宮頸癌調(diào)強(qiáng)放射治療同步化學(xué)藥物治療療效及毒副反應(yīng)分析

唐滟，袁亞維

宮頸癌調(diào)強(qiáng)放射治療同步化學(xué)藥物治療療效及毒副反應(yīng)分析

唐滟，袁亞維

（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院放療科，廣東廣州510515）

目的分析調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT）同步化學(xué)藥物治療（以下簡(jiǎn)稱化療）與單獨(dú)IMRT兩種治療方式聯(lián)合治療宮頸癌的近、遠(yuǎn)期療效及急、慢性毒副反應(yīng)的差異，探索IMRT同步化療治療宮頸癌的有效性及安全性。方法62例ⅡA～ⅣA期的宮頸癌患者按治療方法分為IMRT同步化療組（同步放化組，34例）與單獨(dú)IMRT組（單放組，28例），比較兩組的近期療效及2年總生存率、無(wú)進(jìn)展生存率及急性骨髓抑制、急性胃腸道反應(yīng)、急性泌尿系反應(yīng)、慢性放射性腸炎、慢性放射性膀胱炎發(fā)生的差異。結(jié)果①同步放化組近期完全緩解率為85.29%（29/34），2年總生存率為85.29%（29/34），2年無(wú)進(jìn)展生存率為76.47%（26/34）；單放組近期完全緩解率為78.57%（22/28），2年總生存率為82.14%（23/28），2年無(wú)進(jìn)展生存率為71.43%（20/28），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。②同步放化組與單放組3、4級(jí)的骨髓抑制分別為32.35%和10.71%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組未見3、4級(jí)急性胃腸道反應(yīng)及急性泌尿系反應(yīng)。慢性放射性腸炎、慢性放射性膀胱炎同步放化組發(fā)生率分別為17.65%和5.88%，單放組發(fā)生率分別為14.29%、3.57%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論①IMRT同步化療較單獨(dú)IMRT未提高宮頸癌近期療效及2年生存率，其最終療效，有待繼續(xù)隨訪及進(jìn)一步高級(jí)別臨床研究。②IMRT同步化療與單獨(dú)IMRT治療宮頸癌比較，急性胃腸道反應(yīng)、急性泌尿系反應(yīng)、慢性放射性腸炎及慢性放射性膀胱炎的發(fā)生率未見增加，嚴(yán)重骨髓抑制發(fā)生率明顯增加。

宮頸癌；調(diào)強(qiáng)放療；同步放化療；2年總生存率；2年無(wú)進(jìn)展生存率

R737.3

A

宮頸癌是常見的女性惡性腫瘤，在女性中發(fā)病率僅次乳腺癌，且近年呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)，嚴(yán)重危及全球女性健康［1-2］。我國(guó)每年新發(fā)病例約13萬(wàn)，占發(fā)展中國(guó)家的1/3。宮頸癌以鱗癌為主，腺癌及小細(xì)胞癌較少。在傳統(tǒng)治療中，對(duì)于≥ⅡA2（含ⅠB2）中、晚期宮頸癌公認(rèn)的首選方法是放射治療（以下簡(jiǎn)稱放療）。但是近20年來(lái)，療效未見提高，Ⅱ、Ⅲ期患者的5年生存率仍徘徊在50%～70%和30%～50%之間。1999年由腫瘤放射治療組（radiation therapy oncology group，RTOG）、婦科腫瘤組（gynecologic oncology group，GOG）、美國(guó)西南腫瘤協(xié)作組（south west oncology group，SWOG）進(jìn)行的5個(gè)隨機(jī)Ⅲ期臨床研究報(bào)道同步放療和化學(xué)藥物治療（以下簡(jiǎn)稱化療）可以降低宮頸癌局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，明顯改善患者生存率，使死亡危險(xiǎn)下降30%～50%，由此奠定同步放化療在宮頸癌治療中的地位。調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiotherapy，IMRT）作為一種新的放射治療技術(shù)，能夠提高靶區(qū)劑量，降低靶區(qū)周圍正常組織照射劑量，減輕急性和遲發(fā)性放射毒性并降低照射野內(nèi)失敗率，越來(lái)越多的應(yīng)用于宮頸癌治療。IMRT同步化療相對(duì)常規(guī)放療同步化療治療宮頸癌，不良反應(yīng)減少，但仍不可忽視。在探索IMRT應(yīng)用于宮頸癌的臨床研究中，IMRT同步化療治療宮頸癌的有效性及安全性，需要進(jìn)一步驗(yàn)證。本實(shí)驗(yàn)對(duì)IMRT同步化療與單獨(dú)IMRT治療宮頸癌的療效及毒副反應(yīng)作對(duì)比研究，評(píng)價(jià)IMRT同步化療與單獨(dú)IMRT有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象

回顧性分析南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院、中南大學(xué)第六臨床學(xué)院湘潭市中心醫(yī)院2012年1月-2013年1月收治的62例患者，全部病例資料完整、并接受IMRT。根據(jù)是否同步化療分為IMRT同步化療組（同步放化組）34例、單獨(dú)IMRT組（單放組）28例，單放組患者由于自身原因拒絕同步化療。所有病例經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為鱗癌。由兩位婦瘤科主治以上醫(yī)師檢查，按照國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期。62例患者均為初治患者，治療前功能狀態(tài)評(píng)分（performance status，PS）≤2分，白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞3.5×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞1.5×109/L，血小板計(jì)數(shù)＞80× 109/L，肝、腎功能及心電圖正常。

1.2治療方法

1.2.1放射治療①IMRT實(shí)施：患者熱塑網(wǎng)膜固定，定位前1 h排空膀胱飲800～1 000 ml水（含有泛影葡胺10～20 ml）后憋尿，5 mm層厚增強(qiáng)CT掃描，掃描范圍T10下緣至股骨上端，掃描圖像傳至計(jì)劃系統(tǒng)。放療醫(yī)師勾畫靶區(qū)及危及器官（organ at risk，OAR），宮頸腫瘤為大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV），轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)為GTVnd。根據(jù)腫瘤浸潤(rùn)范圍及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況勾畫臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV），包括：子宮、宮頸、宮旁組織、部分陰道（視陰道侵及范圍而定）、盆腔±腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)引流區(qū)。GTV外放10 mm為PGTV；GTVnd外放10 mm為PGTVnd；CTV在宮頸處外放15 mm，在子宮體處外放15 mm，其余CTV外放7 mm為計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）。處方劑量：PTV：45 Gy，PGTV：50 Gy，PGTVnd：50～55 Gy，宮旁侵犯時(shí)補(bǔ)量10 Gy。危及器官勾畫包括：小腸、結(jié)腸、直腸、膀胱、股骨頭。調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃一般設(shè)5～7個(gè)共面照射野，要求＞95%處方劑量線包繞計(jì)劃靶區(qū)，常規(guī)劑量分割1.8～2.0 Gy/次，1次/d，5次/周。②腔內(nèi)照射實(shí)施：腔內(nèi)后裝治療采用192 Ir高劑量率腔內(nèi)后裝治療，照射結(jié)束后開始，每次A點(diǎn)劑量為500 cGy，25～30 Gy/5～6次，每周2或3次，A點(diǎn)總劑量＞80 Gy。放療期間，每日行陰道沖洗。

1.2.2同步化療放療期間，DDP方案或PF方案同步化療。DDP方案：順鉑40 mg/m2，靜脈滴注，每周1次，每周放療前實(shí)施。PF方案：順鉑50 mg/m2，靜脈滴注，第1天；氟尿嘧啶1 000 mg/m2，持續(xù)靜脈泵入，第1～4天，每4周1次，共2個(gè)周期。

1.2.3同步放化療治療終止標(biāo)準(zhǔn)同步放化療期間每周復(fù)查血常規(guī)，出現(xiàn)以下情況：白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜2.0× 109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.0×109/L，血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L則停止下次化療，立即予升高白細(xì)胞、升血小板等對(duì)癥處理。如果患者PS下降、自覺難以耐受同步化療時(shí)，也終止下周期同步化療。當(dāng)白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)至＞2.0×109/L，血小板計(jì)數(shù)＞50×109/L時(shí)繼續(xù)放療。

1.3不良反應(yīng)

急性骨髓抑制反應(yīng)及胃腸道反應(yīng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)主要采用的是不良事件的常見術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）3.0分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。慢性放射性腸炎和放射性膀胱炎的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)主要根據(jù)北美放射腫瘤學(xué)組（radiation therapy oncology group，RTOG）晚期放射損傷分級(jí)方案進(jìn)行分級(jí)。

1.4近期療效評(píng)價(jià)

同步放化療結(jié)束后4周依照實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）對(duì)原發(fā)灶和腫大淋巴結(jié)進(jìn)行治療后客觀反應(yīng)評(píng)價(jià)。治療效果分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（complete response，PR）、病灶穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。CR指所有已知病灶消失并保持≥4周，PR指腫瘤最大直徑之和減少≥30%并保持4周，PD指最大直徑之和增加＞20%或出現(xiàn)新病灶，SD為測(cè)量數(shù)據(jù)在PR與PD之間。以CR+PR計(jì)算有效率。

1.5遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)

隨訪2年，評(píng)價(jià)無(wú)進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）率和總生存（overall survival，OS）率。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)數(shù)資料以率表示，用χ2檢驗(yàn)并行t檢驗(yàn)，生存分析用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1患者臨床特征

兩組患者治療前臨床特征比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組具有可比性。見表1。

表1　兩組患者臨床特征

2.2隨訪情況

全組病例從治療結(jié)束開始隨訪，隨訪至2015年1月，無(wú)1例失訪。

2.3近期療效評(píng)價(jià)

放療結(jié)束后4周，進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià)。兩組有效率（CR+PR）為100%。同步放化組近期完全緩解率為85.29%，單放組近期完全緩解率為78.57%，兩組近期有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.476，P= 0.490）。見表2。

2.4兩組患者2年生存率比較

同步放化組患者2年總生存率為85.29%（29/34），2年無(wú)進(jìn)展生存率為76.47%（26/34）。單放組2年生存率為82.14%（23/28），2年無(wú)進(jìn)展生存率為71.43%（20/28），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2　兩種方案近期療效比較例（%）

2.5毒副反應(yīng)比較

2.5.1急性毒副反應(yīng)同步放化組與單放組3、4級(jí)的骨髓抑制分別為32.35%和10.71%，同步放化療組3、4級(jí)骨髓抑制發(fā)生率明顯高于單放組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組未見3、4級(jí)急性放射性腸炎及3、4級(jí)放射性膀胱炎，同步放化療組1、2級(jí)急性胃腸道反應(yīng)發(fā)生率明顯高于單放組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組1、2級(jí)急性放射性泌尿系反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3　兩組急性毒副反應(yīng)比較例（%）

2.5.2慢性毒副反應(yīng)兩組未見3、4級(jí)慢性放射性腸炎及3、4級(jí)放射性膀胱炎，兩組1、2級(jí)放射性腸炎及1、2級(jí)慢性放射性膀胱炎發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4　兩組慢性毒副反應(yīng)比較例（%）

3 討論

宮頸癌早期通過標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)或放療，5年生存率較為理想，但局部晚期宮頸癌（ⅡB～ⅣA期）單獨(dú)放療效果并不滿意，其中ⅢB～Ⅳ期宮頸癌單獨(dú)放療5年生存率僅為10%～45%。單獨(dú)根治性放射治療局部晚期宮頸癌失敗的主要原因是腫瘤的局部控制不滿意，其次是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處播散［3］，文獻(xiàn)報(bào)道局部晚期宮頸癌的盆腔復(fù)發(fā)率為70%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移約占30%［4］。腫瘤缺乏氧細(xì)胞的存在、放射野布局及放療劑量的限制等因素制約著單獨(dú)放療對(duì)局部晚期宮頸癌的控制。

近年來(lái)一系列研究表明，以順鉑類為基礎(chǔ)的同步放化療較單獨(dú)放療明顯改善中晚期宮頸癌生存率。同步放化療目的是使放療和化療產(chǎn)生協(xié)同作用，以提高療效，并將治療中發(fā)生的毒副反應(yīng)控制在允許范圍內(nèi)。同步放化療提高宮頸癌治療療效的機(jī)制可能如下：化療抑制亞致死性腫瘤細(xì)胞的修復(fù)；化療可直接作用腫瘤本身，減少腫瘤體積，減少放療對(duì)乏氧細(xì)胞的數(shù)量；化療可促使細(xì)胞同步進(jìn)入放療敏感的細(xì)胞周期（G2、M）；促使非增殖細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期；同步放化療作用于細(xì)胞不同時(shí)期，從而起互補(bǔ)作用，但不延長(zhǎng)治療時(shí)間。

2008年，VALE等［5］的Meta分析顯示，同步放化療相對(duì)單獨(dú)放療，5年生存率提高6%。同步放化療不但可以提高腫瘤的局部控制率，而且可以降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所已將此列為局部晚期宮頸癌和早期高危宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。

在宮頸癌治療中，IMRT主要潛在優(yōu)勢(shì)是塑造一個(gè)優(yōu)勢(shì)劑量分布。劑量學(xué)研究表明，盆腔IMRT為復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域提供高度適形的劑量，并保護(hù)周圍正常組織，包括骨髓、腸、腎（主動(dòng)脈旁延長(zhǎng)野治療）、脊髓、直腸和膀胱。為腹腔臟器提供比周圍的盆腔淋巴引流區(qū)較低的劑量，能夠減少急性和晚期治療的副作用。

理論上調(diào)強(qiáng)放療毒副作用的降低給同步化療強(qiáng)度帶來(lái)提升空間，從而可以提高療效。但是本研究結(jié)果并未看到令人驚喜的結(jié)果。本研究發(fā)現(xiàn)IMRT放療同步化組與單獨(dú)IMRT組2年生存率、2年無(wú)疾病進(jìn)展生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。這可能與隨訪時(shí)間短，樣本含量小有關(guān)。IMRT同步放化療導(dǎo)致非血液學(xué)毒性與單獨(dú)IMRT比較無(wú)明顯差異，但3、4級(jí)血液學(xué)毒性在本研究中達(dá)30～40%，明顯高于以前的西方研究報(bào)道［6-7］的3、4級(jí)血液學(xué)毒性發(fā)生率20%左右。目前尚不清楚產(chǎn)生該現(xiàn)象的原因，是否為源于方案實(shí)施的情況或種族差異。本研究中3、4級(jí)血液學(xué)毒性也顯著高于國(guó)內(nèi)學(xué)者［8-9］報(bào)道的結(jié)果。這可能與順鉑每周給藥的劑量不同有關(guān)，本研究中順鉑40 mg/（m2·周），其他學(xué)者多采用順鉑20～30 mg/（m2·周）［8-9］。

IMRT同步放化療相對(duì)常規(guī)同步放化療毒副作用降低，但其相對(duì)單獨(dú)IMRT，3、4級(jí)血液學(xué)毒性仍顯而易見。本研究發(fā)現(xiàn)，兩種治療方式（IMRT同步化療與單獨(dú)IMRT）近期療效無(wú)明顯差異。本實(shí)驗(yàn)需要繼續(xù)隨訪、收集大樣本資料，進(jìn)一步驗(yàn)證其遠(yuǎn)期療效及慢性毒副作用。

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（張蕾編輯）

Efficacy and adverse effects of concurrent IMRT and chemotherapy for cervical cancer

Yan TANG，Ya-wei YUAN
（Department of Radiation Oncology，Nanfang Hospital，Southern Medical University，Guangzhou，Guangdong，510515，P.R.China）

【Objective】To search for effective treatment methods combined with intracavitary brachytherapy for cervical cancer by comparing intensity modulated radiotherapy（IMRT）alone with chemotherapy-combined IMRT in terms of 2-year survival rate and complications.【Methods】Sixty-two cervical cancer patients in FIGO stageⅡA-ⅣA were divided into two groups.One group consisted of 34 patients treated with concurrent IMRT and chemotherapy（CCRT group），and the other group consisted of 28 patients treated with IMRT alone（IMRT group）.The two groups were compared in terms of short-term complete response rate，2-year survival rate and adverse effects including acute bone marrow suppression，acute gastrointestinal reaction，acute urinary tract reaction，chronic radiation enteritis and chronic radiation cystitis.【Results】①The complete response rate in the CCRT group was 85.29%and that in the IMRT group was 78.57%.The 2-year progress-free survival（PFS）rate in the CCRT group was 76.47%and that in the IMRT group was 71.43%. The 2-year survival rate of the CCRT group was 85.29%and that of the IMRT group was 82.14%.The differences were not statistically significant between both groups（P＞0.05）.②The incidence of grade 3 and 4bone marrow suppression in the CCRT group and IMRT group was 32.35%and 10.71%respectively（P＜0.05）.No patient experienced grade 3 or 4 acute gastrointestinal reaction or acute urinary tract reaction in the two groups.The incidences of chronic radiation enteritis and chronic radiation cystitis in the CCRT group were 17.65%and 5.88%respectively，whereas those in the IMRT group were 14.29%and 3.57%respectively（P＞0.05）.【Conclusions】①The short-term effects and 2-year survival rate in the CCRT group have no significant differences from those in the IMRT group.The long-term effects of the two methods need to be investigated.②Compared with IMRT alone for the treatment of cervical cancer，the concurrent IMRT and chemotherapy has little influence on the incidences of the acute/chronic irradiation enteritis and cystitis，but the incidence of bone marrow suppression is higher in the CCRT group than in the IMRT group.

cervical cancer，intensity modulated radiotherapy，concurrent chemoradiotherapy，2-year overall survival rate；2-year progress-free survival rate

1005-8982（2015）36-0068-05

2015-09-23

袁亞維，E-mail：yuanyw66@aliyun.com