45～60mg；組2給予重組人血管內(nèi)皮抑素注射液45～60mg+白介素-Ⅱ200μg+干擾素α-1b 300萬IU；組3給予重組人血管內(nèi)皮抑素注射液45～60mg+順鉑30-40mg+白介素-Ⅱ200μg+干擾素α-1b 300萬IU；組4給予順鉑30～40mg。結(jié)果：組1～4患者的有效率分別為53.33%，60.71%，66.67%，58.62%；疾病控制率分別為73.33%，75%，78.78%，75.86%；腫瘤標(biāo)志物明顯下降，組1～4分別為40%，50%，60.6%，41.4%；生活質(zhì)量改善率組1～4分別為66.67%，67.85%，72.73%，65.52%。結(jié)論：重組人血管內(nèi)皮抑素不論是單用或者聯(lián)合治療胸腹腔積液，是安全的、有效的，能夠提高患者的生活質(zhì)量，使積液中的腫瘤標(biāo)志物下降。

資料與方法

1臨床資料我科于2010年1月至2014年10月收集120例老年惡性胸腹水患者，其中男78例，女42例，年齡65～88歲，平均69歲，均經(jīng)病理組織學(xué)和(或)細(xì)胞學(xué)證實(shí)為惡性胸腹腔積液，包括結(jié)直腸癌21例，肺癌12例，乳腺癌16例，胃癌14例，膀胱癌8例，前列腺癌9例，胰腺癌8例，卵巢癌12例，食管癌11例，肝癌9例所有病例均經(jīng)病理組織學(xué)和(或)細(xì)胞學(xué)證實(shí)為惡性腫瘤，入組時既往有手術(shù)史者13例，有手術(shù)、化療史24例，有手術(shù)、放化療史20例，有介入治療史17例，僅有放療史15例，首診時出現(xiàn)胸腹腔積液31例，入組時KPS評分為50～80分，預(yù)計生存期大于3個月。

2 治療方法根據(jù)患者的經(jīng)濟(jì)能力、胸腹水的嚴(yán)重程度、年齡、患者及家屬的治療意愿等因素分為4組，全組均經(jīng)胸或腹部B超定位后行胸或腹腔穿刺置單腔中心靜脈導(dǎo)管引胸、腹水后，組1采用重組人血管內(nèi)皮抑素45～60mg，胸或腹腔灌注；組2 采用重組人血管內(nèi)皮抑素45～60mg+白介素-Ⅱ200μg+干擾素α-1b 300萬IU，同時胸或腹腔灌注；組3 采用重組人血管內(nèi)皮抑素45～60mg+順鉑30～40mg+白介素-Ⅱ200μg+干擾素α-1b 300萬IU，同時胸或腹腔灌注；組4采用順鉑30～40mg，胸或腹腔灌注。每2周3次為1個療程，根據(jù)胸或腹水控制情況，進(jìn)行2～3個療程，每療程間隔3～5d。

3療效判斷

3.1超聲檢測參照WHO 標(biāo)準(zhǔn)評價: ①完全緩解( CR) : 積液消失并至少持續(xù)> 4 周; ②部分緩解( PR) : 積液顯著減少50% 以上，并持續(xù)> 4 周; ③無效( NC) : 積液增加不超過25%或減少< 50%; ④進(jìn)展( PD) : 積液增加不超過25%或伴有其他進(jìn)展病灶。有效率以CR+PR來計算。

3.2 胸腹腔積液的腫瘤標(biāo)志物變化：采用多腫瘤芯片的檢測方法。

3.3 生活質(zhì)量(QOL)評價指標(biāo)參考KPS體力狀況評分變化：以KPS增加≥10分為QOL改善，<10分為QOL穩(wěn)定，KPS減少≥10分為QOL降低。

3.4 藥物毒性評價按照國際通用的NCI CTC的3.0版的分級標(biāo)準(zhǔn)評價：分為0～Ⅳ級。

4 統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS10.0統(tǒng)計軟件,采用χ2檢驗(yàn)及秩和檢驗(yàn)，以P<0.05為有顯著性差異，P<0.01為有極顯著性差異。

結(jié)　果

1 四組患者臨床療效見表1 。組1、組2、組3、組4的有效率分別為53.33%、60.71%、66.67%、58.62%，疾病控制率分別為73.33%、75%、78.78%、75.86%，說明聯(lián)合組較單藥組不論在有效率，還是在疾病控制率上，都有增高的趨勢。

2四組患者腫瘤標(biāo)志物變化見表2。四組患者胸腹腔積液的腫瘤標(biāo)志物檢測有不同程度的升高。通過分組治療后，腫瘤標(biāo)志物明顯下降，組1占40%，組2占50%，組3占60.6%，組4占41.4%。四組數(shù)據(jù)兩兩比較，未發(fā)現(xiàn)顯著性差異(P>0.05)。說明四種治療方法對于腫瘤標(biāo)志物的改善無明顯差異，重組人血管內(nèi)皮抑素單藥或聯(lián)合治療均能使惡性胸腹腔積液升高的腫瘤標(biāo)志物有一定的下降。

表1　四組患者臨床療效對比

表2　四組患者腫瘤標(biāo)志物變化

3四組患者生活質(zhì)量評價見表3。經(jīng)過對胸腹腔積液的治療，四組患者的生活質(zhì)量均有一定的提高，通過KPS評分變化，組1改善率為66.67%、組2為67.85%、組3為72.73%、組4為65.52%。

表3 　四組患者生活質(zhì)量評價

4四組患者安全性分析在白細(xì)胞的變化上，以及肝毒性、心毒性、耳毒性、腎毒性等方面，均未出現(xiàn)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級的不良反應(yīng)；發(fā)熱方面，由于組2、組3加用白介素-2及干擾素α-1b，出現(xiàn)治療相關(guān)的發(fā)熱，均可耐受，Ⅱ級以上的發(fā)熱，組2為2例，組3為4例，對癥處理均好轉(zhuǎn)，未影響第二次治療；惡心、嘔吐方面，Ⅱ級以上的不良反應(yīng)，組1及組2均未出現(xiàn)，組3為8例、組4為5例，這與組3、組4治療中加用順鉑有關(guān)。

討　論

惡性胸腹腔積液是惡性腫瘤常見并發(fā)癥之一，嚴(yán)重地影響著病人的生活質(zhì)量，它的形成的機(jī)制包括[1]: ①毛細(xì)血管壁通透性增加；②胸腹腔淋巴結(jié)腫大致淋巴、血液回流受阻； ③腫瘤細(xì)胞分泌或釋放蛋白因子；④病變胸腹膜VEGF 分泌明顯增加。血管內(nèi)皮生長因子( VEGF) 又稱為血管通透因子[2]，導(dǎo)致血管內(nèi)大分子物質(zhì)的滲出，是已知最強(qiáng)的血管滲透劑，對血管通透性比組胺大50 000 倍。VEGF 與受體結(jié)合后，通過一系列信號傳導(dǎo)機(jī)制導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖，同時增加了血管通透性，使血漿蛋白外滲，為胸腹腔積液形成提供了合適的微環(huán)境。近年來的研究表明[3]：腫瘤浸潤或轉(zhuǎn)移至胸、腹膜后VEGF 水平的升高、腫瘤新生血管的生成以及血管通透性的增高等是惡性胸、腹水形成的重要機(jī)制之一。

重組人血管內(nèi)皮抑素(Rhendostati，Endostar, 恩度)是目前已經(jīng)上市的高效的血管生成抑制劑，在抗腫瘤血管生成的一系列環(huán)節(jié)中發(fā)揮作用。實(shí)驗(yàn)表明[4]：內(nèi)皮抑素具有多種抗腫瘤作用機(jī)制，包括：①通過特異地作用于新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞并抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移，同時誘導(dǎo)其凋亡而發(fā)揮抗血管生成作用；②通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞表面血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)及蛋白水解酶的活性，多靶點(diǎn)發(fā)揮抗血管生成作用，間接導(dǎo)致腫瘤休眠或退縮；③阻礙增生內(nèi)皮細(xì)胞與基質(zhì)蛋白的相互作用，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，同時還可以減少Bcl-2、Bcl-xL抗凋亡蛋白，引起內(nèi)皮細(xì)胞G1停滯，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖；④可以與VEGF、bFGF等血管生成刺激因子競爭性結(jié)合生長因子信號傳導(dǎo)系統(tǒng)中的硫酸肝素蛋白聚糖受體，從而抑制血管生成；⑤可特異性識別并結(jié)合內(nèi)皮細(xì)胞表面整合素α5β1、αVβ3等，阻止內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生黏附移行，抑制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移；⑥誘導(dǎo)黏著斑激酶及樁蛋白的酪氨酸磷酸化作用，并且促進(jìn)黏著斑和肌動蛋白彈性纖維的形成，從而干擾細(xì)胞-細(xì)胞間粘附，抑制腫瘤細(xì)胞的黏附侵襲。

本研究顯示:恩度單用或聯(lián)合白介素-Ⅱ、干擾素α-1b、順鉑的各種副作用主要出現(xiàn)在0～Ⅰ級，僅聯(lián)合組出現(xiàn)Ⅱ級以上的發(fā)熱，占7%～11%，對癥處理好轉(zhuǎn)，病人完全可以耐受，未影響第二次治療，組間比較未顯示明顯差異；聯(lián)合或單用順鉑組惡性、嘔吐Ⅱ級以上發(fā)生率為33.3%～35.7%，組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異，與未用順鉑組比較差異顯著；四組乏力Ⅱ級以上發(fā)生率分別為13.33%、15.38%、22.22%、21.43%，組間進(jìn)行兩兩比較未見顯著性差異。綜上所述，恩度不論是單用還是聯(lián)合應(yīng)用，副作用不大，耐受性良好，這與國內(nèi)報道的結(jié)論相似[5]。

在生活質(zhì)量的改善方面，評估各組KPS評分的變化，其改善率：組1為66.67%、組2為69.23%、組3為72.22%、組4為64.28%。雖然組間比較無顯著性差異。但我們可以看出，聯(lián)合治療組較單藥治療組生活質(zhì)量的改善有增高的趨勢，單藥治療組中恩度組較順鉑組的改善更明顯。因此，恩度不論是單用還是聯(lián)合應(yīng)用，生活質(zhì)量均有一定的提高，在王瓊的文章中也有類似的報道[6]。

四組通過治療后，胸腹腔積液的腫瘤標(biāo)志物出現(xiàn)不同程度的變化，明顯下降的組1占40%，組2占53%，組3占61%，組4占42.8%。盡管四種治療方法對于腫瘤標(biāo)志物的改善無明顯差異，但是恩度單藥或聯(lián)合治療均能使惡性胸腹腔積液升高的腫瘤標(biāo)志物有一定的下降，但是從腫瘤標(biāo)志物下降≥20%比例來看，聯(lián)合組占一定優(yōu)勢。

在治療效果上，聯(lián)合組有效率明顯高于單用組，而疾病控制率聯(lián)合組稍高于單用組，但組間分析均無顯著性差異。說明單用恩度治療惡性胸腹腔積液是可行的和有效的，同時在恩度的基礎(chǔ)上加用順鉑和(或)生物制劑可以增加療效，盡管統(tǒng)計學(xué)無顯著性差異，考慮這與樣本量較小有關(guān)。在使用過程中，本組研究采用的是兩周3次灌注治療的方法，較常規(guī)的每周3次(d1，d4，d7)的治療方法更適合老年患者，耐受性更好，且療效確切。在研究中，我們發(fā)現(xiàn)有4例患者單用恩度或順鉑得到CR的近期療效。因此，我們推斷：胸腹水患者治療藥物的療效與其作用機(jī)制有關(guān)。在患者的治療過程中能夠有針對性的選擇藥物，以達(dá)到最佳治療效果。

[1]張燕，孫耕耘. 惡性胸腔積液的臨床診斷及治療進(jìn)展[J].中華肺部疾病雜志, 2013,6(1):81-84.

[2]劉維，哈敏文，殷南昌，等．恩度聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)注射治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液臨床研究[J]．山東醫(yī)藥，2010，50(8)：79-80．

[3]胡曉蘊(yùn)，吳巧珍，趙金泉. 聯(lián)合檢測胸腔積液和血清腫瘤標(biāo)記物VEGF、TPS、CEA的臨床價值[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2012，41(7)：795-797.

[4]姜貽乾，黃常新，李朝陽，等. 重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合順鉑腹腔灌注治療惡性腹水的臨床觀察[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2012，20(2)：339-341.

[5]鄭勤紅,胡偉,廖小方，等.順鉑序貫恩度與單純順鉑胸腔內(nèi)灌注治療惡性胸腔積液的臨床對照研究[J].腫瘤學(xué)雜志，2013，19(5): 386-389.

[6]王瓊，袁明，王南瑤，等.重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合熱療治療惡性胸腹腔積液的臨床觀察[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志, 2011,15(13): 26- 28.

(收稿：2015-04-20)

R734

Adoi：10.3969/j.issn.1000-7377.2015.09.015

*陜西省科技計劃社會發(fā)展攻關(guān)項(xiàng)目(2014K11-01-02-11)

主題詞 腫瘤/并發(fā)癥 胸腔積液/病因?qū)W腹腔積液/病因?qū)W 胸腔積液/藥物療法 腹腔積液/藥物療法