利培酮聯(lián)合鹽酸多奈哌齊對慢性精神分裂癥認知功能的影響

徐靜文，劉群，應啟昂，童艷晨

（上海市民政第三精神衛(wèi)生中心，上海200435）

利培酮聯(lián)合鹽酸多奈哌齊對慢性精神分裂癥認知功能的影響

徐靜文，劉群，應啟昂，童艷晨

（上海市民政第三精神衛(wèi)生中心，上海200435）

目的探討利培酮聯(lián)合鹽酸多奈哌齊對慢性精神分裂癥認知功能的影響。方法將60例慢性精神分裂癥患者隨機分為兩組，各30例。研究組利培酮聯(lián)合鹽酸多奈哌齊，對照組予利培酮，治療6個月。分別于治療前，治療3個月后，治療6個月后應用事件相關(guān)電位（P300）、韋氏記憶量表（WMS）、韋氏成人智力量表（WAIS-RC）、威斯康星卡片分類測試（WCST）測定患者的認知功能，藥物副作用量表（TESS）評價患者服藥后藥物副作用，陽性癥狀和陰性癥狀量表（PANSS）評定患者的癥狀變化。結(jié)果治療6個月后，研究組P300潛伏期、波幅、神經(jīng)心理學測驗成績較治療前均有明顯改善（P<0.05），對照組治療前后相關(guān)檢測間除少數(shù)指標外均無顯著性變化（P>0.05）。結(jié)論利培酮聯(lián)合鹽酸多奈哌齊能有效改善慢性精神分裂癥患者認知功能，無明顯藥品不良反應，值得推廣。

多奈哌齊；慢性精神分裂癥；認知功能

精神分裂癥的核心癥狀包括陽性癥狀、陰性癥狀和認知功能障礙。我院收治的大多數(shù)患者以慢性精神分裂癥為主，長期住院，多以陰性癥狀和認識功能缺損為主，因此陽性基本很難被發(fā)現(xiàn)。許多學者將改善認知功能、促進康復作為慢性精神分裂癥的主要治療目標［1-4］。因此，筆者觀察了利培酮聯(lián)合鹽酸多奈哌齊對慢性精神分裂癥認知功能的影響?，F(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

納入標準：符合ICD-10精神分裂癥診斷標準；已服用利培酮片（江蘇恩華藥業(yè)有限公司，批號為20141104，規(guī)格為每片1mg）單藥治療足療程（3個月以上），且目前精神癥狀平穩(wěn)，能配合完成測試；知情同意；通過倫理委員會。排除標準：較嚴重的軀體疾?。ㄈ绺哐獕?、糖尿病、肝腎功能不全和冠心病等）；精神發(fā)育遲滯；其他影響認知功能疾??；聯(lián)合其他抗精神科藥物以及無抽搐電休克（MECT）術(shù)治療；孕婦或哺乳期婦女。共納入60例患者，其中男30例，女30例；年齡41～63歲，平均（54.0±8.2）歲；受教育年限9～12年，平均（10.8±4.2）年；住院時間3～30年，平均（13.6±7.8）年；病程8～47年，平均（22.8±8.9）年。按隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組，各30例。兩組患者一般資料比較，無顯著性差異（P>0.05），具可比性。

1.2方法

兩組利培酮的治療劑量視患者具體病情而定。治療組加用多奈哌齊片（山東羅欣藥業(yè)有限公司，批號為614071004，規(guī)格為每片5mg）初始治療用量每日5mg，睡前口服，維持1個月，達到多奈哌齊穩(wěn)態(tài)血藥濃度后，增加到每日10mg，每日2次。

1.3觀察指標

觀測時點：入組前、入組3個月末、入組6個月末。觀測指標：神經(jīng)心理學測試包括韋氏記憶量表（WMS）評定長時記憶、短時記憶、瞬時記憶和記憶商數(shù)（MQ）；韋氏成人智力量表（WAIS-RC）評定言語智商、操作智商和全量表智商；威斯康星卡片分類測試（WCST）采用計算機版本，評價指標有完成分類數(shù)、錯誤應答數(shù)、持續(xù)性錯誤百分數(shù)、隨機錯誤百分數(shù)、完成第1類分類所需應答數(shù)和概念化水平，共6個指標（湖南醫(yī)科大學）。腦誘發(fā)電位：事件相關(guān)電位（P300）測定潛伏期和波幅。采用陽性癥狀和陰性癥狀量表（PANSS）評定患者精神癥狀嚴重度。藥品不良反應指標采用副反應量表（TESS）評價。

1.4統(tǒng)計學處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計分析軟件包處理，計量資料行t檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

結(jié)果見表1至表5。在服用多奈哌齊2周后，研究組有2例女性患者因藥品不良反應用而退出研究，對照組治療前后TESS量表評分均無明顯藥品不良反應發(fā)生（P>0.05）。

3　討論

精神分裂癥的治療不僅是精神癥狀的消失，更重要的是社會功能的恢復，抗精神病藥物雖能有效控制精神癥狀，但對精神分裂癥的社會功能缺陷、精神殘疾則無明顯效果。精神分裂癥的認知功能與多種神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)，如多巴胺、5-羥色胺、乙酰膽堿、γ-氨基丁酸、谷氨酸等。

中樞膽堿能系統(tǒng)與學習記憶密切相關(guān)，而乙酰膽堿是促進學習記憶的神經(jīng)遞質(zhì)，膽堿能類藥的促認知作用主要通過3條途徑來實現(xiàn)，通過給予乙酰膽堿前體直接增加可利用的乙酰膽堿濃度，通過膽堿酯酶抑制劑（ChEIs）以及阻斷乙酰膽堿降解，從而間接增加乙酰膽堿濃度，通過突觸后受體激動劑激活突觸后膽堿能受體。其中鹽酸多奈哌齊是第2代ChEIs，可能通過增強膽堿能神經(jīng)的功能發(fā)揮治療作用，可逆性地抑制乙酰膽堿酯酶對乙酰膽堿的水解，從而提高乙酰膽堿的濃度，進而改善注意力、記憶力、語言認知、靈巧性任務(wù)。有學者提出在疾病的慢性階段，用精神科藥物控制精神癥狀的同時，加用ChEIs即可改善精神分裂癥認知功能也可改善陰性癥狀［6-11］，其中Mazza等［7］予14例口服利培酮治療慢性精神分裂癥隨機加服多奈哌齊每日10mg，治療3～6個月，有效改善注意力和執(zhí)行功能。

本研究結(jié)果表明，研究組患者聯(lián)合多奈哌齊治療3個月后WMS，WAIS-RC，WCST各項指標獲明顯改善，經(jīng)6月治療后表征認知相關(guān)的記憶、智力等各指標獲得進一步好轉(zhuǎn)，多奈哌齊能改善精神分裂癥患者認知功能，這與國外研究［12］報道一致，對照組治療后3個月和治療后6個月后，WAIS-RC量表各指標均無顯著性變化，僅治療6個月后，WMS量表及WCST測試的某些指標（持續(xù)錯誤率和非持續(xù)錯誤率）在治療后發(fā)生了改變，遠不及治療組認知相關(guān)指標的改善來得早且全面。治療6個月后，對照組WMS測試中數(shù)字順序（1-100）、積累、圖片、再生、觸覺等指標較前有所改善，但總記憶商數(shù)治療前后并無顯著性差異，提示單用利培酮治療對患者的記憶功能可能有些影響，但總體療效并不明顯。而在治療3個月后研究組患者就已顯示出在記憶、智力、分類綜合能力上的顯著提高，提示利培酮合并多奈哌齊片治療慢性精神分裂癥患者認知障礙有益。

表1　兩組患者WMS量表評分比較（±s，分）

表1　兩組患者WMS量表評分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，*P<0.05。下表同。

項目研究組（n=28）對照組（n=30）數(shù)字順序1-100數(shù)字順序100-1積累圖片再認再生聯(lián)想觸覺理解背數(shù)記憶商數(shù)治療前6.02±3.85 7.48±3.83 7.34±3.20 4.07±1.90 5.82±2.76 4.50±3.72 4.00±2.52 7.04±1.19 5.29±2.36 5.57±2.74 69.82±15.60治療3個月后6.73±3.26*8.16±3.74 7.91±3.04*5.21±2.46*6.18±2.78*5.25±3.26*3.98±2.35 7.27±1.30*5.68±2.33*5.46±3.11 72.82±16.29*治療6個月后7.93±4.09*9.27±2.91 8.52±3.38*6.57±2.15*7.39±4.26*6.43±3.64*5.25±2.65*7.70±1.97*5.96±1.75*5.46±2.70 78.71±19.13*治療前6.13±2.72 7.40±3.45 7.20±3.24 4.65±2.00 5.77±2.74 4.53±3.17 3.83±2.43 7.13±1.66 5.78±2.36 5.37±2.31 69.83±13.89治療3個月后6.20±2.81 7.40±3.46 7.35±3.44 4.73±1.69 6.00±2.75 4.73±3.13 3.83±2.39 6.97±1.36 5.98±2.36 5.37±2.59 69.77±13.25治療6個月后6.63±2.97*7.35±2.75 7.75±3.62*5.00±1.59*5.97±3.81 5.10±2.81*3.67±2.01 6.70±1.15*4.33±2.15*5.40±2.09 69.60±11.87

表2　兩組患者WAIS-RC量表評分比較（±s，分）

表2　兩組患者WAIS-RC量表評分比較（±s，分）

項目研究組（n=28）對照組（n=30）言語IQ操作IQ IQ治療前86.14±16.33 89.43±14.83 88.46±10.33治療3個月后90.39±18.88*92.25±11.40*95.64±14.34*治療6個月后95.54±16.41*98.64±13.27*99.93±13.43*治療前87.47±17.41 90.17±13.31 89.13±11.32治療3個月后88.33±16.32 90.20±14.58 89.23±22.66治療6個月后89.43±15.27 91.20±13.76 89.73±12.57

表3　兩組患者WCST分類測試指標比較（±s）

表3　兩組患者WCST分類測試指標比較（±s）

項目研究組（n=28）對照組（n=30）完成分類數(shù)錯誤應答數(shù)完成第一個分類所需應答數(shù)持續(xù)錯誤率（%）非持續(xù)錯誤率（%）概念化水平百分數(shù)（%）治療前5.25±0.84 63.82±13.50 22.18±10.35 67.08±13.52 32.05±9.19 53.79±13.82治療3個月后5.29±0.71 56.32±14.60*20.36±12.12*62.73±13.02*38.39±14.58*54.57±14.57*治療6個月后5.29±0.66 41.39±14.60*19.57±6.74*56.60±16.52*46.50±16.54*75.32±17.06*治療前5.30±0.95 61.27±19.35 21.60±9.13 65.86±18.44 37.10±16.08 57.97±12.68治療3個月后5.30±1.09 61.37±16.51 21.57±9.45 64.53±17.48 37.21±15.12 57.81±17.86治療6個月后5.27±1.01 61.87±18.63 21.70±8.33 61.77±15.80*39.47±17.28*59.15±19.37

表4　兩組患者P300指標比較（±s）

表4　兩組患者P300指標比較（±s）

組別時間研究組治療前（n=28）治療3個月后治療6個月后對照組治療前（n=30）治療3個月后治療6個月后潛伏期（ms）308.50±16.16 304.0±13.24*297.2±11.33*309.9±14.99 309.18±14.68 307.1±15.15*波幅（μV）6.86±2.14 6.76±2.20 7.07±2.28 7.18±2.40 7.40±1.94 7.46±2.00*

表5　兩組患者PANSS量表評分比較（±s，分）

表5　兩組患者PANSS量表評分比較（±s，分）

治療6個月后57.82±5.60 57.80±5.80組別研究組（n=28）對照組（n=30）治療前58.29±8.50 56.87±7.12治療3個月后57.32±6.67 57.57±6.52

腦誘發(fā)電位P300電位是研究認知功能的重要工具。腦誘發(fā)電位波幅變化主要反映被試者大腦皮質(zhì)的興奮性、記憶功能的變化，潛伏期變化反映被試者信息的加工過程、思維的邏輯性及注意力的變化。本研究結(jié)果顯示，慢性精神分裂癥患者經(jīng)利培酮聯(lián)合多奈哌齊治療后P300潛伏期縮短，波幅變化不明顯，3個月后對照組無明顯變化，6個月時潛伏期和波幅均有顯著性差異。提示經(jīng)過聯(lián)用多奈哌齊治療后研究組的患者大腦興奮性提高，信息加工過程加快，記憶力、注意力和思維邏輯力等均得到改善，進而認知功能得到改善，與侯剛等［13］研究結(jié)果一致。另外，治療前后兩組PANSS比較均無顯著性差異，不同于其他文獻，這可能與我院的患者以長期住院的慢性精神分裂癥為主有關(guān)。

［1］介勇，汪作為，劉人申，等.利培酮聯(lián)合石杉堿甲對慢性精神分裂癥患者認知功能的影響［J］.精神醫(yī)學雜志，2012，25（3）：191-194.

［2］陳慶紅，徐西嘉，張啟權(quán)，等.利培酮合并鹽酸多奈哌齊對慢性精神分裂癥認知功能的影響［J］.臨床精神醫(yī)學雜志，2011，21（4）：249-251.

［3］介勇，汪作為，史泊海，等.事件相關(guān)電位P300對慢性精神分裂癥患者認知功能的評估［J］.臨床精神醫(yī)學雜志，2010，20（6）：416-419.

［4］Lu HB，Li YY，Li F，etal.Randomized controlled trial on adjunctive cognitive remediation therapy for chronically hospitalized patients with schizophrenia［J］.上海精神醫(yī)學2012，24（3）：149-153.

［5］柳宏宇，趙樹霞，趙惠芳，等.多奈哌齊對精神分裂癥患者恢復社會功能的影響［J］.河北醫(yī)藥，2012，34（17）：2 628-2 629.

［6］喻東山.膽堿酯酶抑制劑的非癡呆應用［J］.臨床薈萃，2010，25（3）：269-271.

［7］Mazza M，Pollice R，Gaspari V，et al.Efficacy of adjunctive donepezil for cognitive impairments in patients with schizophrenia［J］.Clin Ter，2005，156（5）：203-209.

［8］Bora E，Vezendaroglu B，Kayahan B.The effect of galantamine added to clozapine on cognition of five patients with schizophrenia［J］.Clin Neuropharmacol，2005，28（3）：139-141.

［9］Buchanan RW，Conley RR，Dickinson D，et al.Galantamine for the treatmentof cognitive impairments in people with schizophrenia［J］.Am JPsychiatry，2008，165（1）：82-89.

［10］Lee BJ，Lee JG，Kim YH.A 12-week，double-blind，placebo-controlled trial of donepezil as an adjunct to haloperidol for treating cognitive impairments in patients with chronic schizophrenia［J］.JPsychpharmacol，2007，21（4）：421-427.

［11］Akhondzadeh S，Gerami M，Noroozian M，et al.A12-week，doubleblind，placebo-controlled trial of donepezil adjunctive treatment to risperidone in chronic and stable schizophrenia［J］.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2008，32（8）：1 810-1 815.

［13］侯剛，衰廷干，李樂加，等.精神分裂癥患者P300的異常變化［J］.中華神經(jīng)精神科雜志，1993，26：116.

R969.4；R971+.41

A

1006-4931（2015）24-0117-03

2015-05-13）