聯(lián)合用藥預防腹腔鏡手術(shù)術(shù)后惡心嘔吐的隨機雙盲對照研究

朱琳

用于防治術(shù)后惡心嘔吐的藥物種類繁多，但是目前沒有一種藥物或技術(shù)對所以病人都有十分滿意的效果。本研究旨在探討托烷司瓊及地塞米松聯(lián)合長托寧、氟哌利多或生理鹽水預防靜吸復合全身麻醉腹腔鏡術(shù)后惡心嘔吐的有效性及安全性，為臨床合理選擇預防PONV的方法提供借鑒。

1 對象和方法

1.1 對象和分組 選擇擇期接受全麻腹腔鏡手術(shù)的患者，手術(shù)類型為腹腔鏡下膽囊切除、腹股溝疝修補、輸卵管切除術(shù)、子宮或卵巢良性腫瘤切除；年齡18-75歲；無明顯重要器官功能疾?。粵]有使用該試驗所用藥物的禁忌癥。排除標準：術(shù)前和術(shù)中止吐治療（術(shù)前48h內(nèi)接受止吐治療）；局部麻醉或局部麻醉聯(lián)合全身麻醉者；ASA>Ⅲ，肥胖（體重指數(shù)BMI大于40）；濫用藥物史，孕婦及哺乳期婦女；有可能引起惡心嘔吐的消化道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其他系統(tǒng)疾病史；皮質(zhì)類固醇禁忌證病史；資料不完整或不連續(xù)者。用隨機數(shù)表法隨機雙盲分組，直到試驗完成及數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析完成揭盲時各參與人員均不知道受試對象的分組情況。

1.2 麻醉方法

手術(shù)前常規(guī)禁食禁飲8小時以上，入室前30min肌注阿托品0.5mg、地西泮10mg。均采用靜吸復合全身麻醉，緩慢注射咪達唑侖、芬太尼、依托咪酯、順式阿曲庫銨，快誘導經(jīng)口氣管插管，間歇正壓通氣機控呼吸。麻醉維持以丙泊酚、瑞芬太尼、順式阿曲庫銨恒速泵注及吸入1%-3%七氟烷。術(shù)中維持呼氣末二氧化碳分壓在 35-45mmHg。CO2氣腹腹內(nèi)壓維持在15mmHg左右。三組在誘導期緩慢靜注托烷司瓊2mg、地塞米松10mg，在關氣腹時緩慢靜注盲法抽取的藥物1ml。術(shù)中充分給氧，維持患者生命征穩(wěn)定，維持平均動脈壓60-100mmHg，SpO2≥95%。手術(shù)結(jié)束轉(zhuǎn)至麻醉后恢復室復蘇，避免用新斯的明拮抗肌松藥殘余作用。所有患者不使用靜脈鎮(zhèn)痛泵行術(shù)后鎮(zhèn)痛。

1.3觀察指標

術(shù)前訪視評價并記錄患者PONV的預期發(fā)生率，參照Apfel制定的簡化評分2：使用麻醉鎮(zhèn)痛藥、女性、非吸煙、有PONV史和暈動史，無以上4種情況發(fā)生率為10%，具備以上1、2、3、4種情況者的發(fā)生率分別為21%、39%、61%、79%。記錄觀察期內(nèi)發(fā)生PONV事件的患者例數(shù)，出現(xiàn)惡心、嘔吐任一癥狀視為發(fā)生PONV，在術(shù)后0～2h、2～24h期間分別觀察并記錄，并隨訪24h時清醒狀態(tài)、錐體外系癥狀、頭暈、頭痛、排尿困難等不良反應的發(fā)生。術(shù)后24h惡心嘔吐發(fā)生情況及嚴重程度的評估按照WHO規(guī)定的標準進行術(shù)后惡心嘔吐評級：0度：無PONV；Ⅰ度：有惡心但無嘔吐；Ⅱ度：30min內(nèi)嘔吐1至2次；Ⅲ度：30min內(nèi)嘔吐3次及3次以上。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，定量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，，利用方差分析進行處理，定性資料利用卡方檢驗進行統(tǒng)計處理，檢驗水平（α）為0.05。

2.結(jié)果

2.1 一般情況

揭盲后A組為生理鹽水組，B組為氟哌利多組，C組為長托寧，失訪病人2例，B、C組各一例。三組病人的性別、年齡差異、體重指數(shù)、ASA分級、手術(shù)種類、手術(shù)時間、預期PONV發(fā)生率均無統(tǒng)計學差異（p>0.05），見表1。

2.2 PONV發(fā)生情況

各組間術(shù)后2h、24h中各組PONV發(fā)生例數(shù)、程度及發(fā)生率比較見表2，各組間PONV發(fā)生情況無統(tǒng)計學差異（p>0.05）。

2.3 不良反應情況

各組間不良反應錐體外系反應、頭暈、頭痛、排尿困難的發(fā)生率間無統(tǒng)計學差異（p>0.05），見表3。所有患者回到病房后神智清醒。

表1 患者一般情況比較（x±s）

表2 術(shù)后2h、24h中各組PONV發(fā)生例數(shù)、程度及發(fā)生率比較

表3 不良反應的發(fā)生情況比較

3.討論

惡心嘔吐是術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，發(fā)生率為20%-80%。術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生受患者本身、麻醉因素、手術(shù)因素、還有其它多種因素的影響。本研究選擇相同的麻醉方式和麻醉用藥，盡量減少組間的差異，采用隨機雙盲的分組方式，盡量減少人為分組造成的誤差，且經(jīng)過統(tǒng)計學分析，影響因素性別、年齡、手術(shù)時間，體重指數(shù)各組間均無統(tǒng)計學差異，盡量保證研究的可靠性。

嘔吐中樞位于第四腦室腹側(cè)面極后區(qū)化學感受器觸發(fā)區(qū)（CTZ）和孤束核上方。中樞刺激和外周刺激可同時影響嘔吐中樞和CTZ。CTZ富含毛細血管沒有血腦屏障，血液或腦脊液中的藥物和外學藥品可以直接刺激CTZ，該區(qū)域包括了5-羥色胺3受體（5-HT3）、多巴胺2受體（D2）、阿片受體和神經(jīng)激肽-1受體（ NK-1）。孤束核中有高濃度的腦啡肽受體，組胺受體（H1）和毒蕈堿型受體（M）。當這些受體受到刺激時可將信號傳至嘔吐中樞。嘔吐中樞通過協(xié)調(diào)迷走神經(jīng)，脊神經(jīng)和膈神經(jīng)傳出沖動，控制呼吸道和腹部肌肉，啟動嘔吐反射。

術(shù)后惡心嘔吐大多發(fā)生在術(shù)后24小時內(nèi)。治療術(shù)后惡心嘔吐應針對其基礎原因，選擇的藥物應針對其受累的神經(jīng)遞質(zhì)和受體，預防術(shù)后惡心嘔吐的藥物應主要作用于孤束核和后極區(qū)。

托烷司瓊是作用于化學感受器觸發(fā)區(qū)的5-HT3受體拮抗劑，在其它的同類藥品中，只有托烷司瓊幾乎不與其它受體發(fā)生作用，因此托烷司瓊的副作用較少，安全性好，是選擇性更高、親和力更強的止吐藥。大量研究顯示托烷司瓊能夠減低術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率。

地塞米松是一種可有效減少術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率的藥物，其療效在成人和兒童相似。目前其作用機制不明了，可能與抑制前列腺素合成和刺激內(nèi)啡肽釋放，提高情緒和自我對健康的狀態(tài)有關。其起效時間大于2小時，因此誘導前給藥更有效。地塞米松半衰期為36-72小時，其作用可持續(xù)到術(shù)后24小時。

氟哌利多主要作用于CTZ的D2受體和H1受體，消除半衰期為2.2小時。因氟哌利多可能導致QT間期的延長和尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速而受到美國食品及藥物管理局（FDA）的“黑箱”警告。FDA批準的氟哌利多最小劑量是2.5mg，但實際上其止吐劑量0.625-1.25mg，低于FDA最小批準劑量。因此不少學者和文獻仍認為其應用于PONV是安全的。

長托寧是一種長效選擇性抗膽堿藥，其消除半衰期為10.35小時，能夠長時間的抑制唾液腺和氣道腺體分泌物的增多。有研究顯示：長托寧預防PONV的效果與托烷司瓊相似，優(yōu)于生理鹽水對照組。

目前沒有一種止吐藥能夠完全的阻斷所有的致吐受體，因此大于一種止吐藥的聯(lián)合止吐治療策是目前較好的選擇。大量研究顯示托烷司瓊聯(lián)合地塞米松預防術(shù)后惡心嘔吐的效果優(yōu)于單一用藥。孫建明、彭秀蘭的研究顯示托烷司瓊及地塞米松聯(lián)合氟哌利多預防術(shù)后惡心嘔吐的效果優(yōu)于單一用藥，或者兩藥聯(lián)合。而在本研究中，三藥聯(lián)合預防術(shù)后惡心嘔吐的臨床療效并不優(yōu)于托烷司瓊聯(lián)合地塞米松。在前者的研究中，三種藥物都在誘導前十分鐘給完，且氟哌利多的用量為2mg，而本研究氟哌利多的用量僅為1mg，且氟哌利多是在關氣腹時給藥，其它兩種藥在誘導期給藥，這些差異導致研究結(jié)果的不同。

本研究中，在術(shù)后2h各組只有發(fā)生惡心的病例，均無出現(xiàn)嘔吐的病例；而在術(shù)后2h到24h各組均有惡心嘔吐的病例，這說明了越靠近給藥時間，藥物的預防作用越強。三組間不良反應頭暈、頭痛、排尿困難、錐體外系反應的發(fā)生率間無統(tǒng)計學差異。氟哌利多組并沒有發(fā)生錐體外系的副作用，這為小劑量氟哌利多可安全用于預防術(shù)后惡心嘔吐提供了證據(jù)。

4.結(jié) 論

托烷司瓊及地塞米松聯(lián)合長托寧、氟哌利多或生理鹽水預防靜吸復合全身麻醉腹腔鏡術(shù)后惡心嘔吐的有效性及安全性相似。三藥聯(lián)合預防靜吸復合全身麻醉腹腔鏡術(shù)后惡心嘔吐的臨床療效并不優(yōu)于托烷司瓊聯(lián)合地塞米松。

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