• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    胃癌的免疫治療

    2015-10-26 05:30:40尹竺晟
    中國醫(yī)藥導(dǎo)報 2015年29期
    關(guān)鍵詞:免疫系統(tǒng)免疫治療抗原

    尹竺晟 戈 偉

    武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤科,湖北武漢 430060

    胃癌是導(dǎo)致世界范圍內(nèi)癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一[1]。 《2012 全球癌癥統(tǒng)計》顯示,在世界范圍內(nèi),胃癌已成為男性的第四大癌癥(每年新發(fā)病例約63.1 萬例)、女性的第五大癌癥(每年新發(fā)病例約32 萬例)。胃癌的主要治療手段包括手術(shù)、放療和化療。 盡管綜合治療可能完全治愈胃癌早期患者,但多數(shù)的患者診斷時已處于晚期。 免疫治療是一種新興的治療手段,它是利用細(xì)胞免疫、腫瘤疫苗或腫瘤抗體激活人體自身的免疫系統(tǒng)來治療腫瘤。 2011 年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎授予從事腫瘤免疫治療相關(guān)的3 位科學(xué)家,預(yù)示了免疫治療在惡性腫瘤治療領(lǐng)域的廣闊前景。

    1 抗腫瘤免疫反應(yīng)

    理論上,機(jī)體免疫系統(tǒng)可以通過“免疫監(jiān)視作用”來識別并清除惡性腫瘤,進(jìn)而抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展[2]。但免疫系統(tǒng)和腫瘤細(xì)胞之間的相互關(guān)系十分復(fù)雜?!澳[瘤免疫編輯”假說認(rèn)為免疫系統(tǒng)在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起雙重作用,免疫系統(tǒng)既有抗腫瘤功能,又能協(xié)助腫瘤細(xì)胞從免疫監(jiān)視中逃逸?!澳[瘤免疫編輯”的過程可分為3 個主要的動態(tài)階段:免疫清除、免疫平衡、免疫逃逸[3]。

    免疫清除階段是指固有免疫和適應(yīng)性免疫識別并清除生長初期的腫瘤細(xì)胞。固有免疫系統(tǒng)中,NK 細(xì)胞、NKT 細(xì)胞和γδT 細(xì)胞釋放γ 干擾素,誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞經(jīng)典活化并激活粒細(xì)胞而消滅腫瘤細(xì)胞。樹突狀細(xì)胞(DC)將死亡的腫瘤細(xì)胞遞呈給CD4+、CD8+T 細(xì)胞,若這個過程成功,則阻止了其發(fā)展成為臨床可見的腫瘤。 若免疫系統(tǒng)沒有完全清除所有的腫瘤細(xì)胞,一些腫瘤細(xì)胞在清除階段中幸存下來,則進(jìn)入免疫相持階段。 在免疫壓力下,腫瘤細(xì)胞的生長和死亡達(dá)到了一定的平衡。 在這個時期中,因?yàn)槟[瘤細(xì)胞的遺傳的不穩(wěn)定性,所以腫瘤細(xì)胞具有高度的可塑性,在免疫調(diào)控過程中可能發(fā)生突變而逃出免疫監(jiān)視。 但是,在免疫平衡階段中, 腫瘤細(xì)胞不一定會進(jìn)入逃逸階段,腫瘤細(xì)胞可能一直處于平衡狀態(tài),也可能被免疫系統(tǒng)完全清除或進(jìn)入免疫逃逸階段。免疫逃逸階段是指經(jīng)過免疫壓力選擇后的腫瘤細(xì)胞能夠逃脫免疫系統(tǒng)的識別和殺傷并不斷生長的階段。多種免疫抑制因子和免疫抑制細(xì)胞改變腫瘤微環(huán)境, 抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。例如,腫瘤細(xì)胞可以誘導(dǎo)和招募調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞從而抑制T 細(xì)胞和抗原遞呈細(xì)胞(APC)[4]。

    腫瘤抗原是在變化的,本來靶抗原表達(dá)很高,但是在免疫環(huán)境中,它的表達(dá)可能就降低了,或者抗原發(fā)生突變以后就無法識別了。我們需使免疫系統(tǒng)能夠識別靶抗原和消除腫瘤細(xì)胞,腫瘤免疫治療的發(fā)展需要我們更好地了解如何應(yīng)對腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的能力。

    2 胃癌目前的免疫治療策略

    免疫治療能夠利用細(xì)胞免疫、腫瘤疫苗或腫瘤抗體激活人體自身的免疫系統(tǒng)來治療腫瘤。目前胃癌的免疫治療有免疫細(xì)胞過繼治療、腫瘤疫苗、單克隆抗體治療。

    2.1 免疫細(xì)胞過繼治療

    將具有抗腫瘤活性的免疫效應(yīng)細(xì)胞回輸入患者體內(nèi)稱為免疫細(xì)胞過繼治療。 許多細(xì)胞都應(yīng)用于腫瘤免疫治療中,如淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞(LAK)[5]、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL)[6]、抗CD3 單克隆抗體激活的殺傷細(xì)胞(CD3AK)[7]、細(xì)胞因子活化殺傷細(xì)胞(CIK)[8]等。

    最早應(yīng)用于腫瘤免疫治療的細(xì)胞治療方式是淋巴活性殺傷細(xì)胞。 這種方式需要用LAK 細(xì)胞和白細(xì)胞介素(IL)-2 的聯(lián)合治療,同時回輸IL-1 和LAK 細(xì)胞,在黑色素瘤、腎癌、大腸癌、肝癌及部分淋巴瘤中有一定療效[9]。IL-2 作用是保證輸入的LAK 細(xì)胞的存活和穩(wěn)定活化,IL-2 的大量輸注會使許多患者出現(xiàn)較強(qiáng)的毒副作用,從而限制了LAK 細(xì)胞的應(yīng)用。

    TIL 是從患者腫瘤組織中分離出的浸潤淋巴細(xì)胞,同時IL-2 的用量較LAK 聯(lián)用中大大減少,而TIL的殺傷活性是LAK 細(xì)胞的50~100 倍。 在臨床上TIL應(yīng)用最廣的是黑色素瘤免疫治療[6],對胃癌及其他腫瘤有一定的療效。 Kono 等[10]發(fā)現(xiàn)與單純化療相比,免疫細(xì)胞過繼治療聯(lián)合化療治療晚期胃癌患者可以延長其生存期。

    CIK 細(xì)胞是多種細(xì)胞因子共同誘導(dǎo)培養(yǎng)的細(xì)胞,多數(shù)細(xì)胞帶有T 細(xì)胞標(biāo)志,部分細(xì)胞帶有NK 細(xì)胞標(biāo)志,具有強(qiáng)大的抗瘤活性和非主要組織相容性復(fù)合體限制性殺瘤特點(diǎn)。 有研究[11-12]表明化療聯(lián)合CIK 細(xì)胞治療胃癌能夠改善患者的生活質(zhì)量。 王志明等[13]研究發(fā)現(xiàn),與單純化療相比,化療(希羅達(dá)加奧沙利鉑的XELOX 方案) 聯(lián)合腹腔灌注CIK 免疫治療對胃癌腹水患者療效更好。有臨床研究發(fā)現(xiàn)化療聯(lián)合CIK 治療胃癌的療效較單獨(dú)化療明顯提高[14-15]。 在一項(xiàng)回顧性分析中,與單純化療相比,CIK 聯(lián)合化療治療術(shù)后的胃癌患者提高了5 年生存率,延長了無進(jìn)展生存期和總生存期[16]。

    2.2 腫瘤疫苗

    腫瘤疫苗可以刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗特異性靶物質(zhì)的免疫反應(yīng)。有效的腫瘤疫苗能夠特異性地錨定到某種特定的腫瘤抗原上,并且這種抗原通常可以在患者的循環(huán)系統(tǒng)中檢測到升高。大部分腫瘤疫苗激活細(xì)胞免疫反應(yīng)是通過激活T 細(xì)胞,或由成熟的APC 處理并遞呈給T 細(xì)胞。 其中DC 是功能最強(qiáng)的專職APC,可以刺激細(xì)胞毒性T 細(xì)胞和輔助性T 細(xì)胞的增殖,DC 能高表達(dá)MHCⅠ類和MHCⅡ類分子,與腫瘤抗原結(jié)合形成復(fù)合物,并遞呈給T 細(xì)胞來啟動MHCⅠ類CTL 反應(yīng)和MHCⅡ類CD4+T 細(xì)胞反應(yīng)。 成熟的DC誘導(dǎo)出的T 細(xì)胞免疫反應(yīng)比不成熟的DC 所誘導(dǎo)的更強(qiáng)烈。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多這種特異的抗原,例如,在許多腫瘤,包括胃癌中,黑色素瘤相關(guān)抗原3(MAGE-3)、人表皮生長因子受體2(HER2/Neu)都被認(rèn)為是腫瘤相關(guān)性抗原,也是免疫治療非常好的靶點(diǎn)。 有研究用MAGE-3 負(fù)載DC 治療胃腸道腫瘤患者,可誘導(dǎo)腫瘤抗原特異性T 細(xì)胞反應(yīng),并獲得較高的緩解[17]。MAGE-3多肽疫苗治療胃癌小鼠發(fā)現(xiàn)成功地刺激了抗腫瘤免疫反應(yīng)并出現(xiàn)了腫瘤消退現(xiàn)象[18]。HER2/DC 疫苗可針對性地用于HER-2 過表達(dá)胃癌的治療,Kono 等[19]發(fā)現(xiàn),9 例復(fù)發(fā)的或者不可切除的且HER2/Neu 陽性的胃癌患者接受HER2/DC 疫苗治療后,1 例患者的腫瘤標(biāo)志物(CEA、CA19-9)下降,2 例患者的腫瘤體積縮小超過50%,2 例均有上述兩個改變。

    血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)1 和VEGFR2 多肽疫苗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療治療晚期胃癌患者發(fā)現(xiàn)可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)特異性細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞反應(yīng),結(jié)果在55%的患者中產(chǎn)生一部分反應(yīng)并延長了總生存率[20],這提示腫瘤疫苗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療也許是治療晚期腫瘤的一種策略。

    另外,因?yàn)槟[瘤抗原的免疫原性弱,常常需要加入免疫佐劑來增強(qiáng)效應(yīng)[21],運(yùn)用在胃癌中的免疫佐劑主要有卡介苗、OK432、短小棒狀桿菌菌苗、左旋咪唑以及多糖類中的云芝多糖、香菇多糖等。 這些免疫佐劑具有較強(qiáng)的非特異性免疫刺激作用,可以活化胃癌患者巨噬細(xì)胞并促進(jìn)多種細(xì)胞因子產(chǎn)生,刺激機(jī)體免疫系統(tǒng),促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的清除,減少腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

    2.3 單克隆抗體治療

    最近,免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用引起了研究者們極大的關(guān)注。 程序化死亡受體-1(PD-1)分子是免疫反應(yīng)檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)因子,PD-1 在激活型T 細(xì)胞表面表達(dá),PD-1 配體(PD-L1)結(jié)合PD-1 會抑制T 細(xì)胞的活化從而抑制免疫反應(yīng)。腫瘤細(xì)胞能夠通過表達(dá)PD-L1或PD-L2 來抑制T 細(xì)胞。 解除免疫抑制的一種方法就是用單克隆抗體靶向阻斷免疫檢查點(diǎn),激活T 細(xì)胞使其能夠識別腫瘤、生長和繁殖從而更有效地攻擊腫瘤細(xì)胞。 例如,通過抗PD-L1 單克隆抗體結(jié)合PD-1以阻止其結(jié)合腫瘤細(xì)胞中的PD-L1,使得防止腫瘤抑制免疫反應(yīng)。 這一設(shè)想已在臨床上得到了證實(shí)。 Kei等[22]發(fā)現(xiàn),抗PD-1 單克隆抗體Pembrolizumab在有PD-L1 表達(dá)的胃癌患者中表現(xiàn)出了有潛力的抗腫瘤活性及可控制的毒性。 研究納入39 例胃癌有PD-L1表達(dá)的患者,在供篩選的162 例經(jīng)治的胃癌患者中,40%表達(dá)了PD-L1。 患者均接受每2 周10 mg/kg的Pembrolizumab 治療,持續(xù)24 個月或直到完全緩解,疾病進(jìn)展,或出現(xiàn)不可接受的毒性。 研究的首要終點(diǎn)是由獨(dú)立中心評估的客觀緩解率。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨訪到第8.8 個月時就出現(xiàn)了抗腫瘤活性的證據(jù)。 按RECIST1.1 標(biāo)準(zhǔn)評估的Pembrolizumab 的客觀緩解率是22%(95%CI:10.1~39.2),研究人員評估的客觀緩解率為33%(95%CI:19.1~50.2)。 有應(yīng)答的8 例患者均部分應(yīng)答;另5 例患者疾病保持穩(wěn)定。 有4 例患者的應(yīng)答無法評估或測定。約53%的患者有某種程度的腫瘤縮小。 中位無進(jìn)展生存期(PFS)為1.9 個月(95%CI:1.8~3.5)。 在第6 個月時,PFS 率為24%,總生存(OS)率為69%。 中位OS 還沒有達(dá)到。 其安全性和耐受性對于這類人群是可以接受的,10.3%的患者發(fā)生了藥物相關(guān)的3~5 級不良反應(yīng)事件。有1 例患者由于缺氧死亡。 研究結(jié)果支持Pembrolizumab 在胃癌中的進(jìn)一步研發(fā)。 KEYNOTE-059 試驗(yàn)的Ⅱ期試驗(yàn)將探索Pembrolizumab 單獨(dú)治療或聯(lián)用順鉑加5-氟尿嘧啶用于晚期胃癌的療效。 細(xì)胞毒T 細(xì)胞淋巴抗原4(CTLA-4)也是可以抑制免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)分子,正常情況下T 細(xì)胞激活后可表達(dá)CTLA-4,CTLA-4 是免疫蛋白超家族的一例成員,與CD28 分子競爭性結(jié)合位于APC 表面的B7 家族免疫分子, 從而抑制B7 家族分子與CD28 的結(jié)合效率, 進(jìn)而影響T 細(xì)胞的活化,最終降低細(xì)胞毒T 細(xì)胞的腫瘤殺傷效力。 不僅如此,CTLA-4 可以由調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞產(chǎn)生, 從而抑制T細(xì)胞效應(yīng)的過度。 例如,抗CTLA-4mAb 在治療進(jìn)展期黑色素瘤患者中取得了好的療效[23-24]。另外,許多臨床試驗(yàn)證實(shí)了免疫檢查點(diǎn)抑制劑對肺癌、 前列腺癌、乳腺癌、腎癌、結(jié)腸癌等其他癌癥治療中均顯示出同樣好的療效[25-28]。

    3 免疫治療的未來展望

    如果有可以識別的生物標(biāo)志物就可以更好地運(yùn)用合適的免疫治療方法去治療癌癥患者。 研究證明HER2 是乳腺癌中一種很好的生物標(biāo)志物。 曲妥珠單抗是一種抗HER2 受體的單克隆抗體,已證實(shí)它可以改善HER2 陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的結(jié)局[29]。 胃癌也表達(dá)HER2, 這種方法有可能對胃癌也會有療效,一項(xiàng)Ⅲ期、開放標(biāo)記、隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療HER2 陽性的晚期胃癌患者的效果較單純化療明顯提高[30]。

    DNA 微陣列技術(shù)近期已得到飛速的發(fā)展, 并廣泛地應(yīng)用于為抗腫瘤治療尋找新的生物標(biāo)志物[31-34]。分析腫瘤組織、TIL 和外周血中的基因表達(dá)譜, 可清晰地反映腫瘤患者的臨床結(jié)局和療效。 此外,外周血和TIL 的表達(dá)序列數(shù)據(jù)也可以表明生存率和免疫反應(yīng)的關(guān)聯(lián)。分析基因表達(dá)譜可以找到一些可識別的生物標(biāo)志物,提供好的藥物或治療方法的選擇。

    近年來,對于免疫系統(tǒng)復(fù)雜性的了解正在迅速的提高,腫瘤免疫治療的實(shí)踐和理論獲得了令人振奮的成績,尤其是為進(jìn)展性晚期癌癥患者帶來了希望。 然而,還需要克服很多障礙才能使腫瘤免疫治療成為一線、可靠、有效的抗腫瘤治療。鑒于有如此多種類的腫瘤和免疫細(xì)胞受體,治療的關(guān)鍵在于識別新的靶分子或運(yùn)用已知的靶分子找到新的治療方法,研究免疫聯(lián)合傳統(tǒng)治療方法的療效,識別出某些生物標(biāo)志物對免疫治療或早期診斷以阻止腫瘤發(fā)展也很重要。免疫細(xì)胞過繼治療、腫瘤疫苗、單克隆抗體以及聯(lián)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能有著非常廣闊的前景。

    [1] Jemal A,Bray F,Center MM,et al.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin,2011,61(2):69-90.

    [2] Burnet M.Cancer-a biological approach[J].Br Med J,1957,1(5022):779-786.

    [3] Dunn GP,Bruce AT,Ikeda H,et al. Cancer immunoediting:from immunosurveillance to tumor escape [J]. Nat Immunol,2002,3(11):991-998.

    [4] 于金明,滕菲菲.放療與免疫治療聯(lián)合應(yīng)用的相關(guān)機(jī)制及研究進(jìn)展[J].中國腫瘤臨床,2014,41(9):547-550.

    [5] Rosenberg S. Lymphokine-activated killer cells:a new approach to immunotherapy of cancer [J]. J Natl Cancer Inst,1985,75(4):595-603.

    [6] Rosenberg SA,Spiess P,Lafreniere R. A new approach to the adoptive immunotherapy of cancer with tumor-infiltrating lymphocytes [J]. Science,1986,233(4770):1318-1321.

    [7] Yun YS,Hargrove ME,Ting CC. In vivo antitumor activity of anti-CD3-induced activated killer cells[J].Cancer Res,1989,49(17):4770-4774.

    [8] Rutella S,Iudicone P,Bonanno G,et al. Adoptive immunotherapy with cytokine-induced killer cells generated with a new good manufacturing practice-grade protocol [J].Cytotherapy,2012,14(7):841-850.

    [9] Rosenberg SA,Lotze MT,Muul LM,et al. Observations on the systemic administration of autologous lymphokine-activated killer cells and recombinant interleukin-2 to patients with metastatic cancer [J]. N Engl J Med,1985,313(23):1485-1492.

    [10] Kono K,Takahashi A,Ichihara F,et al. Prognostic significance of adoptive immunotherapy with tumor-associated lymphocytes in patients with advanced gastric cancer:a randomized trial [J]. Clin Cancer Res,2002,8(6):1767-1771.

    [11] 孫明芳,丁震宇,鄭振東,等.化療聯(lián)合自體CIK 細(xì)胞治療晚期胃癌的隨機(jī)對照研究[J].現(xiàn)代腫瘤學(xué),2013,21(7):1537-1540.

    [12] 梁雪峰,劉兆喆,郭放,等.奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱化療聯(lián)合細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞治療胃癌的臨床觀察[J].中國腫瘤臨床與康復(fù),2013,20(1):20-23.

    [13] 王志明,莊榮源,陳勇,等.化療聯(lián)合腹腔灌注細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞治療胃癌腹水[J].中華胃腸外科雜志,2013,16(1):28-31.

    [14] Jiang J,Xu N,Wu C,et al. Treatment of advanced gastric cancer by chemotherapy combined with autologous cytokineinduced killer cells [J]. Anticancer Res,2006,26(3B):2237-2242.

    [15] Jiang JT,Shen YP,Wu CP,et al. Increasing the frequency of CIK cells adoptive immunotherapy may decrease risk of death in gastric cancer patients [J]. World J Gastroenterol,2010,16(48):6155-6162.

    [16] Zhao H,F(xiàn)an Y,Li H,et al. Immunotherapy with cytokine-induced killer cells as an adjuvant treatment for advanced gastric carcinoma:a retrospective study of 165 patients [J]. Cancer Biother Radiopharm,2013,28(4):303-309.

    [17] 耿一婷,蔣敬庭,吳昌平.樹突狀細(xì)胞與胃癌免疫治療的研究進(jìn)展[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2012,17(12):1136-1140.

    [18] Yang J,Li ZH,Zhou JJ,et al. Preparation and antitumor effects of nanovaccines with MAGE-3 peptides in transplanted gastric cancer in mice [J]. Chin J Cancer,2010,29(4):359-364.

    [19] Kono K,Takahashi A,Sugai H,et al.Dendritic cells pulsed with HER-2/neu-derived peptides can induce specific T-cell responses in patients with gastric cancer [J]. Clin Cancer Res,2002,8(11):3394-3400.

    [20] Masuzawa T,F(xiàn)ujiwara Y,Okada K,et al. Phase I/II study of S-1 plus cisplatin combined with peptide vaccines for human vascular endothelial growth factor receptor 1 and 2 in patients with advanced gastric cancer [J]. Int J Oncol,2012,41(4):1297-1304.

    [21] Dubensky TW Jr,Reed SG. Adjuvants for cancer vaccines [J]. Semin Immunol,2010,22(3):155-161.

    [22] Kei M,Bang YJ,Ravit G,et al. Relationship between PD-L1 expression and clinical outcomes in patients(Pts)with advanced gastric cancer treated with the anti-PD-1 monoclonal antibody pembrolizumab(Pembro;MK-3475)in KEYNOTE-012 [C]. 2015 Gastrointestinal Cancers Symposium.

    [23] Robert C,Thomas L,Bondarenko I,et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma [J]. N Engl J Med,2011,364(26):2517-2526.

    [24] Prieto PA,Yang JC,Sherry RM,et al. CTLA-4 blockade with ipilimumab:long-term follow-up of 177 patients with metastatic melanoma [J]. Clin Cancer Res,2012,18(7):2039-2047.

    [25] Kwek SS,Cha E,F(xiàn)ong L. Unmasking the immune recognition of prostate cancer with CTLA4 blockade [J]. Nat Rev Cancer,2013,12(4):289-297.

    [26] Creelan BC. Update on immune checkpoint inhibitors in lung cancer [J]. Cancer Control,2014,21(1):80-89.

    [27] Pardoll DM. Immunology beats cancer:a blueprint for successful translation [J]. Nat Immunol,2012,13(12):1129-1132.

    [28] Vasaturo A,Di Blasio S,Peeters DG,et al. Clinical implications of co-inhibitory molecule expression in the tumor microenvironment for DC vaccination:a game of stop and go [J]. Front Immunol,2013,4:417.

    [29] Krop IE,LoRusso P,Miller KD,et al. A phase Ⅱstudy of trastuzumab emtansine in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer who were previously treated with trastuzumab,lapatinib,an anthracycline,a taxane,and capecitabine[J].J Clin Oncol,2012,30(26):3234-3241.

    [30] Bang YJ,Van Cutsem E,F(xiàn)eyereislova A,et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro -oesophageal junction cancer (ToGA):a phase 3,open-label,randomised controlled trial[J].Lancet,2010,376(9742):687-697.

    [31] van de Vijver MJ,He YD,van't Veer LJ,et al. A geneexpression signature as a predictor of survival in breast cancer [J]. N Engl J Med,2002,347(25):1999-2009.

    [32] Bogunovic D,O'Neill DW,Belitskaya-Levy I,et al. Immune profile and mitotic index of metastatic melanoma lesions enhance clinical staging in predicting patient survival [J].Proc Natl Acad Sci USA,2009,106(48):20429-20434.

    [33] Bedognetti D,Wang E,Sertoli MR,et al. Gene-expression profiling in vaccine therapy and immunotherapy for cancer [J]. Expert Rev Vaccines,2010,9(6):555-565.

    [34] Pham MX,Teuteberg JJ,Kfoury AG,et al. Gene-expression profiling for rejection surveillance after cardiac transplantation [J]. N Engl J Med,2010,362(20):1890-1900.

    猜你喜歡
    免疫系統(tǒng)免疫治療抗原
    讓免疫系統(tǒng)適當(dāng)“放松”
    一類具有抗原性的腫瘤-免疫系統(tǒng)的定性分析
    腫瘤免疫治療發(fā)現(xiàn)新潛在靶點(diǎn)
    保護(hù)好你自己的免疫系統(tǒng)
    Staying healthy
    腎癌生物免疫治療進(jìn)展
    梅毒螺旋體TpN17抗原的表達(dá)及純化
    結(jié)核分枝桿菌抗原Lppx和MT0322人T細(xì)胞抗原表位的多態(tài)性研究
    APOBEC-3F和APOBEC-3G與乙肝核心抗原的相互作用研究
    鹽酸克倫特羅人工抗原的制備與鑒定
    久久中文字幕一级| 色精品久久人妻99蜜桃| 久久久久视频综合| 免费在线观看日本一区| 另类精品久久| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 性色av乱码一区二区三区2| 国产麻豆69| 国产精品一区二区免费欧美| 国产亚洲av高清不卡| 色在线成人网| 国产成人精品无人区| 亚洲国产av影院在线观看| 怎么达到女性高潮| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 十八禁网站免费在线| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 亚洲成国产人片在线观看| 黑人欧美特级aaaaaa片| 99九九在线精品视频| 久久ye,这里只有精品| 亚洲国产看品久久| 成人av一区二区三区在线看| 另类精品久久| 999久久久国产精品视频| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 飞空精品影院首页| 国产又色又爽无遮挡免费看| 精品少妇黑人巨大在线播放| 成人免费观看视频高清| 一区福利在线观看| 一本综合久久免费| 99久久99久久久精品蜜桃| 又黄又粗又硬又大视频| 9191精品国产免费久久| 亚洲成人手机| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 日本vs欧美在线观看视频| 亚洲成a人片在线一区二区| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 国产区一区二久久| 一本色道久久久久久精品综合| 国产成人免费观看mmmm| 操出白浆在线播放| 国产一区二区在线观看av| 日韩大片免费观看网站| 操美女的视频在线观看| 国产精品亚洲av一区麻豆| 色综合欧美亚洲国产小说| 久久久精品94久久精品| 激情在线观看视频在线高清 | 日日摸夜夜添夜夜添小说| 成人特级黄色片久久久久久久 | 国产成人av教育| 啦啦啦在线免费观看视频4| 美女视频免费永久观看网站| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 男女边摸边吃奶| 国产单亲对白刺激| 国产精品久久久久久精品电影小说| 国产野战对白在线观看| 天天操日日干夜夜撸| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 岛国在线观看网站| 他把我摸到了高潮在线观看 | 超碰97精品在线观看| 久热这里只有精品99| 国产伦人伦偷精品视频| 欧美成人免费av一区二区三区 | 亚洲专区国产一区二区| 国产一区二区三区综合在线观看| 麻豆国产av国片精品| 免费在线观看日本一区| 久久久国产欧美日韩av| 色精品久久人妻99蜜桃| 99精品在免费线老司机午夜| 精品人妻1区二区| 大陆偷拍与自拍| 一区在线观看完整版| 亚洲男人天堂网一区| 午夜福利一区二区在线看| 亚洲av美国av| 国产一卡二卡三卡精品| 日韩欧美一区二区三区在线观看 | 少妇 在线观看| 一二三四在线观看免费中文在| 一级a爱视频在线免费观看| 超碰97精品在线观看| 中文字幕制服av| tube8黄色片| 精品视频人人做人人爽| 国产xxxxx性猛交| 国产欧美日韩一区二区三| 国产男女超爽视频在线观看| 国产成人免费观看mmmm| 757午夜福利合集在线观看| 国产又色又爽无遮挡免费看| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 最新美女视频免费是黄的| 天堂俺去俺来也www色官网| 考比视频在线观看| 久久久久国内视频| 色视频在线一区二区三区| 国产精品亚洲一级av第二区| 国产三级黄色录像| 欧美一级毛片孕妇| 在线观看免费视频日本深夜| 日本精品一区二区三区蜜桃| aaaaa片日本免费| 中文字幕精品免费在线观看视频| 午夜福利欧美成人| 亚洲精华国产精华精| 成人影院久久| 欧美亚洲日本最大视频资源| 大陆偷拍与自拍| 亚洲伊人久久精品综合| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 91成人精品电影| 久久人妻熟女aⅴ| 亚洲人成伊人成综合网2020| 一级黄色大片毛片| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 国产极品粉嫩免费观看在线| 欧美 亚洲 国产 日韩一| avwww免费| 一边摸一边抽搐一进一小说 | 亚洲色图av天堂| 精品人妻在线不人妻| 黄片大片在线免费观看| 亚洲欧美一区二区三区久久| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 丝袜美足系列| 久久久水蜜桃国产精品网| 亚洲av电影在线进入| 国产精品 国内视频| 精品国产一区二区久久| 国产高清国产精品国产三级| 免费日韩欧美在线观看| 久久精品国产a三级三级三级| 国产主播在线观看一区二区| 黑丝袜美女国产一区| 超色免费av| 2018国产大陆天天弄谢| 国产av国产精品国产| 久久久久网色| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 欧美激情 高清一区二区三区| 99精国产麻豆久久婷婷| 亚洲国产欧美一区二区综合| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 高潮久久久久久久久久久不卡| 悠悠久久av| 成人亚洲精品一区在线观看| 亚洲精品国产一区二区精华液| 国产老妇伦熟女老妇高清| 久久久欧美国产精品| 国产欧美日韩一区二区精品| 一本综合久久免费| 亚洲久久久国产精品| 99香蕉大伊视频| 午夜日韩欧美国产| 国产高清激情床上av| 国产色视频综合| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 国产成人影院久久av| 一级毛片精品| 亚洲国产看品久久| 欧美日韩视频精品一区| 成人永久免费在线观看视频 | 精品熟女少妇八av免费久了| 国产老妇伦熟女老妇高清| 免费在线观看完整版高清| 极品人妻少妇av视频| 下体分泌物呈黄色| av视频免费观看在线观看| 又大又爽又粗| 丰满少妇做爰视频| 考比视频在线观看| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 黄色毛片三级朝国网站| 一个人免费看片子| 国产成人精品久久二区二区91| 国产精品一区二区在线不卡| 精品国产亚洲在线| 男女免费视频国产| 国产精品欧美亚洲77777| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 亚洲精品乱久久久久久| 五月天丁香电影| 美女午夜性视频免费| 在线观看免费日韩欧美大片| 国产精品国产高清国产av | 黄频高清免费视频| 久久人妻av系列| 亚洲精品在线观看二区| 交换朋友夫妻互换小说| 国产精品一区二区在线不卡| 99国产极品粉嫩在线观看| 夜夜爽天天搞| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 欧美变态另类bdsm刘玥| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 五月天丁香电影| 国产91精品成人一区二区三区 | 极品教师在线免费播放| 色综合欧美亚洲国产小说| 老汉色∧v一级毛片| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 18禁美女被吸乳视频| 欧美大码av| 国产日韩欧美亚洲二区| 欧美精品一区二区大全| 中文字幕av电影在线播放| av在线播放免费不卡| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 国产欧美日韩一区二区三| 日本wwww免费看| 在线 av 中文字幕| 一区福利在线观看| 三级毛片av免费| 国产精品1区2区在线观看. | 黄频高清免费视频| 最新美女视频免费是黄的| videos熟女内射| 母亲3免费完整高清在线观看| 久久久久久久久免费视频了| 欧美av亚洲av综合av国产av| 亚洲国产av新网站| 久久久久网色| 极品教师在线免费播放| 国产精品一区二区免费欧美| 在线永久观看黄色视频| e午夜精品久久久久久久| 国产精品亚洲一级av第二区| 精品福利永久在线观看| 亚洲成人手机| 国产精品久久久人人做人人爽| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 激情在线观看视频在线高清 | 成年人黄色毛片网站| 搡老熟女国产l中国老女人| a级片在线免费高清观看视频| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 成年版毛片免费区| 女性生殖器流出的白浆| 亚洲综合色网址| 三上悠亚av全集在线观看| 狠狠狠狠99中文字幕| 久久青草综合色| 亚洲美女黄片视频| 国产精品成人在线| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 国产欧美日韩精品亚洲av| 欧美成人免费av一区二区三区 | 丁香六月天网| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 精品福利观看| 精品国产乱码久久久久久男人| 色尼玛亚洲综合影院| 亚洲成人免费av在线播放| 一区在线观看完整版| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 久久av网站| 桃花免费在线播放| 国产精品久久久久久精品电影小说| 亚洲美女黄片视频| 国产男女超爽视频在线观看| 久久九九热精品免费| 国产男女内射视频| 国产亚洲精品一区二区www | 欧美成人午夜精品| 免费在线观看完整版高清| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 脱女人内裤的视频| 老熟妇仑乱视频hdxx| 成人亚洲精品一区在线观看| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 一本大道久久a久久精品| 国产在线观看jvid| 中亚洲国语对白在线视频| 丰满迷人的少妇在线观看| 国产日韩欧美视频二区| 男女床上黄色一级片免费看| 免费在线观看黄色视频的| 一边摸一边做爽爽视频免费| 一级,二级,三级黄色视频| av电影中文网址| 老汉色av国产亚洲站长工具| 丰满迷人的少妇在线观看| 免费黄频网站在线观看国产| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 岛国毛片在线播放| 国产精品 欧美亚洲| 丁香六月天网| 国产区一区二久久| 亚洲 国产 在线| 国产黄频视频在线观看| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 女性生殖器流出的白浆| 免费av中文字幕在线| www.自偷自拍.com| 亚洲熟女精品中文字幕| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 国产亚洲欧美在线一区二区| 精品国内亚洲2022精品成人 | 亚洲男人天堂网一区| 欧美另类亚洲清纯唯美| 精品亚洲成a人片在线观看| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 国产精品98久久久久久宅男小说| 天堂中文最新版在线下载| 亚洲 欧美一区二区三区| 在线永久观看黄色视频| 午夜激情久久久久久久| 纯流量卡能插随身wifi吗| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 午夜福利影视在线免费观看| 国产午夜精品久久久久久| 久久午夜综合久久蜜桃| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 亚洲国产av影院在线观看| 久久久久久久大尺度免费视频| 电影成人av| 五月天丁香电影| 国产成人精品在线电影| 怎么达到女性高潮| 99精品欧美一区二区三区四区| 久久久国产一区二区| 亚洲五月色婷婷综合| videosex国产| bbb黄色大片| 露出奶头的视频| 欧美中文综合在线视频| 一二三四在线观看免费中文在| 他把我摸到了高潮在线观看 | 午夜免费鲁丝| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 一区二区三区精品91| 亚洲av成人一区二区三| 人妻一区二区av| 中文欧美无线码| 国产精品一区二区免费欧美| 欧美日韩亚洲高清精品| 欧美激情 高清一区二区三区| 国产成人精品久久二区二区91| 亚洲成国产人片在线观看| 日韩一区二区三区影片| 两人在一起打扑克的视频| 成人精品一区二区免费| 国产精品久久久人人做人人爽| 99国产精品一区二区蜜桃av | 亚洲综合色网址| 激情在线观看视频在线高清 | 国产av一区二区精品久久| 色94色欧美一区二区| 午夜老司机福利片| 不卡av一区二区三区| 久久中文看片网| 成年人黄色毛片网站| 淫妇啪啪啪对白视频| 欧美+亚洲+日韩+国产| 国产在线视频一区二区| 亚洲天堂av无毛| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 自线自在国产av| 国产免费福利视频在线观看| 久久国产精品人妻蜜桃| 一个人免费看片子| 香蕉国产在线看| 757午夜福利合集在线观看| 性高湖久久久久久久久免费观看| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区 | 女性生殖器流出的白浆| 久久久国产一区二区| 亚洲精品国产区一区二| 一夜夜www| 一级毛片精品| 黄片小视频在线播放| 中文字幕色久视频| www.自偷自拍.com| 两性夫妻黄色片| 国产精品国产高清国产av | 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 亚洲精华国产精华精| 国产精品一区二区精品视频观看| 国产精品久久久久久人妻精品电影 | 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 欧美黑人欧美精品刺激| 超色免费av| 国产精品久久久久成人av| 日韩欧美一区二区三区在线观看 | 久久精品成人免费网站| 午夜福利影视在线免费观看| 深夜精品福利| 午夜成年电影在线免费观看| 精品亚洲成国产av| 久久九九热精品免费| 老司机在亚洲福利影院| 天天添夜夜摸| 脱女人内裤的视频| 国产91精品成人一区二区三区 | 午夜福利视频在线观看免费| 最近最新免费中文字幕在线| 亚洲欧美日韩高清在线视频 | 亚洲国产av影院在线观看| 午夜两性在线视频| cao死你这个sao货| 国产av国产精品国产| 精品国产一区二区三区四区第35| 欧美精品一区二区免费开放| 在线观看免费高清a一片| 在线永久观看黄色视频| 成人国产av品久久久| 久久狼人影院| 视频区图区小说| 在线观看66精品国产| 久久人妻熟女aⅴ| 看免费av毛片| 精品乱码久久久久久99久播| 久久久久视频综合| 黄色 视频免费看| 性色av乱码一区二区三区2| 最近最新中文字幕大全电影3 | 日韩人妻精品一区2区三区| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 亚洲,欧美精品.| 午夜成年电影在线免费观看| 91成人精品电影| 一进一出抽搐动态| 一级黄色大片毛片| 久久99一区二区三区| 亚洲午夜理论影院| 精品乱码久久久久久99久播| 2018国产大陆天天弄谢| 91字幕亚洲| 高清毛片免费观看视频网站 | 国产欧美亚洲国产| 色综合欧美亚洲国产小说| 精品亚洲成a人片在线观看| 免费在线观看黄色视频的| 国产亚洲一区二区精品| 51午夜福利影视在线观看| 精品第一国产精品| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 久9热在线精品视频| 黄色 视频免费看| 中文欧美无线码| 亚洲精品国产区一区二| 欧美成狂野欧美在线观看| 黄频高清免费视频| 看免费av毛片| 一区福利在线观看| 免费不卡黄色视频| 飞空精品影院首页| 久久久久久久精品吃奶| 怎么达到女性高潮| 十八禁网站免费在线| 国产高清videossex| 亚洲成人免费av在线播放| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 成人黄色视频免费在线看| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 久久人妻熟女aⅴ| 午夜日韩欧美国产| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 欧美在线一区亚洲| 国产精品国产高清国产av | 女人久久www免费人成看片| 777米奇影视久久| 91字幕亚洲| 最黄视频免费看| 女同久久另类99精品国产91| 五月开心婷婷网| 久久影院123| 久久久久久久国产电影| 这个男人来自地球电影免费观看| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 午夜福利免费观看在线| 最近最新中文字幕大全电影3 | 黄色丝袜av网址大全| 在线观看人妻少妇| 国产av又大| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 久久99一区二区三区| 精品国产国语对白av| 老司机影院毛片| 午夜免费鲁丝| 少妇被粗大的猛进出69影院| 男女高潮啪啪啪动态图| 无遮挡黄片免费观看| 制服诱惑二区| 亚洲一区中文字幕在线| 成人免费观看视频高清| 国产成人免费观看mmmm| 黄色成人免费大全| 99国产综合亚洲精品| 色视频在线一区二区三区| 新久久久久国产一级毛片| 国产国语露脸激情在线看| 亚洲精品中文字幕在线视频| 成人手机av| 欧美成人午夜精品| 日韩大码丰满熟妇| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 丝袜人妻中文字幕| 成人国产一区最新在线观看| 成人三级做爰电影| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 在线观看免费高清a一片| 国产伦人伦偷精品视频| 热re99久久精品国产66热6| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 少妇精品久久久久久久| 在线播放国产精品三级| 国产成人精品在线电影| 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 韩国精品一区二区三区| 亚洲国产中文字幕在线视频| 国产在线免费精品| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 无遮挡黄片免费观看| av天堂久久9| 黑丝袜美女国产一区| 国产精品久久久久久精品电影小说| 青草久久国产| 国产精品久久久av美女十八| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 女性生殖器流出的白浆| 热re99久久国产66热| 亚洲黑人精品在线| 欧美+亚洲+日韩+国产| 国产精品欧美亚洲77777| 亚洲精品美女久久av网站| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 嫁个100分男人电影在线观看| 韩国精品一区二区三区| 高清在线国产一区| 黄色视频,在线免费观看| 一边摸一边做爽爽视频免费| 桃花免费在线播放| 亚洲男人天堂网一区| 高清欧美精品videossex| 中亚洲国语对白在线视频| 欧美+亚洲+日韩+国产| 成人18禁在线播放| 91成年电影在线观看| 老司机在亚洲福利影院| 精品国产一区二区久久| 国产不卡av网站在线观看| 在线观看舔阴道视频| 这个男人来自地球电影免费观看| www.自偷自拍.com| 久久ye,这里只有精品| 亚洲中文av在线| 免费日韩欧美在线观看| av福利片在线| av视频免费观看在线观看| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 一级片免费观看大全| 自线自在国产av| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 亚洲精品国产精品久久久不卡| www日本在线高清视频| 亚洲熟女精品中文字幕| 国产成人系列免费观看| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 91av网站免费观看| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| e午夜精品久久久久久久| 欧美黑人欧美精品刺激| 成年人午夜在线观看视频| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 日本av手机在线免费观看| 亚洲av日韩在线播放| 老司机靠b影院| 国产成人啪精品午夜网站| 国产男女超爽视频在线观看| 又紧又爽又黄一区二区| 亚洲免费av在线视频| www.999成人在线观看| 国产精品国产高清国产av | 久久青草综合色| 在线看a的网站| 超碰97精品在线观看| 精品久久蜜臀av无| 国产亚洲欧美在线一区二区| 女同久久另类99精品国产91| 中文字幕色久视频| 五月开心婷婷网| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 一区二区av电影网| 精品一品国产午夜福利视频| 国产精品电影一区二区三区 | 成人三级做爰电影| 久久久水蜜桃国产精品网| 国产精品一区二区精品视频观看| 热99re8久久精品国产| 亚洲,欧美精品.| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 免费在线观看黄色视频的| 18禁国产床啪视频网站| 757午夜福利合集在线观看| 久久这里只有精品19| 深夜精品福利| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 国产欧美日韩一区二区三| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 69精品国产乱码久久久| 国产精品国产av在线观看|