NT-proBNP在心源型卒中診斷中的應(yīng)用研究

張俐琴　周君　任品芳

NT-proBNP在心源型卒中診斷中的應(yīng)用研究

張俐琴周君任品芳

目的 觀察不同病因亞型缺血性卒中NT-proBNP的水平，探討其在缺血性卒中尤其是心源型卒中中的臨床意義。方法 收集200例急性缺血性卒中患者的臨床資料及血清NT-proBNP，根據(jù)TOAST分型標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者進(jìn)行病因及發(fā)病機(jī)制的分型，并進(jìn)行對(duì)照分析。結(jié)果 200例缺血性卒中患者中心源性卒中68例，大動(dòng)脈粥樣硬化型99例，小動(dòng)脈閉塞型22例，其他類型（包括其他原因和原因不明類型卒中）11例，心源性卒中患者NT-proBNP水平明顯高于其他亞型（P=0.000），多因素分析、NT-proBNP、房顫是心源性卒中獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，ROC曲線分析顯示，NT-proBNP診斷心源性卒中的曲線下面積，最佳臨界值及其敏感性和特異性分別是0.914，518pg/ml，95.6%和79.0%。結(jié)論 NT-proBNP可作為急性缺血性卒中的病因診斷的生物學(xué)標(biāo)志，特別是用于鑒別心源型與非心源性卒中。

N端腦鈉肽原 心源性卒中 生物學(xué)標(biāo)記物

近年來，越來越多的血清標(biāo)志物被用來指導(dǎo)疾病的診斷，治療以及判斷相關(guān)預(yù)后［1～3］。研究顯示腦鈉肽（Brain natriuretic peptide，BNP）和（N端腦鈉肽原，NT-proBNP）在充血性心衰和心房顫動(dòng)等心臟疾病的診斷和治療隨訪中有指導(dǎo)意義［4，5］。通過CT和MRI等影像學(xué)檢查已能對(duì)缺血性卒中作出快速診斷，但快速準(zhǔn)確的對(duì)缺血性卒中進(jìn)行病因?qū)W分型尤其是鑒別心源性卒中繼而指導(dǎo)治療和進(jìn)行Ⅱ級(jí)預(yù)防仍有困難。已有研究表明，BNP在急性缺血性卒中患者中分泌增加［6］，且它在心源性和非心源性卒中的鑒別中有指導(dǎo)意義［7，8］。然而，目前關(guān)于NT-proBNP在缺血性卒中病因分型中的應(yīng)用報(bào)道不多。本研究的目的是評(píng)估NT-proBNP在急性心源性和非心源性卒中鑒別中的作用。

1　臨床資料

1.1一般資料 收集2011年12月至2012年12月間本院神經(jīng)內(nèi)科診斷的缺血性卒中患者200例，其中男115例，女85例；年齡（73.7±11.7）歲，中位年齡76.5歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：起病至入院≤72h，年齡≥18歲；符合《2010中國(guó)急性缺血性卒中診治指南》中缺血性卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］，并經(jīng)頭顱CT或MRI確診；有完整的臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血者；明顯肝腎功能不全或心功能不全者；近期有外科手術(shù)和外傷史者；惡病質(zhì)；臨床資料不全者。

1.2資料收集 收集患者一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。一般資料：主訴、現(xiàn)病史、既往史、家族史等。實(shí)驗(yàn)室檢查：血、尿、便常規(guī)，血生化，凝血功能，C反應(yīng)蛋白等；顱腦CT、MRI，頸動(dòng)脈B超，經(jīng)顱多普勒超聲（TCD），MR血管造影（MRA），CT血管造影（CTA），數(shù)字減影血管造影（DSA）；常規(guī)心電圖（ECG），24h動(dòng)態(tài)心電圖（Holter）。納入患者的年齡、性別、吸煙、既往高血壓史、糖尿病史、高脂血癥和心房纖顫史7項(xiàng)危險(xiǎn)因素，分析其在不同病因?qū)W亞型中的差異。

1.3血樣采集及proBNP測(cè)定 所有患者血樣均在起病72h內(nèi)采集。入選者在平臥位30min后從肘正中靜脈采血3ml，血樣采集后即放入含30μl 10%EDTA的試管中，加入抑肽酶（500 IU/m1），然后以3000r/min的速度離心10min，取血漿在-70℃冰箱中貯存待檢測(cè)。血漿NT-proBNP采用放射免疫法測(cè)定。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（x±s）表示，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析；非正態(tài)分布的計(jì)量資料如NT-porBNP等，經(jīng)過對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后使其呈正態(tài)分布后進(jìn)行檢驗(yàn)；各臨床資料與NT-proBNP的相關(guān)性采用直線回歸分析；卒中病因分型與臨床資料采用Logistic回歸分析；NT-proBNP在鑒別心源性與非心源性卒中的敏感性和特異性通過ROC曲線檢驗(yàn)，并通過ROC曲線得出最佳截點(diǎn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1一般資料 有高血壓病史者140例，吸煙者65例，糖尿病病史者28例，心房顫動(dòng)病史者61例，入院時(shí)收縮壓及舒張壓分別為（161.2±25.6）mmHg和（89.4±13.9）mmHg。既往高血壓病史者發(fā)病時(shí)血壓明顯高于既往無高血壓病史者（P=0.000，P=0.010），其他分層如性別、糖尿病、吸煙、心房顫動(dòng)，其起病時(shí)血壓均無明顯差異。既往吸煙者發(fā)病年齡明顯較未吸煙者輕（P=0.049），而既往有心房顫動(dòng)病史者發(fā)病年齡則相對(duì)較晚（P=0.005）。

2.2各卒中亞型的臨床特征比較 見表1。

表1　各卒中亞型的臨床特征比較（±s）

表1　各卒中亞型的臨床特征比較（±s）

卒中類型其他類型（n=11）年齡（歲）77.1±9.672.0±12.272.6±10.271.0±17.60.003性別（男/女）39/2957/4212/107/40.976收縮壓（mmHg）156.9±24.2161.8±26.7169.3±21.6165.8±28.70.086舒張壓（mmHg）90.5±15.288.7±13.191.0±12.089.4±13.90.404心率（次/min）89.2±20.375.5±13.475.4±13.180.2±17.40.000血管風(fēng)險(xiǎn)因子高血壓（有/無）50/1867/3216/66/50.374糖尿病（有/無）9/5918/811/210/110.823吸煙（有/無）17/5134/658/145/60.128房顫（有/無）56/125/940/220/110.000尿酸（μmol/L）365.4±104.9289.4±79.2315.5±90.9321.2±98.10.000 CRP（mg/L）12.9±29.19.5±27.07.8±20.114.4±32.80.001 NT-proBNP（ng/L）2680.3±4799.1386.7±572.9563.4±1307.4437.6±445.20.000 D-二聚體（μg/L）1.0±1.20.5±0.30.5±0.30.7±0.50.000纖維蛋白原（g/L）3.7±0.83.9±1.23.7±0.93.7±1.20.564 P值心源性（n=68）大動(dòng)脈粥樣硬化型（n=99）小動(dòng)脈閉塞型（n=22）

2.3臨床及實(shí)驗(yàn)室參數(shù)與log NT-proBNP水平的線性關(guān)系及ROC曲線分析 所有患者血清NT-proBNP范圍為：10.0～35000.0pg/ml，中位數(shù)為404.0pg/ml（四分位數(shù)25%～75%：115.0～1259.8pg/ml）。心源性和非心源性卒中患者的NT-proBNP具有顯著差異（P=0.000），各亞型卒中NT-proBNP的范圍見圖1。將NT-proBNP對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后得出的Log NT-proBNP與臨床資料相關(guān)性做線性回歸分析顯示，Log NT-proBNP與年齡，房顫病史，心率，尿酸，CRP，D-二聚體相關(guān)（見表2）。將是否為心源性卒中與各臨床參數(shù)做Logistic逐步回歸分析顯示，心房顫動(dòng)及Log NT-proBNP水平是心源性卒中的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

通過接收者操作特征曲線（ROC曲線）分析，NT-proBNP用于診斷心源性卒中曲線下面積為0.914（標(biāo)準(zhǔn)誤差：0.020，95%CI：0.875～0.952），在最佳臨界值NT-proBNP=518pg/ml時(shí)，其敏感性和特異性分別為95.6%和79.5%（見圖2）。

表2　臨床及實(shí)驗(yàn)室參數(shù)與log NT-proBNP水平的線性關(guān)系

3　討論

在卒中的病理生理過程中，神經(jīng)變性和再生存在多分子通路，加上血腦屏障的存在，使尋找合適的神經(jīng)生化標(biāo)志物有一定困難［10］。近年來，通過尋找血清學(xué)標(biāo)志物以鑒別缺血性卒中的病因并指導(dǎo)治療有了嘗試［11，12］。利鈉肽由心房尿鈉肽（ANP），腦鈉肽（BNP）以及C型尿鈉肽組成，主要由心臟在血壓以及負(fù)荷增加時(shí)分泌，具有利尿、利鈉、擴(kuò)張血管、抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)及腎素-血管緊張素-醛同酮系統(tǒng)活性，抑制心肌纖維增殖等多種生物化學(xué)效應(yīng)［13］。NT-proBNP是BNP的N端前體，與BNP相比，血清NT-proBNP具有濃度高、半衰期長(zhǎng)、清除率低、穩(wěn)定性好、易檢測(cè)等特點(diǎn)。目前關(guān)于利鈉肽在缺血性卒中的病因?qū)W鑒別方面的研究不多。

關(guān)于BNP以及NT-proBNP在心源型卒中患者中升高明顯的原因，目前尚未完全清楚，可能的原因有：（1）房顫患者BNP及NT-proBNP明顯升高，而心房顫動(dòng)是心源性卒中的主要原因。（2）卒中患者出現(xiàn)一過性的心力衰竭，導(dǎo)致利鈉肽分泌增加。（3）大血管和心室神經(jīng)內(nèi)分泌環(huán)境的改變。另外，不能忽視卒中患者神經(jīng)變性后大腦能夠分泌一部分BNP［7，14］。

本資料結(jié)果顯示，心源性卒中患者中NT-proBNP水平明顯高于非心源性患者。ROC曲線分析顯示，當(dāng)NT-proBNP≥518pg/ml時(shí)，鑒別心源性和非心源性卒中的敏感性和特異性分別是96.5%和79.5%。多因素分析顯示既往房顫病史及NT-proBNP是心源性卒中的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

與常規(guī)超聲心動(dòng)圖、動(dòng)態(tài)心電圖等比較，NT-proBNP檢測(cè)更加簡(jiǎn)便，結(jié)果顯示更快，并且受人為技術(shù)等影響因素較少。相較于其他的經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖，心臟MRI等，更具有可操作性，能夠在基層醫(yī)院開展，起到更及時(shí)、快速的鑒別缺血性卒中尤其是心源性卒中的作用。

1 Hajsadeghi S, Kerman S R, Khojandi M, et al. Accuracy of D-dimer：fibrinogen ratio to diagnose pulmonary thromboembolism in patients admitted to intensive care units.Cardiovasc J Afr,2012,23（8）：446～456.

2 Cockburn J, Behan M, de Belder A, et al.Use of troponin to diagnose periprocedural myocardial infarction： effect on composite endpoints in the British Bifurcation Coronary Study（BBC ONE）. Heart,2012,98（19）：1431～1435.

3 Nichols G A, Kimes T M, Harp J B, et al. Glycemic response and attainment of A1C goals following newly initiated insulin therapy for type 2 diabetes. Diabetes Care,2012,35（3）：495～497.

4 Porapakkham P, Porapakkham P, Zimmet H, et al. B-type natriuretic peptide-guided heart failure therapy： A meta-analysis. Arch. Intern. Med.,2010,170（6）：507～514.

5 Meune C, Wahbi K, Vermillet A, et al. N-Terminal-proBrain natriuretic peptide measurement at presentation to identify patients with recent onset of atrial fibrillation.Int. J. Cardiol.,2012,154（2）：208～209.

6 Nakagawa K, Yamaguchi T, Seida M, et al. Plasma concentrations of brain natriuretic peptide in patients with acute ischemic stroke. Cerebrovasc. Dis.,2005,19（3）：157～164.

7 Shibazaki K, Kimura K, Iguchi Y, et al. Plasma brain natriuretic peptide can be a biological marker to distinguish cardioembolic stroke from other stroke types in acute ischemic stroke.Intern. Med.,2009,48（5）：259～264.

8 Yukiiri K, Hosomi N, Naya T, et al. Plasma brain natriuretic peptide as a surrogate marker for cardioembolic stroke.BMC Neurol,2008,8：45.

9 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010.中華神經(jīng)科雜志,2010,43（2）：146～153.

10 Bettermann K. Biomarkers for stroke： in search of fingerprints. J Stroke Cerebrovasc Dis,2011,20（3）：173～176.

11 Licata G, Tuttolomondo A, Di Raimondo D, et al. Immunoinflammatory activation in acute cardio-embolic strokes in comparison with other subtypes of ischaemic stroke.Thromb Haemost,2009, 101（5）： 929～937.

12 Hirano K, Takashima S, Dougu N, et al. Study of hemostatic biomarkers in acute ischemic stroke by clinical subtype. J Stroke Cerebrovasc Dis,2012,21（5）：404～410.

13 Daniels L B, Maisel A S. Natriuretic peptides.J Am Coll Cardiol,2007, 50（25）：2357～2368.

14 Kolesnikova A V, Ivleva A, Lagutina O E, et al.Clinical value of brain natriuretic peptide level in patients with atrial fibrillation. Kardiologiia, 2011,51（6）：32～37.

Objective To observe the plasma NT-proBNP level in acute ischemic stroke patients with different etiology，and to investigate the clinical significance of differentiating specific stroke subtype，in particular cardioembolic stroke from the other ischemic stroke subtypes. Methods Consecutive 200 patients with acute ischemic stroke in a 1-year period were included. Patients were evaluated for etiology of stroke by TOAST classifi cation. The plasma NT-proBNP level，medical history and risk factors for vascular diseases were obtained. Correlation between plasma NT-proBNP level and stroke subtype was then examined. Results 200 patients were enrolled，Atherothrombosis（99 patients）were the most frequent stroke subtype，followed by Cardioembolic（68 patients），SAD（22 patients），and other stroke（including SOE and SUE）（11 patients，5.5%）.The level of plasma NT-proBNP were significantly higher in patients with cardioembolic stroke（P=0.000）. NT-proBNP levels and atrial fi brillation were independent predictors of CE stroke subtype. ROC analysis revealed that the diagnostic performance of NT-proBNP levels（area under the curve），optimum cutoff point and its sensitivity and specifi city were 0.914，518pg/mL，95.6%，and 79.0%，respectively. Conlusions NT-proBNP can be used as a biomarker to differentiate the stroke subtype，especially to distinguish CE ischemic stroke from other subtypes.

NT-proBNP Cardioembolic stroke Biomarker

312030 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)紹興醫(yī)院