乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭患者發(fā)生急性腎損傷的相關(guān)因素分析

張玲芳 王介非

·臨床與基礎(chǔ)研究·

乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭患者發(fā)生急性腎損傷的相關(guān)因素分析

張玲芳 王介非

目的 探討乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭患者發(fā)生急性腎損傷（AKI）的相關(guān)因素。方法 收集乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭患者129例，對(duì)性別、年齡、Child分級(jí)、終末期肝病模型（MELD）評(píng)分、并發(fā)癥情況、血常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、肝纖維化指標(biāo)、乙型肝炎標(biāo)志物、HBVDNA、每日尿量、放腹水量、輸血量、輸?shù)鞍琢?、是否使用特利加壓素、是否行血液凈化治療以及是否使用抗真菌藥物進(jìn)行分析。結(jié)果 AKI和AKI患者Child分級(jí)（χ2=19.354，P=0.000）、MELD評(píng)分（t=-2.295，P=0.020）、感染（χ2=6.188，P=0.017）、使用特利加壓素（χ2=26.099，P=0.000）、使用抗真菌藥物（χ2=6.011，P=0.021）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）（t=-1.490，P=0.034）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）（t=-2.684，P=0.000）、尿素氨（BUN）（t=-7.535，P=0.000）、血肌酐（SCr）（t=-9.096，P=0.000）、透明質(zhì)酸（t=-1.790，P=0.001）、層黏蛋白（t=-2.241，P=0.041）、放腹水量［t=-2.122，P=0.013）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Logistic回歸顯示使用特利加壓素為 AKI發(fā)生的獨(dú)立保護(hù)因素（B=2.065，S.E=1.013，WALS=4.157，df=1，P=0.041，EXP（B）= 7.882］。結(jié)論 乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭患者發(fā)生AKI與Child分級(jí)、MELD評(píng)分、ALT、AST、感染、使用特利加壓素、使用抗真菌藥物、BUN、SCr、透明質(zhì)酸、層黏蛋白、放腹水量等指標(biāo)有關(guān)，其中使用特利加壓素為其獨(dú)立保護(hù)因素。

乙型肝炎；慢加急性肝衰竭；急性腎損傷；肝腎綜合征；Logistic回歸分析

乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭（hepatitis B related acute on cronic liver failure，HBV-ACLF）是慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性肝功能失代償，為多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害，導(dǎo)致肝臟合成、解毒、排泄以及生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血機(jī)制障礙、黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群，我國(guó)90％ACLF患者與乙型肝炎病毒相關(guān)［1］。急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）常見于肝硬化患者，占肝硬化住院患者的20％，并有很高的死亡率。肝腎 綜 合征 （hepatorenal syndrome，HRS）是發(fā)生于晚期肝硬化腹水或肝衰竭患者的潛在可逆腎功能損害，為AKI的一種類型，是肝硬化功能性腎損傷的嚴(yán)重狀態(tài)，約39％肝衰竭患者5年內(nèi)發(fā)生HRS，并發(fā)Ⅰ型和Ⅱ型HRS的患者生存時(shí)間分別為2周和6個(gè)月，預(yù)后極差［2］。一部分AKI患者及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，可阻止腎功能的惡化，逆轉(zhuǎn)HRS進(jìn)程。因此，了解HBV-ACLF患者發(fā)生AKI的危險(xiǎn)因素和保護(hù)因素具有重要意義。本研究對(duì)我院HBV-ACLF患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以期發(fā)現(xiàn)影響AKI發(fā)生的危險(xiǎn)因素和保護(hù)因素，進(jìn)而指導(dǎo)臨床醫(yī)生及早對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)，改善HBV-ACLF患者的預(yù)后。

資料和方法

一、研究對(duì)象

2013年1月至2014年6月129例我科ICU住院治療的HBV-ACLF患者為研究對(duì)象，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2012年制定的《肝衰竭診治指南》［3］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他肝炎病毒感染、酒精、藥物、中毒等其他原因?qū)е碌母嗡ソ?；?）伴有彌漫性血管內(nèi)凝血；（3）伴有循環(huán)功能衰竭；（4）心腦梗塞非穩(wěn)定期；（5）伴有腎臟基礎(chǔ)疾病、腎前或腎后性引起的腎功能不全；（6）妊娠；（7）由于其他疾病長(zhǎng)期抗凝治療的患者；（8）肝癌或其他惡性腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移。AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2012年KDIGO急性腎衰竭指南［4］。

二、研究方法

通過病歷收集129例患者的基礎(chǔ)臨床資料、臨床檢測(cè)指標(biāo)及治療情況。基礎(chǔ)臨床資料包括性別、年齡、家族史、肝硬化、糖尿病、腹腔感染、肺部感染、肝性腦病以及上消化道出血情況。臨床檢測(cè)指標(biāo)包括基線（確診肝衰竭的時(shí)間）時(shí)，血紅蛋白、白蛋白、總膽紅素、直接膽紅素、ALT、AST、BUN、SCr、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶、膽固醇、膽堿酯酶、血鉀、血鈉、血氯、凝血酶原活動(dòng)度（PTA）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、凝血酶原時(shí)間（PT）、肝纖維化指標(biāo)（透明質(zhì)酸、肝膽酸、層黏蛋白、Ⅲ型膠原、Ⅳ型膠原）、HBsAg、HBeAgg。治療情況包括放腹水量、輸血量、輸?shù)鞍琢?、是否使用特利加壓素、是否行血液凈化治療、是否使用抗真菌藥物?/p>

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS17.0軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)。計(jì)量資料滿足正態(tài)分布，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（-x±s）表示。計(jì)數(shù)變量采用數(shù)量表示。計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(yàn)，成組資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。Logistic回歸分析時(shí)，計(jì)數(shù)資料賦值為l或者0，計(jì)量資料根據(jù)均值分類為l或者0。Child分級(jí)A級(jí)和B級(jí)記為0，C級(jí)記為1。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、患者基本資料

患者男性89例，女性40例。其中發(fā)生AKI者77例，未發(fā)生者52例。性別、年齡均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。所有患者均存在腹水，均未使用氨基糖苷類抗生素，但均使用利尿劑治療。

二、HBV-ACLF患者發(fā)生腎損傷的危險(xiǎn)因素

單因素分析顯示Child分級(jí)、MELD評(píng)分、感染、使用抗真菌藥物、基線ALT、AST、BUN、SCr、透明質(zhì)酸、層黏蛋白、放腹水量在AKI及非AKI患者差異存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1、2）。

三、HBV-ACLF患者發(fā)生AKI的保護(hù)因素

Logistic回歸分析結(jié)果顯示，特利加壓素為HBVACLF患者發(fā)生AKI的保護(hù)因素（表3）。

表1 HBV-ACLF患者AKI發(fā)生相關(guān)因素的單因素分析

表2 HBV-ACLF患者 AKI發(fā)生相關(guān)因素的單因素分析

表3 HBV-ACLF患者AKI發(fā)生相關(guān)因素的Logistic回歸分析

討論

AKI常見于肝硬化患者，占肝硬化住院患者的20％，并有著高死亡率［4］。近幾年關(guān)于慢加急性肝衰竭與腎損傷的研究多與HRS有關(guān)，然而臨床上有一部分患者在達(dá)到HRS診斷標(biāo)準(zhǔn)前，往往已發(fā)生早期腎臟損害。近年來有學(xué)者提出，將“急性腎衰竭（ARF）”更名為“急性腎損傷（AKI）”，后者最常見的原因有腎前性氮質(zhì)血癥、急性腎小管壞死以及HRS3種，即AKI包含HRS。部分功能性AKI對(duì)容量復(fù)蘇反應(yīng)良好，患者出現(xiàn)AKI后可經(jīng)過臨床治療逆轉(zhuǎn)，肌酐下降至HRS診斷標(biāo)準(zhǔn)以外，故對(duì)AKI的研究有重要意義。

本研究顯示HBV-ACLF患者AKI的發(fā)生與Child分級(jí)、MELD評(píng)分、感染、使用特利加壓素、使用抗真菌藥物、基線ALT、AST、BUN、SCr、透明質(zhì)酸、層黏蛋白、放腹水量等指標(biāo)有關(guān)，其中使用特利加壓素為其獨(dú)立保護(hù)因素。

既往認(rèn)為HBV-ACLF患者發(fā)生HRS的因素有：上消化道出血、肝性腦病、腹水嚴(yán)重程度、腹膜炎、肺部感染、血白細(xì)胞水平升高等［5，6］。Child分級(jí)、MELD評(píng)分、ALT、AST均為肝臟基礎(chǔ)的評(píng)判指標(biāo)，說明HBV-ACLF患者發(fā)生HRS與肝臟的基礎(chǔ)功能情況密切相關(guān)，肝臟基礎(chǔ)功能差更易導(dǎo)致腎臟受損。HRS的發(fā)生與肝臟疾病的嚴(yán)重程度呈正比，往往肝功能持續(xù)惡化的患者實(shí)際已經(jīng)存在隱性的腎功能損害［］。

肝功能基礎(chǔ)差導(dǎo)致AKI的機(jī)制尚不清楚，可能與內(nèi)毒素及炎性反應(yīng)有關(guān)。在肝臟功能嚴(yán)重受損的情況下，庫(kù)普弗細(xì)胞功能嚴(yán)重受損，對(duì)內(nèi)毒素的清除作用隨之減弱，循環(huán)中內(nèi)毒素水平逐漸增高。內(nèi)毒素極易造成腎臟損傷，主要表現(xiàn)在引起腎臟炎性反應(yīng)和對(duì)腎血管的影響。慢加急性肝衰竭患者體內(nèi)腫瘤壞死因子（TNF）、白介素（IL）-6等細(xì)胞因子的水平升高，可能是由于肝細(xì)胞壞死釋放或肝細(xì)胞清除下降所導(dǎo)致［8］。另外，肝衰竭本身也釋放很多炎癥因子，導(dǎo)致腎臟受損［9］。

肝纖維化指標(biāo)透明質(zhì)酸及層黏蛋白與HBVACLF患者AKI的發(fā)生有關(guān)。透明質(zhì)酸是一種糖胺多糖，由于肝損害導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞攝取與分解透明質(zhì)酸的能力下降，在早期肝硬化時(shí)往往伴有肝纖維化。層黏蛋白是一種非膠原性黏蛋白，維持基底膜的功能，正常肝臟中含量很少，當(dāng)肝臟發(fā)生慢性損害時(shí)，層黏蛋白增加，導(dǎo)致肝竇毛細(xì)血管網(wǎng)的改變。有研究發(fā)現(xiàn)，肝纖維化患者透明質(zhì)酸、層黏蛋白及Ⅲ型前膠原水平均高于對(duì)照組，且其中重度慢性肝炎、肝硬化患者透明質(zhì)酸、層黏蛋白及Ⅲ型前膠原水平較對(duì)照組顯著升高［10］。肝纖維化進(jìn)展為肝硬化后能導(dǎo)致門靜脈壓力增高、水鈉潴留，從而引起腎臟損害。

大量放腹水為HBV-ACLF患者AKI發(fā)生的危險(xiǎn)因素。肝硬化合并腹水的患者外周及內(nèi)臟動(dòng)脈系統(tǒng)呈廣泛舒張狀態(tài)，造成動(dòng)脈血壓和系統(tǒng)血管阻力的下降，大量放腹水的直接后果就是有效血容量不足，機(jī)體腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，分泌抗利尿激素和各種血管活性因子，引起腎血管的廣泛收縮和鈉水潴留，導(dǎo)致AKI發(fā)生。

肝衰竭患者在疾病早期階段常發(fā)生嚴(yán)重感染，感染率高達(dá)80％。感染是HBV-ACLF患者發(fā)生AKI的危險(xiǎn)因素之一。相似的研究也顯示感染是乙型肝炎肝硬化并發(fā)HRS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［6］。事實(shí)上，關(guān)于急性肝衰竭患者感染與AKI發(fā)生關(guān)系的研究較多，媒介為全身炎性反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）［11］。HBV-ACLF患者為慢性基礎(chǔ)上的急性病變，感染引起HBV-ACLF患者發(fā)生AKI的機(jī)制可能與急性肝衰竭有相似之處。肝衰竭時(shí)，肝臟解毒能力降低，導(dǎo)致內(nèi)毒素以及炎癥因子大量進(jìn)入體循環(huán)，內(nèi)毒素除直接損傷患者的肝細(xì)胞外，可刺激單核-巨噬細(xì)胞釋放大量炎性因子，加上內(nèi)毒素可直接或通過興奮交感神經(jīng)導(dǎo)致兒茶酚胺釋放引起腎動(dòng)脈血管強(qiáng)烈收縮，使腎小管周圍毛細(xì)血管壁纖維蛋白沉著和腎小管壞死，引起SIRS和膿毒癥，最終導(dǎo)致腎臟損傷，甚至腎衰竭發(fā)生。

Logistic回歸分析提示，特利加壓素對(duì)HBVACLF患者發(fā)生AKI有獨(dú)立保護(hù)作用。此前有研究表明，特利加壓素能顯著改善HRS患者的腎功能，但是對(duì)患者長(zhǎng)期生存率并無明顯改善［12］。最新的研究認(rèn)為，特利加壓素能將HRS患者生存期提高3m以上，但該結(jié)果僅對(duì)死因?yàn)镠RS而非其他并發(fā)癥的患者有意義［13］。有研究證實(shí)，應(yīng)用特利加壓素能使平均動(dòng)脈壓增高，對(duì)腎功能有保護(hù)作用［14］，這與本研究結(jié)論一致。

HBV-ACLF患者發(fā)生AKI的過程與肝臟本身受損程度、放腹水量、感染有關(guān)，主要機(jī)制為肝衰竭導(dǎo)致的特殊循環(huán)狀態(tài)和炎癥因子釋放。HBV-ACLF患者處于外周血管擴(kuò)張、血容量不足的狀態(tài)，引起腎素血管緊張素系統(tǒng)激活，導(dǎo)致腎臟血管收縮從而引起腎臟的損害。另外，無論是肝衰竭狀態(tài)肝臟自身釋放炎癥因子增多、清除內(nèi)毒素和炎癥因子能力降低以及感染引起的SIRS均可導(dǎo)致腎臟損傷，發(fā)生AKI。特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療HRS在臨床上已廣泛應(yīng)用，本研究提示在腎臟出現(xiàn)早期損害后及時(shí)應(yīng)用特利加壓素可能對(duì)腎功能有一定保護(hù)作用。由于臨床上存在達(dá)到AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)，但尚未達(dá)到HRS診斷標(biāo)準(zhǔn)的情況，有學(xué)者認(rèn)為，設(shè)立AKI診斷的意義是突出實(shí)用性，尤其在目前臨床難以將AKI、HRS、ARF明確區(qū)分時(shí)，至少可以將它們進(jìn)行總體研究。本研究創(chuàng)新性地應(yīng)用AKI這個(gè)概念，及時(shí)捕捉某些尚未達(dá)到HRS診斷標(biāo)準(zhǔn)，但已經(jīng)存在急性腎臟損傷的病例，并將治療方案考慮入研究中，尋找發(fā)生AKI的危險(xiǎn)和保護(hù)因素，為今后臨床HBV-ACLF患者AKI的早期診斷和干預(yù)提供參考。但本研究病例數(shù)較少，故未得出AKI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，后續(xù)研究須進(jìn)一步增加隨訪病例數(shù)。

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2014-12-11）

（本文編輯：楊翎）

200083 上海市（復(fù)旦大學(xué)附屬）公共衛(wèi)生臨床中心肝病中心

王介非，Email：wjf-@126.com