輸血對(duì)惡性血液病患者免疫功能的影響

張莉萍+++葉芳

[摘要] 血液病是原發(fā)于造血干細(xì)胞，或影響造血系統(tǒng)伴血液學(xué)異常的一類(lèi)疾病，其有良性及惡性之分。對(duì)惡性血液病患者，輸血是臨床上重要的輔助治療措施。輸血在改善惡性血液病患者貧血癥狀的同時(shí)，對(duì)其臨床輸注效果、疾病進(jìn)展、疾病預(yù)后等方面均存在影響，這是因?yàn)檩斞绊憪盒匝翰』颊叩拿庖吖δ埽壳按罅垦芯看蠖嗉性趯?shí)體瘤、手術(shù)創(chuàng)傷患者輸血對(duì)免疫功能的影響及相關(guān)機(jī)制的探索，本文主要就輸血對(duì)惡性血液病患者免疫功能的影響進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 輸血；惡性血液??；免疫功能；淋巴細(xì)胞；免疫球蛋白

[中圖分類(lèi)號(hào)] R457.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2015）07（a）-0021-03

Influence of blood transfusion on immune function of patients with malignant hematologic disease

ZHANG Li-ping1 YE Fang2▲

1.Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China；2.Department of Hematology，the Second Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China

[Abstract] Blood disease is a type of disease of primary in the hematopoietic stem cell，or affecting hematopoietic system with hematological abnormality，and is divided into the benign and the malignant.For patients with malignant hematologic disease，blood transfusion is clinically the important adjuvant treatment measure.Blood transfusion can improve the symptom of anemia at the same time had influence on the clinical effect of transfusion，disease progression and prognosis，etc. for patients with hematologic disease，this is because blood transfusion affecting immune function of patients with malignant hematologic disease.At present，a large number of studies are mostly concentrated on the effect of blood transfusion on immune function of patients with solid tumor and surgical trauma and its related mechanism.The paper is mainly to do a review on the effect of blood transfusion on immune function of patients with malignant hematologic disease.

[Key words] Blood transfusion；Malignant hematologic disease；Immune function；Lymphocyte；Immune globulin

惡性血液病，主要包括淋巴瘤、白血病以及多發(fā)性骨髓瘤等。惡性血液病患者常伴貧血，多數(shù)疾病中末期有中度或重度貧血。貧血不僅由原發(fā)疾病導(dǎo)致，臨床上治療惡性血液病多采用化療方法，在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)對(duì)宿主正常細(xì)胞進(jìn)行破壞，從而加重貧血，為預(yù)防血紅蛋白含量過(guò)低所致各種類(lèi)型并發(fā)癥，輸注紅細(xì)胞提高血紅蛋白水平，是臨床重要的輔助治療措施，是患者獲得緩解或延長(zhǎng)生命的重要保證。此類(lèi)患者的惡性細(xì)胞會(huì)隨著血液循環(huán)至身體各個(gè)部位，對(duì)機(jī)體各級(jí)正常免疫系統(tǒng)均有損害，可引起多種并發(fā)癥，甚至威脅到患者的生命安全，臨床上對(duì)惡性血液病患者進(jìn)行輸血輔助治療可以增強(qiáng)患者的免疫功能[1]，而多見(jiàn)到各種免疫抑制現(xiàn)象。借鑒大量實(shí)體瘤、手術(shù)創(chuàng)傷患者輸血對(duì)免疫功能的影響及機(jī)制的研究，探索輸血對(duì)惡性血液病患者免疫功能的影響，有重要的臨床意義。

1 輸血的免疫調(diào)節(jié)因素

據(jù)資料報(bào)道，長(zhǎng)時(shí)間的輸注血液制品會(huì)使機(jī)體出現(xiàn)輸血相關(guān)的免疫抑制反應(yīng)，這被稱(chēng)為輸血相關(guān)免疫調(diào)節(jié)（TRM）[2]。TRM效應(yīng)除可降低機(jī)體免疫功能外，可在一定程度上增高惡性腫瘤復(fù)發(fā)率及死亡率。TRM的發(fā)生主要與同種異體血中的白細(xì)胞及其產(chǎn)物相關(guān)，這些物質(zhì)通過(guò)影響細(xì)胞因子構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，而使受者趨向Ⅱ型免疫應(yīng)答，導(dǎo)致免疫耐受，并誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡[3]。TRM效應(yīng)也與血液貯存時(shí)間有關(guān)，貯存過(guò)程中白細(xì)胞、白細(xì)胞表面某些活性代謝產(chǎn)物及可溶性多肽類(lèi)物質(zhì)等釋放出來(lái)，這些均可參與介導(dǎo)TRM效應(yīng)的發(fā)生。貯存前濾除異體白細(xì)胞，隨著白細(xì)胞濾器的發(fā)展已使白細(xì)胞的濾除率達(dá)到99%，可顯著減少TRM效應(yīng)的發(fā)生[4-5]?，F(xiàn)成分血輸注已被廣泛應(yīng)用于臨床，使用率高達(dá)84.7%[6]，以便最大限度地減少因輸血給腫瘤患者造成的負(fù)面影響。

有觀點(diǎn)認(rèn)為，血液制品中除介導(dǎo)TRM效應(yīng)的白細(xì)胞源可溶性介質(zhì)及人類(lèi)可溶白細(xì)胞抗原外，還有異體單核細(xì)胞。祛除白細(xì)胞后的成分血輸注與常規(guī)輸血相比，能改善機(jī)體的免疫狀態(tài)，增加機(jī)體對(duì)化療的耐受性，提高療效，降低腫瘤患者的復(fù)發(fā)率，但仍可觀察到輸血后免疫抑制現(xiàn)象，這似乎間接證明同種異體單核細(xì)胞及其產(chǎn)物可能也參與介導(dǎo)TRM效應(yīng)的發(fā)生。

隨著血液存儲(chǔ)時(shí)間延長(zhǎng)，會(huì)出現(xiàn)多種生物活性分子，如組胺、泛素等及各種細(xì)胞因子，如IL-6、IL-12、腫瘤壞死因子等，這些均可抑制機(jī)體的免疫功能。

TRM可能與鐵負(fù)荷相關(guān)，長(zhǎng)期及多次輸血后，血漿中鐵蛋白含量明顯增加，鐵蛋白作為可溶性的免疫抑制因子，影響淋巴細(xì)胞抗原活性及有絲分裂，從而損害淋巴細(xì)胞功能；另外，鐵離子其潛在的致癌性，作為一種催化劑，參與并加速了Haber Weiss反應(yīng)中氧自由基團(tuán)的產(chǎn)生，誘發(fā)、維持、促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、生長(zhǎng)[7]。

2 輸血的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制

在眾多其他領(lǐng)域研究中，1999年靳艷華等[8]對(duì)患子宮肌瘤并行手術(shù)治療及輸血的患者進(jìn)行輸血前后免疫相關(guān)指標(biāo)的觀察研究，表明輸用同種異體血后患者的總T細(xì)胞、Th細(xì)胞、Th/Ts比值均較前下降，提示輸血可降低機(jī)體免疫功能。劉靜[9]對(duì)手術(shù)中輸注同種異體血的患者輸血前后淋巴細(xì)胞及免疫球蛋白指標(biāo)檢測(cè)研究分析，表明手術(shù)患者輸血后總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)均下降，輸血后1周的免疫球蛋白指標(biāo)與輸血前相比也下降，提示輸血對(duì)手術(shù)創(chuàng)傷患者的免疫功能產(chǎn)生了抑制。2011年，李東杰等[10]對(duì)骨折外傷手術(shù)治療患者輸血前后的免疫球蛋白測(cè)定值比較后，表明輸血對(duì)骨折手術(shù)患者的體液免疫有抑制效應(yīng)。輸血對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的影響不僅包括免疫反應(yīng)抑制，也包括免疫反應(yīng)增強(qiáng)。程衛(wèi)平等[11-13，10]的研究表明，輸血使實(shí)體瘤及手術(shù)創(chuàng)傷患者的血清IgG、IgM、 IgA發(fā)生改變，但這是暫時(shí)的，隨著時(shí)間延長(zhǎng)，其指標(biāo)又降至比輸血前還低的水平，提示輸血對(duì)實(shí)體瘤、手術(shù)創(chuàng)傷的體液免疫產(chǎn)生了影響，而這種影響主要表現(xiàn)為免疫抑制。

輸血對(duì)機(jī)體免疫功能的影響主要表現(xiàn)為免疫抑制，其通過(guò)不同的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制抑制機(jī)體的免疫功能，臨床上很難用一種機(jī)制來(lái)解釋觀察到的免疫現(xiàn)象。輸注同種異體血對(duì)受血者的固有免疫及特異性免疫均有抑制作用[14]。輸血后對(duì)機(jī)體免疫功能的抑制機(jī)制，主要包括抑制巨噬細(xì)胞系統(tǒng)對(duì)病原菌及異物的清除，抑制淋巴細(xì)胞功能；輸血后總T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，故淋巴細(xì)胞對(duì)抗原及有絲分裂原的免疫應(yīng)答受抑；外周血Th/Ts比值下降；NK細(xì)胞計(jì)數(shù)及活性降低[15-16]；總淋巴細(xì)胞的活性及反應(yīng)性也下降[17]。另外，異體血作為外源性的抗原，可使機(jī)體的異體反應(yīng)克隆細(xì)胞逐漸失活；隨著輸血次數(shù)的增多及時(shí)間延長(zhǎng)，可誘導(dǎo)產(chǎn)生相關(guān)的抑制細(xì)胞；誘導(dǎo)產(chǎn)生抗基因的抗體等。輸注同種異體血后，體內(nèi)產(chǎn)生的血栓素及前列腺素均增加，前列腺素E是具有廣泛免疫抑制效應(yīng)的因子，可以削弱巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別和呈遞能力，增加抑制T細(xì)胞的活性，降低輔助T細(xì)胞的活性，Th/Ts比值降低，抑制淋巴細(xì)胞分化及淋巴因子的產(chǎn)生、釋放，從而影響淋巴細(xì)胞反應(yīng)能力及吞噬細(xì)胞的功能[18]。研究證明，輸血可降低脾臟細(xì)胞和Th細(xì)胞合成IL-2的能力，從而減低高度依賴(lài)IL-2介導(dǎo)的自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）的活性[19]。體液成分對(duì)輸血相關(guān)的免疫抑制更重要，激活輸血者PGE2介導(dǎo)的免疫抑制的主要原因可能是體液性的。輸血誘發(fā)體液免疫是通過(guò)細(xì)胞因子調(diào)控的[20-21]。

3 輸血與惡性血液病患者無(wú)效輸注

據(jù)多項(xiàng)研究資料顯示，惡性血液病患者長(zhǎng)期、多次輸血可促使機(jī)體產(chǎn)生同源抗體，發(fā)生紅細(xì)胞輸注無(wú)效[22]或免疫相關(guān)的溶血[23-24]，影響輸注效果，達(dá)不到預(yù)期治療目的。輸血超過(guò)3次者，輸注的無(wú)效率明顯高于未達(dá)輸血3次的，這主要是由免疫因素導(dǎo)致的。眾多研究也說(shuō)明，紅細(xì)胞的表面也存在與免疫相關(guān)的物質(zhì)[25-26]，受血者出現(xiàn)抗自身紅細(xì)胞的抗體數(shù)量與其輸血次數(shù)呈正相關(guān)，隨著輸血次數(shù)的增加，抗紅細(xì)胞的自身抗體越多，無(wú)效輸注的發(fā)生率越高[27]，且患者易引起各類(lèi)并發(fā)癥，故研究輸注紅細(xì)胞對(duì)惡性血液疾病患者免疫功能的影響有重要意義。

4 輸血與惡性血液病復(fù)發(fā)

實(shí)體瘤研究發(fā)現(xiàn)，盡管輸血可以暫緩機(jī)體由于貧血所致的一系列癥狀，但Smith等[28]認(rèn)為，輸血阻礙機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答，抑制免疫功能，促進(jìn)殘存腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。1981年，Gantt提出，輸血增加了患者的固有免疫耐受而增高腫瘤復(fù)發(fā)率。之后人們對(duì)不同類(lèi)型的實(shí)體瘤患者進(jìn)行了多項(xiàng)統(tǒng)計(jì)分析，證明輸血患者比不輸血者的腫瘤復(fù)發(fā)率高，中位生存期短，并表明復(fù)發(fā)率與輸血總量呈正相關(guān)。隨著時(shí)間延長(zhǎng)，隨著輸血次數(shù)及輸血量的增加，機(jī)體的免疫功能減低，使惡性腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸現(xiàn)象，導(dǎo)致癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，從而最終引起腫瘤復(fù)發(fā)[29]。同樣，惡性血液疾病患者隨著輸血量增加，機(jī)體的免疫功能也會(huì)降低，復(fù)發(fā)率也會(huì)隨之升高，可能也與輸血量相關(guān)。除此之外，大量多次輸血，致使剩余鐵在各臟器沉積，導(dǎo)致血色病的發(fā)生，影響重要臟器功能，使機(jī)體對(duì)化療的耐受性差，增加了治療的難度，增高了惡性血液病的復(fù)發(fā)率。

輸血對(duì)惡性血液病患者免疫功能的影響，初期可在一定程度上增強(qiáng)患者的免疫功能，包括細(xì)胞免疫及體液免疫，隨著時(shí)間延長(zhǎng)，輸血次數(shù)的增加，無(wú)效輸血發(fā)生率增高，達(dá)不到預(yù)期目的，反而機(jī)體的免疫功能隨之下降，出現(xiàn)感染、多臟器功能衰竭、腫瘤復(fù)發(fā)等不良后果，故研究分析輸血對(duì)惡性血液疾病患者免疫功能的影響，有助于指導(dǎo)惡性血液病患者臨床輸血，盡量減少不必要的輸血，或?qū)ふ液线m的替代療法，從而減少惡性血液疾病治療中輸血造成的負(fù)面影響。

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（收稿日期：2015-01-26 本文編輯：許俊琴）