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    R—CHOP方案聯(lián)合DC—CIK治療晚期彌漫大B細胞淋巴瘤的臨床療效觀察

    2015-10-21 18:14唐娜萍劉伯軒廖東承楊娜
    延邊醫(yī)學 2015年29期

    唐娜萍 劉伯軒 廖東承 楊娜

    摘要:目的:研究R-CHOP聯(lián)合DC-CIK方案相對單獨R-CHOP方案治療晚期彌漫大B細胞淋巴瘤的臨床療效與不良反應(yīng)。方法:70例CD20陽性的晚期彌漫大B細胞淋巴瘤患者,隨機分為 RCHOP聯(lián)合DC-CIK組(35例)和RCHOP對照組(35例),分別采用R-CHOP聯(lián)合D-CIK治療和單獨R-CHOP方案治療。觀察療效,不良反應(yīng)及生存情況。結(jié)果:RCHOP聯(lián)合DC-CIK組完全緩解率(CR)為67.1%,總有效率為78.9%;RCHOP組分別為51.9%、75.3%,兩組CR率有顯著性差異( P<0.05),RCHOP聯(lián)合DC-CIK方案的近期療效優(yōu)于單用RCHOP 方案。兩組患者3年OS有顯著性差異 ( P<0.05)。兩組患者不良反應(yīng)主要為化療的輕中度骨髓抑制和胃腸道反應(yīng),不良反應(yīng)發(fā)生率相近(P>0.05),均可耐受。未出現(xiàn)DC-CIK治療相關(guān)嚴重不良反應(yīng)。結(jié)論:R-CHOP聯(lián)合DC-CIK方案治療晚期彌漫大B細胞淋巴瘤療效顯著,不良反應(yīng)耐受良好,對有一定經(jīng)濟基礎(chǔ)的患者應(yīng)在臨床上作為推薦方案。

    關(guān)鍵詞:晚期彌漫大B細胞淋巴瘤;R-CHOP;DC-CIK

    彌漫B細胞淋巴瘤(Diffuse Large B-cell Lymphoma, DLBCL)是一種來源于異質(zhì)性B細胞的中-高度惡性淋巴瘤,是非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一種常見類型。其發(fā)病原因尚不清楚,可能與EB病毒(EBV)、人類皰疹病毒8(HHV-8)、人類免疫缺陷病毒(HIV)感染或某種未知因子或物質(zhì)有關(guān);HIV、HHV感染的患者預后特別差,免疫缺陷是肯定的危險因素[1]。

    治療彌漫B細胞淋巴瘤的標準方案是CHOP化療方案,也是治療彌漫B細胞淋巴瘤的首選方案,5年總生存率約為40%~50%。隨著美羅華(利妥昔單抗,Rituximab)的應(yīng)用,無論是單用或聯(lián)合化療均提高了非霍奇金淋巴瘤的治療效果[2]。

    免疫治療作為新興腫瘤治療的重要手段之一,其獨特優(yōu)勢常規(guī)手術(shù)或者放化療常常并不具備,在腫瘤的治療臨床實踐中得到越來越廣泛的應(yīng)用。細胞因子誘導的殺傷細胞(Cytokine induced killer,CIK)技術(shù)是其中較為成熟的治療手段,而其進一步發(fā)展的DC-CIK技術(shù)是指與樹突細胞(Dendritic cell,DC)共培養(yǎng)的CIK細胞[3]。細胞過繼免疫治療是腫瘤綜合治療的重要組成部分,樹突狀細胞(dendritic cell, DC)是目前發(fā)現(xiàn)的功能最強的抗原遞呈細胞可有效激發(fā) T 細胞應(yīng)答, 尤其是初始T細胞活化,是機體特異性免疫應(yīng)答的始動者,可引發(fā)一系列的免疫應(yīng)答。細胞因子誘導的殺傷細胞(cytokine induced killer cells, CIK)是由斯坦福大學Schmidt Wolf首次發(fā)現(xiàn),具有增殖快、殺瘤活性高、殺瘤譜廣、且?guī)缀鯚o毒副作用等優(yōu)點在臨床得到廣泛應(yīng)用[4-5]。將DC與CIK細胞混合培養(yǎng)后制成DC-CIK細胞可有效提高CIK的殺傷活力。

    目前國內(nèi)外使用利妥昔單抗聯(lián)合常規(guī)化療治療晚期彌漫大B細胞淋巴瘤的臨床研究已有大量報道,且已經(jīng)形成標準,但利妥昔單抗聯(lián)合常規(guī)化療,聯(lián)合DC-CIK治療彌漫大B細胞淋巴瘤的臨床療效的相關(guān)資料還很少。

    因此本文比較R-CHOP方案及R-CHOP聯(lián)合DC-CIK方案治療晚期彌漫大B細胞淋巴瘤療效及不良反應(yīng),現(xiàn)報告如下。

    1 材料與方法

    1.1 臨床資料

    2010年3月~2014年5月四年醫(yī)院收治的DLBCL病例,按照以下標準選取入組:患者均經(jīng)淋巴結(jié)活檢病理確診為彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL),免疫標志CD20 陽性。為初治患者,且有可可測量和可評估的淋巴瘤病灶來評價療效。入組資料均排除了中樞侵犯,嚴重的心、肝、腎功能損害,不能耐受化療,對生物制品有過敏史及過敏體質(zhì)者、孕婦及哺乳期婦女,HIV陽性或未經(jīng)處理的活動期HBV感染患者。Ann Arbor分期為III期或IV期。體力狀況:美國東部腫瘤協(xié)作組 (Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評分≤2分,全部患者血常規(guī)、肝腎功能無異常(轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素未超過正常值上限2倍;尿素氮或血清肌酐未超過正常值上限1. 5 倍),心電圖檢查結(jié)果正常,預計生存期>6 個月。

    共入選70例病例,其中男性48例,女性22例,年齡25~79歲。將70例患者隨機分為2組,分別接受R-CHOP及R-CHOP聯(lián)合DC-CIK方案治療,兩組一般資料差別無統(tǒng)計學意義。

    表1:70例患者分組及一般情況

    1.2治療方法

    R-CHOP治療方案為:第1天利妥昔單抗(美羅華)375mg/m2,靜脈滴注。使用前以異丙嗪及地塞米松預防過敏反應(yīng)。第2天開始CHOP方案化療:環(huán)磷酰胺(CTX)750mg/m2,加入0.9%生理鹽水250ml中靜滴。吡柔比星(THP)60mg/m2,加入5%葡萄糖液100ml中緩慢靜滴。長春新堿(VCR)2mg,加入生理鹽水20ml靜脈注射。強的松100mg/d第2~6天口服。每21天為一個周期,共用8個周期?;熐俺R?guī)用5- HT3 受體拮抗劑止吐, 治療后如果患者出現(xiàn)Ⅲ~Ⅳ度骨髓抑制或中性粒細胞減少引起的發(fā)熱,立即給予粒細胞集落刺激因子(C- CSG) 支持治療。

    R-CHOP聯(lián)合DC-CIK治療方案:患者經(jīng)R-CHOP方案治療結(jié)束1個月后,簽署知情同意書,給予白介素-100萬U,加入生理鹽水500ml靜脈滴注,連用1周,采集晨起空腹外周靜脈血60ml,分離單個核細胞(peripheral blood mononuclear cells,PBMC),用無血清培養(yǎng)基培養(yǎng)調(diào)整細胞濃度,在每毫升細胞懸液中加入白介素-2 1000萬U,置于透氣性培養(yǎng)袋溫度為37℃,5% CO2濃度懸浮培養(yǎng),第2天加rhIL-2 1000U/ml,anti-CD3 McAb 50ng/ml,分別于培養(yǎng)后的第4、7、10、13天進行細胞表型分析。需符合如下標準:CD3+細胞比例>80%,CD8+細胞比例>60%,CD3+CD56+細胞比例≥20%。用苔盼蘭染色法檢測細胞活力并計數(shù),培養(yǎng)第14、16天分2次回輸給患者。

    1.3 評價標準

    客觀療效按 WHO標準評價分為:完全緩解(CR)、部分緩解( PR)、無變化( SD)和進展( PD)。不良反應(yīng)評價按照 WHO 抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)評價標準進行。

    1.4 統(tǒng)計學方法

    利用SPSS 15.0軟件進行統(tǒng)計分析,率的比較采用卡方檢驗完成。

    2 結(jié)果

    2.1 療效

    所有病例隨訪至 2014年12月,隨訪時間 7~58個月, 中位隨訪時間 26.5 個月;70例中死亡 13 例,腫瘤進展 11 例。

    RCHOP-DCIK組完全緩解率(CR)為67.1%,總有效率為78.9%;RCHOP組分別為51.9%、75.3%,兩組CR率有顯著性差異( P<0.05),RCHOP-DCIK方案的近期療效優(yōu)于單用 CHOP 方案。RCHOP-DCIK 組1年總生存率(OS)為88.7%,2 年OS為81.5% ,3 年 OS 為 77.3% ;RCHOP 組分別為 89.1%、69.5%、57.8%;兩組患者3年OS有顯著性差異 ( P<0.05) ,RCHOP-DCIK 方案對患者生存較有益。RCHOP-DCIK組中患者無瘤生存期最長為57 個月。

    2.2 不良反應(yīng)

    兩組不良反應(yīng)主要為輕中度骨髓抑制和胃腸道反應(yīng),無統(tǒng)計學差異( P>0.05) (見表2)。兩組中均出現(xiàn)了美羅華輸注相關(guān)不良反應(yīng),包括高熱高熱( 40℃)、寒戰(zhàn)、心悸、呼吸困難、血壓下降,立刻停用美羅華,吸氧及抗過敏治療后好轉(zhuǎn)。RCHOP-DCIK組未見D-CIK輸注相關(guān)的明顯不良反應(yīng),僅有2例輕微發(fā)熱,1例出現(xiàn)下肢皮疹。

    表2:兩組患者治療后主要不良反應(yīng)

    2.3 討論

    R-CHOP方案治療初治的彌漫淋巴瘤,可以明顯提高療效,顯著改善無瘤生存和總生存時間。國內(nèi)雙躍榮[6]等的研究表明,R-CHOP方案相比CHOP方案治療CD20陽性的侵襲性B細胞淋巴瘤療效顯著,患者耐受良好,推薦作為治療侵襲性B細胞淋巴瘤的首選方案。

    但在R-CHOP方案聯(lián)合DC-CIK治療晚期彌漫大B細胞淋巴瘤方面,國內(nèi)有個別病例報道[2],但少有大樣本的分析。

    本研究中,RCHOP聯(lián)合DC-CIK組及RCHOP組CR率有顯著性差異( P<0.05),兩組患者3年OS有顯著性差異 ( P<0.05) ,RCHOP聯(lián)合DC-CIK 方案對患者生存較有益。RCHOP-DCIK組中患者無瘤生存期最長為57 個月。

    由于隨訪時間短, 長期(5年)生存率還有待繼續(xù)隨訪后總結(jié)。

    美羅華的主要不良反應(yīng)是與輸注相關(guān)的綜合癥,多發(fā)生在第一次靜脈滴注時[4], 臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐、皮疹、面色潮紅等,大多為輕到中度, 患者可以耐受。

    DC是目前所知功能最強的抗原遞呈細胞,其最大特點是能夠顯著刺激初始T細胞(naive T cells)增殖,因此DC機體適應(yīng)性T細胞免疫應(yīng)答的是始動者,在適應(yīng)性T細胞免疫應(yīng)答的誘導中具有獨特的地位。DC細胞可分為未成熟DC和成熟DC,未成熟DC輔助刺激分子和黏附分子表達水平低,免疫激活能力較弱。而未成熟DC在攝取抗原或受到某些刺激后可分化為成熟DC,其MHC分子、共刺激分子、黏附分子的表達顯著提高,免疫激活能力顯著提高[7]。CIK細胞是以CD3+CD56+ T細胞為主的異質(zhì)細胞群,可通過其表面殺傷抑制受體系統(tǒng)或黏附分子對靶細胞識別,DC與CIK細胞共培養(yǎng)后,兩者互相作用,促進彼此的成熟[8]。CIK細胞屬于異質(zhì)細胞群,隨培養(yǎng)時間延長,其中CD3+CD56+細胞的含量逐漸升高,經(jīng)DC作用后的CIK細胞中CD3+CD56+細胞和CD3+CD8+細胞的含量可進一步升高,說明大量成熟的DC進一步促進了CIK細胞的成熟,從而提高了CIK細胞殺傷活性[9]。

    CIK治療由于采取的是自體細胞培養(yǎng)重新回輸,不良反應(yīng)極少,幾乎無任何副作用,RCHOP聯(lián)合DC-CIK組不良反應(yīng)多為RCHOP治療期間的化療及美羅華輸注反應(yīng)。兩組化療的不良反應(yīng)無統(tǒng)計學差異(P>0.05),無治療相關(guān)死亡。

    綜上所述, R-CHOP聯(lián)合D-CIK方案治療晚期彌漫大B細胞淋巴瘤療效顯著,患者耐受良好,對有一定經(jīng)濟基礎(chǔ)的患者應(yīng)在臨床上作為推薦方案。

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