納米膜單鉚型室間隔缺損封堵器動物實驗研究

高力明，許旭東，湯佳旎，譚紅偉，耿亮，劉學波

·實驗研究Experimental research·

納米膜單鉚型室間隔缺損封堵器動物實驗研究

高力明，許旭東，湯佳旎，譚紅偉，耿亮，劉學波

目的在室間隔缺損（VSD）犬模型中評價新型納米膜單鉚型VSD封堵器經(jīng)導管植入的可行性、安全性和有效性，為臨床應(yīng)用提供實驗依據(jù)。方法取健康成年犬26只，在開胸X線導引下通過右心室游離壁穿刺室間隔方法制備VSD模型；分為實驗組（n=13，植入納米膜單鉚型VSD封堵器）和對照組（n=13，植入鎳鈦合金雙鉚型VSD封堵器）。術(shù)后1、2、3、6個月分別通過心臟大體標本、光鏡、電鏡檢測及血鎳離子濃度測定等評價新型封堵器植入后內(nèi)皮化過程，觀察有無殘余分流、血栓形成等并發(fā)癥。結(jié)果對26只犬成功建立開胸小切口VSD模型。實驗組納米膜單鉚型VSD封堵器植入成功率為100%，對照組鎳鈦合金雙鉚型VSD封堵器植入成功率為91.7%。術(shù)后1、2、3、6個月分別取出25只犬心臟大體標本，觀察顯示兩組封堵器位置均無移位，無合金絲斷裂，盤面未見血栓形成和贅生物附著。術(shù)后1個月實驗組封堵器雙側(cè)盤面可見薄層透亮組織覆蓋，病理和電鏡檢查證實為纖維組織和內(nèi)皮細胞；至術(shù)后6個月，盤面組織逐漸增厚，封堵器邊緣與周圍心臟組織融合。結(jié)論納米膜單鉚型VSD封堵器設(shè)計科學，與鎳鈦合金雙鉚型VSD封堵器相比并發(fā)癥少，完全內(nèi)皮化時間縮短，可有效封堵VSD，具有良好的臨床應(yīng)用前景。

納米材料；室間隔穿刺；室間隔缺損；內(nèi)皮化；封堵器

室間隔缺損（VSD）是最常見的先天性心臟缺損之一。2002年，秦永文等［1］報道研制出對稱雙盤形鎳鈦合金膜部VSD封堵器，并成功用于治療膜周部VSD患者。由于臨床介入治療中發(fā)現(xiàn)VSD形態(tài)各異，一種封堵器往往難以適應(yīng)大小、形態(tài)不一的VSD，隨后又設(shè)計出細腰型及零邊型等不同結(jié)構(gòu)的VSD封堵器［2-4］。然而，含鎳醫(yī)用金屬材料植入人體后會不可避免地產(chǎn)生腐蝕、磨損，鎳離子釋放到鄰近組織及血液中可能產(chǎn)生致敏或毒性反應(yīng)［5］。目前臨床上廣泛應(yīng)用的各種類型封堵器材料基本上均為鎳鈦合金材料，存在潛在的不利因素和遠期安全隱患，且現(xiàn)有封堵器左右2個盤面中央由不同于鎳鈦合金的不銹鋼鉚固定并突出于2個盤面表面，不利于盤面表面完全、快速內(nèi)皮化，可能會導致盤面表面血栓形成［6］，甚至出現(xiàn)晚期封堵器脫落［7］。為了減少鎳離子釋放，進一步優(yōu)化VSD封堵器結(jié)構(gòu)，我們與上海形狀記憶合金材料有限公司合作，對鎳鈦合金絲材料表面作特殊處理，形成納米膜，并采用全新編織技術(shù)設(shè)計出新型納米膜單鉚型VSD封堵器，該封堵器僅在右盤面留有固定、輸送時使用的不銹鋼鉚釘。本研究旨在觀察評價該新型VSD封堵器的近期封堵效果及其可行性、安全有效性。

1　材料與方法

1.1建立VSD動物模型

取健康成年雜交犬27只（上海市奉賢區(qū)實驗動物飼養(yǎng)中心提供），雌雄不限，體重19.60～26.80 kg，平均（22.92±1.48）kg；以丙泊酚1.5 mg/kg靜脈推注，氯胺酮10 mg/kg、地西泮0.3 mg/kg肌內(nèi)注射，5～10 min即可誘導麻醉；犬呈仰臥位固定于手術(shù)床上，經(jīng)口-氣管插管接呼吸機，依據(jù)體重調(diào)整潮氣量，充分暴露雙側(cè)腹股溝區(qū)，胸廓、四肢、骶尾部、雙側(cè)腹股溝區(qū)備皮，接心電監(jiān)護電極，骶尾部接導電板；犬胸廓及雙側(cè)腹股溝區(qū)常規(guī)消毒、鋪單，右側(cè)腹股溝處穿刺股動脈，置入6 F動脈鞘管；經(jīng)右側(cè)胸骨旁第3、4肋間隙切開皮膚、皮下組織、肋間肌，于前縱隔小心暴露心包及心臟前壁，切開心包，剪取少許條狀心包組織備用，暴露右室游離壁，于右室游離壁近心底部用4-0聚丙烯（prolene）縫線帶自體心包組織行荷包縫合，以備穿刺；經(jīng)股動脈鞘管送入6 F豬尾巴導管至左心室主動脈瓣下，經(jīng)6 F動脈鞘管內(nèi)芯緩慢送入鈍頭穿刺針，以荷包縫合中心點為進針點，首先刺破右室游離壁，繼續(xù)進針，透視下使針尖指向室間隔及左室豬尾巴導管末端“圓環(huán)”，穿過室間隔后有“落空感”，保持穿刺針不再移動，鞘管內(nèi)芯繼續(xù)前送少許，其末端見鮮紅色血液流出提示內(nèi)芯頭端位于左心室內(nèi)，退出穿刺針，經(jīng)鞘管內(nèi)芯送入左房鋼絲，透視下可見左房鋼絲于左室內(nèi)彎曲呈環(huán)，犬VSD模型建立成功（圖1）。僅1只實驗犬結(jié)束手術(shù)后處死，取出心臟標本后證實穿刺點是否符合VSD模型；余26只犬暫保留左房鋼絲。

圖1　室間隔穿刺建立犬VSD模型

1.2封堵器及輸送系統(tǒng)設(shè)計

實驗組（n=13）植入的納米膜單鉚型VSD封堵器及相應(yīng)負載系統(tǒng)、對照組植入的鎳鈦合金雙鉚型VSD封堵器，均由我院心內(nèi)科與上海形狀記憶合金材料有限公司合作設(shè)計研制。以專利技術(shù)方法制成的納米膜單鉚型封堵器采用具有超彈性鎳鈦合金絲，通過熱處理及化學表面處理將多層不均勻氧化膜均勻化，得到均勻致密且較薄的氧化膜，形成納米級鈦氧化膜，雙側(cè)盤面呈圓形且對稱；封堵器左側(cè)盤面平整，右側(cè)盤面中央略凹陷，由316 L不銹鋼鋼套收緊合金絲，鋼套另一端有可與負載系統(tǒng)連接的螺母；封堵器盤面共有4層聚氨酯膜；7 F輸送鞘管與外科用國產(chǎn)小切口VSD輸送鞘管相同。對照組（n=13）鎳鈦合金雙鉚型封堵器的合金絲直徑、規(guī)格與臨床上現(xiàn)有封堵器相同；封堵器左側(cè)盤面平整，中央有一不銹鋼鉚，右側(cè)盤面與實驗組單鉚型封堵器右側(cè)盤面相同。

1.3VSD封堵器植入過程

沿模型制備中保留的左房鋼絲送入7 F小切口專用輸送鞘管至左室內(nèi)，退出左房鋼絲及擴張鞘。實驗組和對照組封堵器均于螺母連接的推送桿負載送入至輸送鞘內(nèi)，透視下先后釋放左室及右室盤面。兩組封堵器釋放方法相同，即逆時針旋轉(zhuǎn)推送桿手柄，使螺母與封堵器分離并完成釋放；分別于LAO 45°、頭位25°投照位及后前位造影觀察記錄封堵器位置、形態(tài)（圖2）。術(shù)后肌內(nèi)注射青霉素160萬U/d，連續(xù)5 d，預(yù)防感染；皮下注射低分子量肝素鈣0.1 ml，每日2次共3 d；喂服阿司匹林腸溶片每日5 mg/kg，直至處死。術(shù)后1、2、3個月處死每組實驗犬各2只，大體觀察封堵器位置、形態(tài)及盤面組織覆蓋情況，術(shù)后6個月將兩組剩余實驗犬全部處死。術(shù)后3、6個月予以經(jīng)胸壁超聲心動圖（TTE）檢查。

圖2　兩組VSD封堵器裝載及植入后

1.4觀察指標

1.4.1封堵器植入成功率術(shù)后即刻評價封堵器植入成功率，分別記錄兩組封堵器裝載、釋放所需操作時間、完成封堵器植入時間。

1.4.2術(shù)后TTE檢查術(shù)后3、6個月實驗犬經(jīng)氯胺酮麻醉后行TTE檢查，觀察兩組封堵器位置、有無殘余分流及對主動脈瓣、二尖瓣、三尖瓣等組織結(jié)構(gòu)有無影響。

1.4.3心臟大體標本觀察術(shù)后1、2、3、6個月按預(yù)定實驗節(jié)點將犬處死，觀察封堵器位置是否正確，封堵器表面組織和內(nèi)皮覆蓋情況，表面有無血栓、贅生物，合金絲有無斷裂等。

1.4.4組織學檢查術(shù)后6個月取封堵器及組織標本作組織學檢查，取樣肺、肝、脾、雙腎等臟器行HE染色并觀察有無血栓栓塞、炎性變化等表現(xiàn)。

1.4.5樣品制備及檢查術(shù)后3、6個月分別取封堵器雙側(cè)盤面組織各1塊行掃描電鏡檢查，觀察封堵器表面組織覆蓋情況及內(nèi)皮細胞形態(tài)，了解盤面內(nèi)皮化是否完全。

1.4.6血鎳含量測定術(shù)前及術(shù)后7、15、30 d分別留取實驗犬全血標本于抗凝試管內(nèi)并保存在-80℃冰箱，以備檢測術(shù)前術(shù)后不同時間點全血鎳濃度差異及變化趨勢，了解納米膜鎳鈦合金絲對術(shù)后鎳釋放及血鎳含量的影響。全血鎳含量測定由上海交通大學分析測試中心協(xié)助完成。測試前取全血標本約5 ml稱重，硝解后采用電感耦合等離子體質(zhì)譜法（ICP-MS）經(jīng)美國Agilent 7500a型電感耦合等離子體質(zhì)譜儀測定。

1.5統(tǒng)計學處理

采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以±s表示，兩組間操作時間比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1封堵器植入成功率

實驗組13只犬均順利植入納米膜單鉚型封堵器，對照組1只犬在封堵器植入中因操作不當造成封堵器與二尖瓣腱索纏繞，無法完成植入，其余12只犬均順利植入雙鉚型封堵器，即刻成功率為91.7%。封堵器裝載至完成釋放的平均時間，實驗組為（2.4±0.2）min，對照組為（2.6±0.2）min，兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P=0.526）。

2.2TTE檢查

術(shù)后3、6個月TTE檢查心尖四腔心切面顯示，兩組封堵器均位于室間隔、無移位，雙側(cè)盤面顯示清楚。實驗組封堵器盤面平整，未見血栓及贅生物附著；對照組封堵器雙側(cè)不銹鋼鉚可清晰顯現(xiàn)，盤面及周圍未見血栓和贅生物。兩組封堵器盤面周圍均未見殘余分流。所有封堵器對主動脈瓣、二尖瓣、三尖瓣開閉無影響，瓣口流速正常。犬房室結(jié)構(gòu)無明顯變化，心功能左室射血分數(shù)（LVEF）值正常。（見圖3）

2.3大體解剖

2.3.1實驗組封堵器植入位置理想，三尖瓣、二尖瓣不受影響。術(shù)后1個月標本可見雙側(cè)盤面均有一薄層透亮組織覆蓋，盤面邊緣部分與周圍組織融合，無血栓和贅生物；術(shù)后2個月標本顯示雙側(cè)盤面上覆蓋的組織逐漸增厚，盤面邊緣與周圍房間隔組織融合處盤面組織略厚；術(shù)后3個月，雙側(cè)盤面上的組織明顯增厚（見圖4）。

圖3　兩組封堵器術(shù)后3個月TTE檢查

圖4　術(shù)后不同時間納米膜單鉚型封堵器大體標本圖示

2.3.2對照組封堵器術(shù)后1個月標本顯示封堵器盤面覆有薄層透明組織，盤面邊緣組織部分與周圍組織融合，左盤面中央鉚釘無組織附著，周圍盤面亦可見薄層透亮組織覆蓋。術(shù)后2、3個月標本顯示盤面組織覆蓋逐漸增厚（見圖5）。

2.4組織學檢查

2.4.1光鏡檢查術(shù)后6個月光鏡檢查兩組封堵器左、右盤面組織顯示，封堵器表面被纖維組織和內(nèi)皮細胞覆蓋，可見少量慢性炎性細胞存在。經(jīng)染色，封堵器雙側(cè)盤面組織覆蓋情況無明顯差異。

2.4.2電鏡檢查兩組封堵器盤面內(nèi)皮細胞均完整覆蓋，兩組間無明顯差異。術(shù)后6個月盤面內(nèi)皮細胞數(shù)量與術(shù)后3個月相比較多，排列緊密；內(nèi)皮細胞下為纖維組織，不同部位的內(nèi)皮細胞形態(tài)略有不同，典型形態(tài)呈鵝卵石樣，主要分布于血流沖擊較小的盤面部位，受血流沖擊較大部位的形態(tài)呈梭形（見圖6）。

2.5血鎳含量測定

兩組VSD封堵器植入術(shù)前及術(shù)后不同時間全血鎳含量見表1。兩組術(shù)前全血鎳含量無明顯差異，術(shù)后7 d均明顯上升，此后呈下降趨勢，術(shù)后3個月時已逐漸降至術(shù)前水平。兩組術(shù)后7、15、30 d全血鎳含量均較術(shù)前顯著升高，P＜0.05。術(shù)后7 d納米膜單鉚型封堵器組全血鎳含量顯著低于鎳鈦合金雙鉚型封堵器組（P＜0.05），術(shù)后15、30 d兩組間全血鎳含量無顯著差異。

圖5　術(shù)后不同時間雙鉚型封堵器大體標本圖示

圖6　術(shù)后3個月封堵器掃描電鏡檢查

表1　封堵器植入后不同時間實驗犬血鎳含量（μg）

3　討論

本研究采用專利技術(shù)制成的納米膜單鉚型VSD封堵器，與臨床上廣泛應(yīng)用的Amplatzer VSD封堵器相比，具有以下特點：①采用的鎳鈦合金絲具有良好的彈性恢復(fù)能力，通過熱處理及化學表面處理將多層不均勻氧化膜均勻化，得到均勻致密且較薄的氧化膜，形成納米級鈦氧化膜均勻包裹，可達到抑制鎳離子析出的目的；封堵器雙側(cè)盤面呈圓形、規(guī)格相同、左側(cè)盤面平整無突起的設(shè)計，有利于封堵器快速內(nèi)皮化，尤其是左側(cè)盤面內(nèi)皮化，減少左側(cè)盤面表面血栓形成可能，從而減少封堵術(shù)后并發(fā)癥。②合金絲規(guī)格及內(nèi)置無紡布均與臨床上廣泛應(yīng)用的封堵器相同，植入后不會改變其組織相容性和細胞相容性［8］。③輸送系統(tǒng)與臨床上現(xiàn)有封堵器輸送系統(tǒng)完全相同，螺母式裝載方法確保了封堵器推送過程中連接的可靠性，對封堵器結(jié)構(gòu)影響小，操作方便，釋放、回收自如。

受操作技術(shù)等因素影響，本組研究的封堵術(shù)后即刻技術(shù)成功率在實驗組為100%，對照組為90%；封堵器裝載至完成釋放的平均時間在實驗組為（2.4±0.2）min，對照組為（2.6±0.2）min，兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P=0.526）。其原因可能在于兩組封堵器裝載方法相同、輸送鞘管相同、釋放封堵器操作手法相同。

本研究顯示，術(shù)后1個月兩組封堵器左盤面組織覆蓋情況已有不同，對照組封堵器左盤面中央有突起的不銹鋼鉚釘，鉚釘本身距離盤面邊緣相對較遠，且與盤面呈約90°角，不利于封堵器周圍組織細胞爬行或血液中細胞因子黏附［9］。術(shù)后2、3個月兩組封堵器盤面上覆蓋的組織厚度隨時間逐漸增加，盤面邊緣與周圍心室組織的融合逐漸增多。兩組封堵器右側(cè)盤面結(jié)構(gòu)相同，術(shù)后1個月觀察到右側(cè)盤面完全覆蓋有一層白色透亮組織，右側(cè)螺母型鋼鉚上覆蓋的組織厚度略薄，不銹鋼鉚釘與盤面過渡處覆蓋的組織略厚［10］。實驗組封堵器左側(cè)盤面平整，術(shù)后1個月即可觀察到內(nèi)皮化［11］，對照組左側(cè)盤面術(shù)后1個月仍未觀察到鉚釘上有組織附著，術(shù)后6個月鉚釘上有組織完全附著。電鏡檢查證實，封堵器表面組織主要由成纖維細胞和內(nèi)皮細胞組成［12］。大體標本檢查結(jié)果提示，納米膜單鉚型封堵器設(shè)計有利于纖維組織和內(nèi)皮細胞附著，內(nèi)皮化快速、完全（單鉚結(jié)構(gòu)本身利于快速內(nèi)皮化［13］），而納米膜結(jié)構(gòu)是否有利于快速內(nèi)皮化，本研究中無對照；對照組右側(cè)盤面內(nèi)皮化進程早于左側(cè)，其原因可能是右側(cè)螺母型鉚釘形態(tài)較左側(cè)鉚釘復(fù)雜，內(nèi)有螺紋（細胞因子和內(nèi)皮細胞可能更容易附著在內(nèi)有螺紋的右側(cè)鉚釘上［13］），而左側(cè)鉚釘頭圓、光滑。封堵器表面是否內(nèi)皮化與封堵術(shù)后一些并發(fā)癥發(fā)生密切相關(guān)。這是因為封堵器內(nèi)皮化可避免封堵器與血流直接接觸［14-15］，使血流平穩(wěn)，減少不良刺激，從而有效防止血栓形成［14］、與室間隔相互摩擦引起纖維組織大量增生及晚期或極晚期封堵器脫位［7］。血鎳離子測定結(jié)果顯示，實驗組血鎳濃度上升慢，植入后鎳離子釋放慢，血鎳濃度能維持較低水平，并隨組織內(nèi)皮化后趨于相同。本研究證實，鎳鈦合金絲通過熱處理及化學表面處理后，其多層不均勻氧化膜得到均勻化，形成納米級氧化膜，從而達到抑制鎳離子析出的目的。

本實驗研究存在以下不足之處：①VSD犬模型構(gòu)建后即刻進行封堵術(shù)，犬心臟尚未經(jīng)受長期血流動力學變化的影響，這與臨床VSD情況存在差異。由于人工建立的VSD有自發(fā)閉合傾向，尚不能明確術(shù)后無殘余分流與自發(fā)閉合有關(guān)。②封堵器植入術(shù)后未能取得更早期的標本，未能觀察到短時間內(nèi)封堵器表面情況。

總之，本研究結(jié)果提示，納米膜合金絲全新編織研制并經(jīng)特殊處理的新型單鉚型VSD封堵器設(shè)計科學，封堵成功率高，具有良好的生物相容性；與雙鉚型VSD封堵器相比，能夠抑制鎳離子析出，完全內(nèi)皮化時間縮短，可有效封堵VSD，具有良好的臨床應(yīng)用前景。

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Nano material occluder of single rivet type used for percutaneous closure of ventricular septal defect：an experimental study in dogs

GAO Li-ming，Xu Xu-dong TANG Jia-ni，TAN Hong-wei，GENG Liang，LIU Xue-bo.Department of Cardiology，Affiliated Oriental Hospital，School of Medicine，Tongji University，Shanghai 200120，China

LIU Xue-bo，E-mail：lxb70@hotmail.com

ObjectiveTo evaluate the feasibility，efficacy and safety of new nano material occluder of single rivet type（left-disk with no-hub）in treating ventricular septal defect（VSD）in order to provide experimental basis for clinical application.MethodsA total of 26 healthy adult dogs were selected for this study.Under thoracotomy，VSD model was established through fluoroscopically-guided percutaneous puncturing of the right ventricular free wall.The models were randomly and equally divided into the study group（n=13，using nano material VSD occluder）and the control group（n=13，using double-hub nitinol occluder）.Every two dogs from each group were sacrificed each time at one，2，and 3 months after percutaneous closure of VSD with corresponding occluder，the tissue samples were collected and sent for gross examination as well as for the optical and electronic microscopy study；the blood concentration of nickel ion was also determined.The state of endothelialization after implantation of the new type occluder was evaluated，and the complications such as residual shunt and superficial thrombus formation were recorded. The results were analyzed.ResultsBy open chest operation with small incision and percutaneous puncturing of the right ventricular free wall，VSD model was successfully established in all 26 dogs.The success rate of the implantation of the VSD occluder in the study group was 100%，while it was 91.7%in the control group.One，2，3 and 6 months after the implantation，the heart specimens of 25 dogs were removed and gross examination showed that neither occluder displacement nor alloy wire fracture occurred in both groups.No thrombus formation or vegetation attached on the disk surface was observed.One month after the procedure，in the study group the bilateral disk surfaces of the occluder were covered with thin layer transparent tissue，which were proved to be composed of the fibrous tissue and endothelial cells through pathologic and electronic microscopy study.Six months after implantation，the superficial tissue of the occluder became further thickened and the occluder edge became fused with the surrounding heart tissue.ConclusionThe design of the new VSD nano materials occluder，which has a left-disk with no hub，is very scientific.Compared with double-hub nitinol occluder，the new device can shorten the time of complete endothelialization and effectively occlude the VSD.Therefore，this new nano material occluder has promising prospect in clinical application.（J Intervent Radiol，2015，24：509-514）

nano material；ventricular septal puncture；ventricular septal defect；endothelialization；occluder

R541.1

A

1008-794X（2015）-06-0509-06

2014-11-24）

（本文編輯：邊佶）

10.3969/j.issn.1008-794X.2015.06.011

200120上海同濟大學附屬東方醫(yī)院心內(nèi)科

劉學波E-mail：lxb70@hotmail.com