靜脈注射免疫球蛋白治療阿爾茨海默病的現(xiàn)狀

桂紅

摘要：阿爾茲海默?。ˋD）是臨床上常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病，已經(jīng)成為世界上廣受關(guān)注的一種老年期癡呆病，隨著近年來(lái)發(fā)病率的逐漸升高，對(duì)社會(huì)和家庭都帶來(lái)了極重的負(fù)擔(dān)。由于靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）中含有抗Aβ抗體，因此成為臨床上的熱門(mén)研究對(duì)象。本文對(duì)靜脈注射免疫球蛋白在阿爾茲海默病中的應(yīng)用及研究現(xiàn)狀進(jìn)行了探討，為靜脈注射免疫球蛋白治療阿爾茲海默病提供理論參考。

關(guān)鍵詞：靜脈注射；免疫球蛋白；阿爾茲海默病

阿爾茲海默病俗稱(chēng)老年性癡呆，患者會(huì)發(fā)生漸進(jìn)性記憶障礙、認(rèn)知障礙及精神障礙等癥狀，其發(fā)病緩慢，不易被察覺(jué)，患者從最初的近期記憶遺忘會(huì)慢慢擴(kuò)展到精神錯(cuò)亂，語(yǔ)言功能發(fā)生障礙，視空間功能發(fā)生損壞，心情抑郁，最后失去獨(dú)立的生活能力。隨著人口老齡化情況加重，AD的發(fā)病率也越來(lái)越高，嚴(yán)重影響了老年人的正常生活。目前對(duì)AD的治療主要采用對(duì)癥治療，包括對(duì)患者記憶障礙、認(rèn)知障礙、精神障礙三方面的藥物治療，但從實(shí)際效果來(lái)看，僅能緩解患者的臨床癥狀。近年來(lái)對(duì)藥物治療的研究偏向于調(diào)節(jié)治療，IVIG就屬于其中的一種。AD的發(fā)病就是因老年人腦中的Aβ沉積引起的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)部發(fā)生神經(jīng)元纖維的纏結(jié)，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生病變，而IVIG中含有的抗Aβ抗體，這也是IVIG被廣泛研究的主要原因。以下將對(duì)IVIG治療AD的臨床應(yīng)用及研究現(xiàn)狀進(jìn)行探討。

一、IVIG治療AD的作用機(jī)制

相對(duì)于正常人而言，AD患者體內(nèi)檢測(cè)到的抗Aβ抗體會(huì)明顯較低，而IVIG中含有天然的抗Aβ抗體，不僅能抗Aβ，還能發(fā)揮抗炎和調(diào)節(jié)免疫的作用。IVIG在治療AD時(shí)有多種作用機(jī)制，各機(jī)制之間能互相調(diào)節(jié)，強(qiáng)化治療效果。

（一）加強(qiáng)Aβ向外周運(yùn)送

Aβ的外周轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程主要與晚期糖基化終末產(chǎn)物受體和人可溶性低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白這兩種受體的運(yùn)行機(jī)制有關(guān)[1]。前者主要是將Aβ從外周運(yùn)到中樞神經(jīng)，而后者的作用剛好相反。在AD患者體內(nèi)，兩種抗體的運(yùn)行無(wú)法達(dá)到平衡，晚期糖基化終末產(chǎn)物受體的運(yùn)行過(guò)程高于人可溶性低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白，使得腦內(nèi)Aβ過(guò)多，造成沉積。而利用IVIG治療AD時(shí)，IVIG中的抗Aβ抗體首先能與Aβ結(jié)合，使血漿中的Aβ含量明顯減少，從外周運(yùn)向中樞的Aβ也變得更少；其次，還能促進(jìn)相關(guān)抗體將Aβ從中樞運(yùn)到外周血，使腦內(nèi)Aβ含量明顯減少，從源頭上對(duì)AD進(jìn)行調(diào)理治療。

（二）促進(jìn)對(duì)Aβ的清除過(guò)程

在IVIG的免疫球蛋白（IgG）中存在在存在一個(gè)Fc區(qū)域，能夠讓抗體與受體相結(jié)合，而Fc區(qū)域中含有Fcγ受體，這種受體包括多種類(lèi)型，其各種類(lèi)型中又包含多種亞型，其中既包含抑制型的受體，也包含活化性的受體[2]。當(dāng)活化型受體的表達(dá)效果突出時(shí)就能使巨噬細(xì)胞被激活，發(fā)揮出吞噬作用，同時(shí)也表現(xiàn)出抗體依賴(lài)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，直接通過(guò)受體識(shí)別來(lái)殺死靶細(xì)胞。而當(dāng)抑制型受體大量表達(dá)時(shí)，就對(duì)上述功能產(chǎn)生抑制。Fc上的受體被激活之后就能促進(jìn)吞噬細(xì)胞對(duì)沉積的Aβ進(jìn)行吞噬，當(dāng)IVIG與小膠質(zhì)細(xì)胞上的Fc受體結(jié)合時(shí)，能使其親和性下降，并能抑制Aβ的沉積。另外當(dāng)IVIG與受體相結(jié)合之后就能促進(jìn)活性型受體的表達(dá)，使相關(guān)功能均能顯現(xiàn)，并能調(diào)節(jié)抗Aβ抗體的產(chǎn)生。

（三）抑制Aβ的結(jié)纏

研究實(shí)踐證明，IVIG能夠?qū)?xì)胞因子產(chǎn)生抑制或中和的作用，并能調(diào)節(jié)其類(lèi)產(chǎn)物。當(dāng)IVIG與Aβ在人神經(jīng)母細(xì)胞株瘤細(xì)胞株中同時(shí)培育，就能抑制Aβ在神經(jīng)元上沉積結(jié)纏，從而抑制了對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損害。

（四）促進(jìn)炎癥因子的降低

AD患者也會(huì)出現(xiàn)一些慢性炎癥，引起局部細(xì)胞因子、活性氧、角質(zhì)細(xì)胞等相關(guān)炎癥表現(xiàn)介質(zhì)出現(xiàn)上升狀況，當(dāng)介質(zhì)出現(xiàn)適量的上升時(shí)，能促進(jìn)對(duì)機(jī)體的保護(hù)，但當(dāng)這些介質(zhì)出現(xiàn)含量過(guò)度時(shí)就極易導(dǎo)致神經(jīng)炎癥的出現(xiàn)。相關(guān)實(shí)驗(yàn)證明IVIG能夠明顯降低相關(guān)促炎介質(zhì)的含量，具有抗神經(jīng)炎癥的功效[3]。

二、IVIG治療AD的臨床應(yīng)用及研究現(xiàn)狀

1998年，Kountouris對(duì)16例AD患者進(jìn)行IVIG的臨床治療效果研究，結(jié)果顯示采用IVIG治療的那組患者精神狀態(tài)評(píng)分明顯優(yōu)于采用吡拉西坦治療的患者組[4]

這也是世界上可考的首次描述使用IVIG治療AD效果的臨床實(shí)驗(yàn)。隨后，Dodel等人在2004年對(duì)5例AD 患者使用IVIG進(jìn)行了6個(gè)月的治療，治療結(jié)果顯示所有患者的腦內(nèi)Aβ含量均大幅度下降，而血漿中的Aβ含量明顯升高，治療前后采用阿爾茲海默病相關(guān)評(píng)定表對(duì)患者進(jìn)行精神狀態(tài)評(píng)分，顯示無(wú)明顯變化，而對(duì)評(píng)定患者的認(rèn)知狀態(tài)有所改善[5]。但此次研究中存在樣本太小，無(wú)對(duì)比，具有偶然性等缺點(diǎn)。

隨后對(duì)IVIG治療AD的研究越來(lái)越多。Baxter公司在2006年組織了二次臨床試驗(yàn)，兩次試驗(yàn)共同的得出了IVIG治療AD具有長(zhǎng)久的療效，能使認(rèn)知功能的下降變得緩慢。到了2008年，又進(jìn)行了第三次試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果顯示采用IVIG治療的治療組中含有載脂蛋白基因的攜帶者治療效果顯著。2009年，Octapharma公司進(jìn)行了臨床試驗(yàn)， 經(jīng)過(guò)治療后，IVIG組患者腦內(nèi)相關(guān)部位糖代謝下降情況減小，血漿中Aβ含量下降明顯。 Sutter Health 公司及Grifols 公司也正在進(jìn)行相關(guān)的臨床試驗(yàn)，分別用于驗(yàn)證IVIG對(duì)輕度認(rèn)知障礙患者的臨床療效和不同劑量對(duì)治療效果的影響。

目前，國(guó)外已有一些公司將Aβ作為靶標(biāo)，開(kāi)始將主動(dòng)免疫治療的構(gòu)思投入到臨床階段，生產(chǎn)疫苗并進(jìn)行試驗(yàn)。我國(guó)對(duì)IVIG治療AD的研究雖有了一定的成果，但與國(guó)外相比還有很大的差距，仍需進(jìn)行開(kāi)創(chuàng)性的研究。

三、總結(jié)

治療AD的重點(diǎn)就是使用藥物對(duì)Aβ進(jìn)行消除或減少含量，IVIG的出現(xiàn)為治療AD提供了新的思路，從整體研究結(jié)果來(lái)看，IVIG治療AD能明顯改善患者的認(rèn)知功能障礙情況，但是對(duì)其安全性等問(wèn)題的驗(yàn)證還需進(jìn)行進(jìn)一步的研究探討。另外，IVIG中的滿(mǎn)免疫球蛋白屬于天然產(chǎn)物，治療費(fèi)用較高，也成了限制臨床使用的重要因素。臨床上還需不斷進(jìn)行全面深入的研究，以證明IVIG的確切療效，為AD的治療提供有效的治療方法。

參考文獻(xiàn)：

[1]韓雪飛，郭瑩，閻艷，薛壽儒等. 靜脈注射免疫球蛋白治療阿爾茨海默病的現(xiàn)狀[J]. 臨床薈萃，2014，01（01）：92-96.

[2]劉曉峰，吳迪，吳巖等. 干細(xì)胞治療阿爾茨海默病的現(xiàn)狀及未來(lái)[J]. 中國(guó)組織工程研究，2013，40（11）：7132-7137.

[3]Mengel D，Ruskam S，Neff F，et al. Naturally occurring autoantibodies interfere with beta-amyloid metabolism and improve cognition in a transgenic mouse model of Alzheimer′s disease 24 h after single treatment[J]. Transl Psychiatry，2013，3 （3）：e236.

[4]Kountouris D. Therapeutic effects of piracetam combined with intravenous immunoglobulin premature of Alzheimer type[J]. J Neural Transm，2000，107（5）：18.

[5]Dodel RC，Du Y，Depboylu C，et al. Intravenous immunoglob-ulins containing antibodies against beta-amyloid for the treatment of Alzheimer′s disease[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2004，75（10）：1472-1474.