漂浮型脈沖釋藥系統(tǒng)的研究進展

冉茂蓮，　李小芳，　羅麗佳，　余 琳，　羅 丹，　向志蕓，　周 維

（成都中醫(yī)藥大學中藥標準化教育部重點實驗室中醫(yī)藥資源及開發(fā)利用國家重點實驗室培育基地，四川　成都　611137）

［綜 述］

漂浮型脈沖釋藥系統(tǒng)的研究進展

冉茂蓮，李小芳*，羅麗佳，余 琳，羅 丹，向志蕓，周 維

（成都中醫(yī)藥大學中藥標準化教育部重點實驗室中醫(yī)藥資源及開發(fā)利用國家重點實驗室培育基地，四川成都611137）

漂浮型脈沖釋藥系統(tǒng)（FPDDS）是一種胃漂浮與脈沖原理結合的釋藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)能夠增加制劑的胃內滯留，并經一定時滯期后在胃或小腸遠端完全釋放，達到定時定位定量釋藥，主要用于哮喘、消化性潰瘍、類風濕關節(jié)炎等具晝夜節(jié)律性疾病的治療。根據釋藥機理不同可分為水溶性或易侵蝕包衣系統(tǒng)、聚合物衣膜破裂系統(tǒng)、具控釋塞膠囊體狀系統(tǒng)和多單元系統(tǒng)。本文重點綜述了具有晝夜節(jié)律性且需要脈沖釋藥的疾病及FPDDS的發(fā)展、釋藥機理、國內外研究現狀及展望。

脈沖釋藥系統(tǒng)；漂?。粫r滯；多單元

脈沖釋藥系統(tǒng)（Pu1sati1e drug de1ivery system）是根據時間藥理學原理，按生物的時間節(jié)律特點設計的定時定位釋放藥物有效治療量的一類給藥系統(tǒng)［1］。脈沖制劑的出現實現了對某些具有晝夜節(jié)律性特征疾病的適時適量給藥。

1　晝夜節(jié)律性疾病

時間藥物治療學是指藥物治療基于晝夜節(jié)律，調節(jié)人體多種機體功能，如代謝、生理、行為、睡眠模式、激素的分泌等，應用時間藥理學的知識來提高療效，減少不良反應的治療方法。由于存在一系列的晝夜節(jié)律，人體在其24 h期間的生化和生理狀態(tài)發(fā)生著極大的變化。特別是在患病或功能狀態(tài)下的節(jié)律變化可能會導致易感性或疾病狀態(tài)表達模式在白天或晚上有所不同。各種疾病如哮喘［2-4］、心血管疾?。?-6］、夜間酸突破［7-9］、類風濕性關節(jié)炎、晨僵、各種痛癥［10］、兒童注意缺陷/多動癥和睡前失眠癥等［11］。目前發(fā)現的具有晝夜節(jié)律性且需要脈沖釋藥的疾?。?2-13］見表1。

表1　需要脈沖釋藥的疾病

2　漂浮脈沖釋藥系統(tǒng)的發(fā)展

隨著時間藥理學及制劑學的研究進展，脈沖制劑作為新一代給藥系統(tǒng)，用以提高藥物療效在藥學領域已引起了極大關注。脈沖釋藥系統(tǒng)主要是一種以延長藥物的胃滯留時間，從而實現在上消化道靶向定位或定時釋藥的方法［14-15］。在過去的三十年中，各種方法已用于增加口服劑型的胃滯留，包括漂浮系統(tǒng)（f1oating drug de1ivery systems）［16-17］、黏膜黏附系統(tǒng)（mucoadhesive systems）［18-19］、形態(tài)修正系統(tǒng)（modified-shape systems）［20-22］、膨脹系統(tǒng)（expandab1e systems）［23-24］、高密度系統(tǒng)（high density systems）［25-26］和其他胃排空延遲裝置。具有胃滯留能力的制劑的堆積密度一般都低于胃液，從而能在胃中保持浮力很長一段時間且不影響胃排空率。如今增加制劑胃滯留的方法已被用于延長脈沖制劑釋藥前的時滯期。

目前已開發(fā)了時間治療制劑，特別是時間控釋制劑，目的就是為了在疾病癥狀出現的高峰期血漿中的藥物濃度達到最大。遵循這一原則，制劑應該在方便時服用，病發(fā)前提供最大的釋藥。脈沖制劑釋藥主要分兩個階段，初期為少量或無釋藥階段（即時滯期），時滯后藥物迅速完全釋放為第二階段，保證穩(wěn)定重現的時滯和時滯后藥物的迅速釋放是此類給藥系統(tǒng)制備的關鍵，而其時滯長短與制劑所處胃、腸道環(huán)境的體液量有關。普通脈沖釋藥系統(tǒng)在體內受胃、腸道轉運及胃、腸道不同部位消化液量的影響，存在釋藥時滯變異大等問題，同時胃排空過程的高可變性質會導致其在體內的變異性和生物利用度問題。為了克服這個問題，提出了漂浮型脈沖釋藥系統(tǒng)［27］。

漂浮型脈沖釋藥系統(tǒng)（F1oating pu1sati1e drug de1ivery system，FPDDS）［28］是指結合漂浮與脈沖原理用于提高制劑的胃滯留，使其在一定的時滯相后在胃或小腸遠端完全釋放的釋藥系統(tǒng)。與普通脈沖制劑相比的優(yōu)勢在于：凌晨易發(fā)作的疾病，病人可在睡前服用，藥物在病發(fā)前釋放，從而提高治療效果和用藥順應性［29］；利用胃液量遠多于腸液的特性，有利于提高釋藥時滯的穩(wěn)定性，同時延長制劑在消化道的滯留時間，從而保證藥物的釋放和吸收［30］，避免出現制劑脈沖釋放發(fā)生時已通過藥物吸收部位的問題；且該釋藥系統(tǒng)能以沖刺劑量克服藥物首過效應，減少用藥次數，提高患者的依從性，能使藥物的療效和毒性進一步分離［31-32］；具有工藝簡單，便于工業(yè)放大生產等特點。人體胃排空及消化道轉運時間存在個體差異，要確定藥物在消化道的釋放部位較困難，因此制劑與消化液的接觸時間對控時效果至關重要。目前的緩控釋制劑主要是維持血藥濃度平穩(wěn)，但藥物在體內長時間滯留，會降低受體的敏感性和使細菌耐藥性現象的產生，對具晝夜節(jié)律性疾病的治療有一定缺陷［33］，而FPDDS能在疾病節(jié)律性發(fā)作前釋藥，病發(fā)時發(fā)揮療效。

3　漂浮型脈沖釋藥系統(tǒng)的設計

藥物從制劑中釋放的方式取決于包衣膜的類型，如所有生理條件下均不溶的包衣膜，溶解度在胃腸道某些部位很容易改變的pH依賴性包衣膜，緩慢溶蝕型包衣膜等。FPDDS通過包衣膜的膨脹、破裂、溶解或溶蝕以及滲透性的改變等來控制藥物的釋放。根據FPDDS釋藥機理分類如下：

3.1基于親水性或易侵蝕聚合物包衣系統(tǒng) FPDDS由三個不同的部分組成：a片芯，含有效成分，可根據藥物性質及制片需要，加入所需輔料，如乳糖、甘露醇等調節(jié)釋藥速率，加入疏水性而相對密度小的輔料或發(fā)泡劑提高浮力，如十八醇、硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、碳酸鈉（NaHCO3）等，崩解劑等；b易侵蝕外殼，負責時滯相，主要是親水性或疏水性聚合物，如乙基纖維素（EC）、羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）、丙烯酸樹脂類、卡波姆（carbopo1）、海藻酸鈉、殼聚糖、果膠、蟲膠等，用于改變釋放速率和漂浮能力；c頂蓋浮力層，提供浮力，使制劑在胃內漂浮，一般可以采取兩種方法，一是利用系統(tǒng)自身相對密度小于胃內容物密度而漂浮，使用低密度輔料如氫化蓖麻油、十八醇；二是利用泡騰活性成分遇水發(fā)生中和反應釋放CO2產生氣泡使系統(tǒng)保持漂浮狀態(tài)，如NaHCO3、NaHCO3與枸櫞酸合用等。Zou等［34］以羥丙甲基纖維素（HPMC）K4M、carbopo1934P和NaHCO3制備浮力層，甲基纖維素（Methoce1）E15制備易侵蝕外殼。研究了親水性易侵蝕聚合物特性對時滯和藥物釋放的影響，并評價了該釋藥系統(tǒng)的浮力、溶解性、藥代動力學以及體內γ閃爍顯影。結果表明干包衣的緩慢侵蝕作用使制劑經良好的時滯相后釋放，漂浮時間是由浮力層的量和組成控制，藥代動力學和γ閃爍顯影數據均表明該片劑能在一個預定的時滯期后釋放藥物。Shinde等［35］以醋氯芬酸為模型藥物，用不同量的羧甲基淀粉鈉（CMS-Na）直接壓片制備片芯，用不同比例的HPMC和NaHCO3制備漂浮層，以不同型號的HPMC制備易侵蝕外殼，體外評價研究表明用于治療類風濕性關節(jié)炎患者早期晨僵和緩解疼痛癥狀，醋氯芬酸很適合制成FPDDS，且具有明確預定時滯為8 h。Swati等［36］研究了親水性易侵蝕聚合物特性對時滯和藥物釋放的影響，并以不同配方制劑的體外釋放和體內行為評價其物理性質。結果表明HPMC K3（180 mg的HPMC K4M）和HPMC K6（290 mg的HPMC E15LV）是制備侵蝕層最好的配方，以HPMC K100M、NaHCO3和檸檬酸制備浮力層，滯后時間分別為（5.2±0.1）h和（4.1±0.2）h。隨后，Swati等［37］以賴諾普利為模型藥物，通過對制劑的物理特性、漂浮時滯、膨脹指數、紅外光譜、DSC、體外和體內的行為來對此類制劑的釋藥機制進行了研究，結果表明此類制劑的釋藥機制符合Korsmeyer-Peppas方程和一階釋放模式，漂浮時滯顯示良好的體外和體內相關性。漂浮時滯是由浮力層的量和組成控制。體外實驗表明該釋藥系統(tǒng)延長了片劑在胃中的滯留并在規(guī)定的時滯后釋藥，體內實驗通過X-射線技術同樣證實了這點。

3.2基于聚合物衣膜破裂系統(tǒng) 基于比胃腸液密度低的膨脹片芯型胃漂浮釋藥系統(tǒng)和片芯膨脹導致衣膜破裂且使藥物快速釋放的脈沖釋藥系統(tǒng)已有研究［38］。因此，將低密度材料如蠟與其他輔料如超級崩解劑、低黏度級別的親水性聚合物合用，制備聚合物膜破裂FPDDS。Kroge1等［39］研究的FPDDS是由含藥泡騰片芯和聚合物衣膜組成。對于漂浮系統(tǒng)，選用了具有高伸長率［是指在外力作用下，密封衣膜的伸長量占原來面積的百分率（%）。伸長率越大，表明衣膜材料的變形適應性越好。此處的外力由片芯生成的CO2使體積膨脹產生］、高吸水、低CO2滲透率聚合物膜材料，即Eudragit RL與乙酰檸檬酸三丁酯，目的是為了啟動泡騰反應和快速起漂，聚合物衣膜沒有延緩藥物釋放的作用。醋酸纖維素（CA）或HPMC被添加到片芯控制藥物釋放。片芯的組分、硬度及衣膜的組成、厚度均能夠控制漂浮時間。而對于脈沖釋藥系統(tǒng)，時滯長短受包衣水平和片芯硬度影響，能在一定時滯后破裂的衣膜是最好的，即選用了EC與癸二酸二丁酯，而速釋片芯的制備是為了在聚合物衣膜破裂后獲得藥物的快速釋放。Li等［40-41］研究了HPMC和carbopo1聯合使用時制劑在胃中的漂浮性能和黏附性，新的釋藥系統(tǒng)可以為具有延長胃滯留的漂浮制劑或脈沖制劑，其制劑以衣膜控制時滯，破裂后迅速釋放。

漂浮型多層包衣片的設計是基于氣體的形成。該系統(tǒng)由含藥片芯、片芯保護層（HPMC）、氣體形成層（NaHCO3）和氣體截留膜組成。Sungthongjeen等［42］對丙烯酸聚合物（Eudragit RL 30D/RS 30D/NE 30D）和EC的力學性能進行了表征，目的是為了篩選一種合適的氣體截留膜。Eudragit RL 30D由于其高伸長率、高吸水、低CO2滲透率被用作氣體截留膜，使所得片劑能夠漂浮。同時也研究了配方變量對漂浮性能和藥物釋放的影響，如直接壓制片芯相比于濕法制粒壓制的片芯起漂時間更短和釋藥更快；增加氣體形成劑的量不會影響漂浮時間且能提高藥物從漂浮片中釋放；增加氣體截留膜量可以延長時滯和輕微延緩藥物的釋放。

3.3具控釋塞的膠囊狀系統(tǒng) 該系統(tǒng)是基于一個非滲透的囊體和一個溶蝕塞來研究FPDDS。將藥片和助漂劑填充于膠囊體內，溶蝕塞封口。當與水液接觸時，無藥溶蝕塞負責釋藥前的時滯相，底部填充的助漂劑負責制劑的浮力性質。Zou等［43］將藥片和助漂劑填充在非滲透囊體內，并用溶蝕塞封口制備漂浮型脈沖膠囊。藥物在預定時滯后呈現快速釋放。脈沖釋藥前的時滯與塞的溶蝕性質和組成有關，并能夠通過塞的量控制。整個系統(tǒng)的浮力取決于制劑的體積密度。制備的漂浮脈沖膠囊在體內能夠在預定時滯后實現快速釋放。γ閃爍顯影評價能定性確認該系統(tǒng)在體外的滯后時間為4.0 h，具有相對較高的可重復性，釋藥大約在口服5.0 h后發(fā)生。Efentakis等［44］以乙酸丙酸纖維素制備了非滲透性杯狀衣膜，頂蓋層分別由聚乙烯氧化物、海藻酸鈉、CMC-Na制備。研究了片芯、頂蓋聚合物的特性和數量對滯后時間和藥物釋放的影響。結果表明：由于頂蓋的侵蝕作用，制劑在一定時滯后釋放藥物。頂蓋材料的量、特性（黏度、溶脹、凝膠層的厚度）與藥物的溶解度均會影響制劑的時滯時間和藥物釋放。當頂層的量增加，滯后時間增加，而藥物的釋放減少。使用CMC-Na會使制劑有最大溶脹、最大凝膠厚度和最長時滯，但藥物釋放最低。聚乙烯氧化物顯示中間行為，海藻酸鈉表現出與CMC-Na相反行為。

3.4多單元給藥系統(tǒng) FPDDS可分為一單元給藥系統(tǒng)（sing1e-unit system）和多單元給藥系統(tǒng)（mu1tip1e-unit system）。前者是FPDDS研究初期的主要研究對象，基于以上機制制備的一單元漂浮脈沖制劑，在胃腸道具有更長的滯留時間，但胃排空過程的高可變性質，該劑型在胃排空過程中，藥物可能全部滯留于胃中，也可能全部排空，使得藥物在吸收過程中個體差異較大，可能導致體內外生物利用度低問題。相反，多單元漂浮型脈沖制劑滯留在胃中不受pH值、體內環(huán)境或胃排空率變化的影響，其在胃中分布均勻一致，可以避免藥物劑量的“全或無”現象，克服因一單元給藥系統(tǒng)局部藥物濃度過高引起的局部刺激和藥物突釋等缺點。目前，微球和微粒是多單元FPDDS的研究熱點。

微球是一種通過聚合物與離子或聚合物發(fā)生交聯反應（如離子型交聯反應［45］、高內相比乳液法［46］等）制備的低密度多孔小球。藥物可以是在交聯反應過程中加入，也可以通過溶劑蒸發(fā)法將藥物加載在多孔微球上。微球在胃液中不被消化，也不膨脹，但在堿性環(huán)境中迅速膨脹釋放藥物?，F已有研究的微球有空心果膠鈣微球［47］、海藻酸鈣微球［48-49］、低甲氧基果膠微球［50］等。微粒是指藥物分散或被吸附在高分子聚合物基質中而形成的微粒分散體系。藥物的釋放時滯和部位是通過基質的量和特性控制，已有研究的FPDDS微?；|有Eudragit RS、EC或聚甲基丙烯酸甲酯等。微粒的制備方法有乳化溶劑擴散法［51］、擠出滾圓法［52］等。微球和微粒的開發(fā)有助于實現制劑在時滯期釋藥最低，而無需使用任何釋放調節(jié)劑，克服配方多步驟、多賦形劑以及泡騰劑提供浮力時需在特定酸性環(huán)境發(fā)生反應等局限性，該釋藥系統(tǒng)適用于凌晨藥量的最大吸收，使其不同于其他時間治療的方法。漂浮微球和微粒提供預期的兩相釋放模式，開始在酸性介質中漂浮，隨后在磷酸鹽緩沖溶液中快速脈沖釋放，Streube1等［53］研究的漂浮微粒以鹽酸維拉帕米為模型藥物，聚丙烯（PP）發(fā)泡粉分別與Eudragit RS、EC、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）組合作為聚合物基質，采用O/W溶劑蒸發(fā)法制備。通過調節(jié)藥物量與有機相體積比率能使藥物包封率接近100%，體外漂浮行為良好，藥物釋放率隨載藥量的增加和聚合物用量的減少而增加。聚合物的類型顯著影響藥物的釋放率，提高藥物釋放的順序依次為：PMMA≤EC≤EudragitRS。而水相體積對藥物的釋放影響不明顯。Sher等［54］使用低密度PP M1000微孔微粒作為載體，模型藥物為布洛芬。制備過程中載體量和溶劑體積保持不變，不同量藥物通過熔融或溶劑蒸發(fā)加載在微粒上，蒸發(fā)溶劑為甲醇和二氯甲烷。通過載藥量調節(jié)微粒的表面積和孔隙結構，從而控制藥物在酸堿介質中的釋藥行為。當載體與藥物比為1∶3時，藥物在酸性介質中釋放少，在堿性介質中釋藥最大。相比于其他技術，該方法克服了由配方多步驟引起過程變量的限制，減少由于單步過程的時間消耗，也可以延長藥物釋放時間。Jessy等［52］以吲哚美辛為模型藥物，采用擠出滾圓法制備了含藥微丸，微丸采用S100 pH依賴型丙烯酸樹脂作為內層包衣，外層為泡騰層，由NaHCO3和HPMC K100M組成。微丸與胃液接觸時，NaHCO3迅速反應釋放CO2，并被截留在HPMC K100M親水性聚合物膜內，使微丸密度小于1.0g/m1并在胃中瞬間起漂。當HPMC K100M緩慢溶解于胃液中，CO2在一個特定的時滯后釋放，使制劑穩(wěn)定下來。S100內層溶解在pH大于7的小腸的遠端部分，同時藥物也完全釋放。因此，外泡騰層延長微丸的胃滯留時間和內層防止藥物在胃和小腸的近端部分釋放。結果表明HPMC K100M的濃度和泡騰劑的量顯著影響微丸的釋藥性能。該制劑具有良好的時滯期，隨后在小腸遠端部位突釋，定時定位定量用于每天風濕性關節(jié)炎的時間治療。

多單元漂浮脈沖釋藥系統(tǒng)是一種很有前途的FPDDS，能定位定時定量釋藥用于治療每個時辰疾病。具有胃滯留能力的低密度多單元漂浮脈沖制劑的發(fā)展解決了即將實施的脈沖多顆粒技術以工業(yè)規(guī)?；_發(fā)利用的難題。

4　漂浮脈沖釋藥系統(tǒng)的國內研究現狀

漂浮脈沖釋藥系統(tǒng)是一類可在胃液中漂浮并定時定位定量釋放藥物活性成分的給藥系統(tǒng)，它將脈沖釋藥技術與胃漂浮技術相結合，能夠有效防治時間節(jié)律疾?。?］。近年來，在FPDDS的研究中，由于多單元制劑具備生物利用度高、藥物突釋現象少、局部刺激小以及在不同組成或釋放模式中適應性好等優(yōu)點，該制劑的開發(fā)越來越受到研究者的青睞，但還存在重現性、安全性和有效性方面的技術障礙，有待進一步解決［55］。目前，已經有漂浮脈沖微粒開發(fā)并投入工業(yè)化生產，主要的制備工藝有薄膜包衣法、噴霧干燥法和擠出滾圓法，但主要是在西藥領域，如雙氯芬酸鈉［47］、吲哚美辛［52］等；中藥領域研究甚少，相關報道主要為用于治療類風濕性關節(jié)炎類中藥，類風濕性關節(jié)炎在晨起時易出現劇痛且伴隨晨僵等癥狀，將藥物制成FPDDS能在患者睡前方便時給藥，病發(fā)時發(fā)揮療效，能有效緩解疼痛和晨僵現象。張偉等［56］則采用擠出滾圓法，以90%十八醇為助漂劑制得空白胃漂浮微丸，使用流化床包衣設備，制備載藥胃漂浮微丸，再以低取代羥丙基纖維素作為內溶脹層材料，以EC水分散體作為外控釋層材料進行包衣制備胃漂浮定時釋藥包衣微丸，將不同量控釋層包衣微丸混均裝入硬膠囊中，即得雷公藤胃漂浮型脈沖膠囊；所得制劑在8 h內漂浮率可達80%，并于不同時間依次釋藥，從而在整體上呈現出良好的緩釋特征。武亞玲等［57］以鹽酸青藤堿為模型藥物采用壓制包衣法制得漂浮脈沖片，片芯以CMS-Na作為崩解劑，外層衣膜以HPMC作主要衣膜材料，配合天然凝膠材料卡拉膠，NaHCO3作為發(fā)泡劑，體外釋藥實驗考察了影響脈沖片藥物釋放的因素，并結合溶蝕和吸水試驗對脈沖片的釋藥機理進行探討。結果鹽酸青藤堿漂浮型脈沖釋放片在體外漂浮性能良好，經一定時滯后藥物呈脈沖釋放，隨片芯膨脹程度增加和體外釋放攪拌轉速增加，釋藥時滯縮短。趙秀麗等［58］采用滴制法將雷公藤提取物制備成海藻酸鈣凝膠微球，然后采用流化床技術以丙烯酸樹脂水分散體對微丸進行包衣，制得雷公藤提取物口服脈沖凝膠微球。該微球體外4 h藥物累積釋放率小于15%，6 h大于80%，達到了預期的定時釋藥目的。肖莉等［59］通過添加起泡劑，將采用復凝聚法制備得的蘆丁殼聚糖-海藻酸鈉微囊制成胃內漂浮型微囊，并對其脈沖釋藥性能進行考察。結果表明，該微囊的釋藥時滯由起泡劑的用量控制，處方經優(yōu)化調整后微囊的釋藥時滯可達到6 h；藥物的體外釋放隨介質pH的改變而呈現S型脈沖釋放特征。

5　展望

通過設計一種漂浮型脈沖釋藥系統(tǒng)可以成功的在夜間給藥，緩解清晨癥狀。各種晝夜節(jié)律疾病已有廣泛地介紹，如支氣管哮喘、心肌梗死、心絞痛、風濕性疾病、潰瘍、糖尿病、注意力缺乏癥、高膽固醇血癥、高血壓等。因此，無論是在治療的療效還是依從性方面，越來越多的嘗試被用于調節(jié)藥物傳遞系統(tǒng)以滿足病人的需要。漂浮型脈沖釋藥系統(tǒng)供一種簡單和新穎的技術用于藥物在胃或小腸上部脈沖釋放。不同的方法用于開發(fā)時間控制型漂浮型脈沖釋藥系統(tǒng)，它包括衣膜破裂、膜侵蝕、控制釋放塞和多單元釋藥。目前國外已有大量研究，特別是西藥領域。無論是西藥或者是中藥領域，國內研究均較少，且在中藥復方制劑中還未見相關研究。傳統(tǒng)中醫(yī)學對時辰治療學自《內經》、《傷寒》至今已有幾千年的研究，對晝夜節(jié)律性疾病已有很深的認識，但由于時代技術和原料的限制，使之一直都以湯劑形式給藥。湯劑雖口服吸收快，奏效迅速，但也存在需臨用新制，不便攜帶，久置易變質等缺點，不適用于節(jié)律性疾病的治療。如今伴隨現代科學技術和新型輔料的發(fā)展，漂浮脈沖中藥復方制劑的研發(fā)有望成為未來制劑發(fā)展的新趨勢。

［1］熊雪豐，何三民，石森林.新型胃滯留給藥系統(tǒng)的研究進展［J］.中國現代應用藥學，2011，28（11）：988-994.

［2］C1ark T J.Diurna1Rhythm of Asthma［J］.Chest，1987，91（6）：137S-141S.

［3］Karras D J，D'A1onzo G E，Hei1pern K L.Is circadian variation in asthma severity re1evant in the emergency department？［J］. Ann Emerg Med，1995，26（5）：558-562.

［4］Qureshi J，Amir M，Ahuja A，etal.Chronomodu1ated drug de-1ivery system of sa1butamo1su1phate for the treatment of nocturna1 asthma［J］.Indian J Pharm Sci，2008，70（3）：351-356.

［5］Pickering TG，James G D.Determinants and consequences of the diurna1 rhythm of b1ood pressure［J］.Am J Hypertens，1993，6（6）：166S-169S.

［6］Massin M M，Maeyns K，Withofs N，et al.Circadian rhythm of heart rate and heart rate variabi1ity［J］.Arch Dis Child，2000，83（2）：179-182.

［7］Saitoh T，Watanabe Y，Kubo Y，et al.Intragastric acidity and circadian rhythm［J］.Biomed Pharmacother，2001，55（1）：138s-141s.

［8］Moore JG，Eng1ert E.Circadian rhythm of gastric acid secre-tion in man［J］.Nature，1970，226（5252）：1261-1262.

［9］Roy P，Shahiwa1a A.Statistica1 optimization of ranitidine HC1 f1oating pu1sati1e de1ivery system for chronotherapy of nocturna1 acid breakthrough［J］.Eur J Pharm Sci，2009，37（3-4）：363-369.

［10］Maharastra.Pu1sati1e drug de1ivery：current scenario［J］.Int J Pharma Bio Sci，2011，2（3）：332-343.

［11］Van Veen M M，Sandra Kooij J J，Marije Boonstra A，et al. De1ayed circadian rhythm in adu1ts with attentiondeficit/hyperactivity disorder and chronic s1eep-onset insomnia［J］.Biol Psychiatry，2010，67（11）：1091-1096.

［12］Jain D，Raturi R，Jain V，et al.Recent techno1ogies in pu1sati1e drug de1ivery systems［J］.Biomatter，2011，1（1）：57-65.

［13］Rajput M，Sharma R，Kumar S，et al.Pu1sati1e drug de1ivery system：a review［J］.Int JRes Pharm Bio Sci，2012，3（1）：118-124.

［14］Akiyama Y，Nagahara N，Nara E，etal.Eva1uation of ora1mucoadhesivemicrospheres inman on the basis of the pharmacokinetics of furosemide and ribof1avin，compoundswith 1imited gastrointestina1absorption sites［J］.J Pharm Pharmacol，1998，50（2）：159-166.

［15］Singh B N，Kim K H.F1oating drug de1ivery system：an approach to ora1 contro11ed drug de1ivery via gastric retention［J］. JControl Rel，2000，63（3）：235-259.

［16］Arora S，A1i J，Ahuja A，etal.F1oating drug de1ivery systems：a review.AAPS［J］.Pharm Sci Tech，2005，6（3）：372-390.

［17］Srivastava A K，Wadhwa S，Ridhurkar D，etal.Ora1sustained de1ivery of ateno1o1 from f1oating matrix tab1ets-formu1ation and in vitro eva1uation［J］.Drug Dev Ind Pharm，2005，31（4-5）：367-374.

［18］Chowdary K P，Suresh B，Sangeeta B，etal.Design and eva1uation of di1tiazem mucoadhesive tab1ets for ora1contro11ed re1ease［J］.Saudi Pharm J，2003，11（4）：201-205.

［19］Ahuja A，Khar R K，A1i J.Mucoadhesive drug de1ivery systems［J］.Drug Dev Ind Pharm，1997，23（5）：489-515.

［20］Urguhart J，Theeuwes F.Drug de1ivery system comprising a reservoir containing a p1ura1ity of tiny pi11s：US，4434153［P］. 1994-02-28.

［21］Gus1er G，Gors1ine J，Levy G，et al.Pharmacokinetics ofmetformin gastricretentive tab1ets in hea1thy vo1unteers［J］.J Clin Pharmacol，2001，41（6）：655-661.

［22］Fix JA，Cargi11R，Eng1e K.Contro11ed gastric emptyingⅢ. Gastric residence time of a non-disintegrating geometric shape in human vo1unteers［J］.Pharm Res，1993，10（7）：1087-1089.

［23］Streube1A，Siepmann J.Bodmeier R.Drug de1ivery to the upper sma11 intestine window using gastroretentive techno1ogies［J］.Curr Opin Pharm，2006，6（5）：501-508.

［24］Eytan A K，Eran L，Friedman M，et al.Expandab1e gastroretentive dosage forms［J］.J Control Rel，2003，90（2）：143-162.

［25］Rouge N，A11émann E，Gex-Fabry M，etal.Comparative pharmacokinetic study of a f1oating mu1tip1e-unit capsu1e，a highdensity mu1tip1e-unit capsu1e and an immediate-re1ease tab1et containing 25 mg ateno1o1［J］.Pharm Acta Helv，1998，73（2）：81-87.

［26］Prinderre P，Sauzet C，Fuxen C.Advances in gastro retentive drug-de1ivery systems［J］.Expert Opin Drug Deliv，2011，8（9）：1189-1203.

［27］Chaw1a G，Gupta P，Koradia V，et al.Gastroretention：a means to address regiona1variabi1ity in intestina1drug absorption［J］.Pharm Tech，2003，27（7）：50-68.

［28］Pate1J，Da1vadiH，Shah D.Time and/or site specific drug de-1ivery of f1oating pu1sati1e re1ease de1ivery system［J］.Systematic Reviews in Pharmacy，2011，2（1）：59-65.

［29］張 瑜，武亞玲，耿燕娜，等.鹽酸青藤堿胃滯留型擇時釋藥片的研制［J］.中國中藥雜志，2009，34（5）：554-559.

［30］Bodmeier R，Kroge1 I.F1oating or pu1sati1e drug de1ivery systems based on coated effervescen t cores［J］.Int J Pharm，1999，187（2）：175-184.

［31］鄒 豪.口服脈沖和定時釋藥系統(tǒng)［J］.國外醫(yī)學藥學分冊，1999，26（1）：33-38.

［32］劉璧玉，陳燕忠，呂竹芬.脈沖釋藥技術在中藥制劑中的應用［J］.中國藥師，2011，14（12）：1816-1817.

［33］何紹雄.時間藥理學與時間治療學［M］.天津：天津科學技術出版社，1994：259-268.

［34］Zou Hao，Jiang Xuetao，Kong Lingshan，et al.Design and eva1uation of a dry coated drug de1ivery system with f1oating-Pu1-sati1e re1ease［J］.JPharm Sci，2008，97（1）：263-273.

［35］Shinde PV，Mayee R V Eva1uation of f1oating press-coated pu1-sati1e re1ease of acec1ofenac tab1ets.A so1ution for rheumatoid athrites［J］.Asian JBio Pharm Sci，2013，3（17）：16-21.

［36］Swati C J，Mona1i SS，Ajay L B，etal.Formu1ation，deve1opment，and eva1uation of f1oating pu1sati1e drug de1ivery system of ateno1o1［J］.PDA J Pharm Sci and Tech，2013，67（3）：214-228.

［37］Swati C J，Vishnu M.S，Sudhir V.P，et al.Deve1opment of press-coated，f1oating-pu1sati1e drug de1ivery of 1isinopri1［J］. Sci Pharm，2014，2（82）：423-440.

［38］Schu1tz P，K1einebudde P.A new mu1tiparticu1ate de1ayed re-1ease system.I.Disso1ution properties and re1ease mechanism［J］.JControl Rel，1997，47（2）：181-189.

［39］Kroge1 I，Bodmeier R.F1oating or pu1sati1e drug de1ivery systems based on coated effervescent cores［J］.Int J Pharm，1999，187（2）：175-184.

［40］Li S，Lin S，Daggy B P，et al.Effect of HPMC and Carbopo1 on the re1ease and f1oating properties of Gastric F1oating Drug De1ivery System using factoria1design［J］.Int JPharm，2003，253（1-2）：13-22.

［41］Karavas E，Georgarakis E，Bikiaris D.App1ication of PVP/ HPMCmiscib1e b1ends with enhanced mucoadhesive propertiesfor adjusting drug re1ease in predictab1e pu1sati1e chronotherapeutics［J］.Eur J Pharm Biopharm，2006，64（1）：115-126.

［42］Sungthongjeen S，Sriamornsak P，Puttipipatkhachorn S.Design and eva1uation of f1oatingmu1ti-1ayer coated tab1ets based on gas formation［J］.Eur J Pharm Biopharm，2008，69（1）：255-263.

［43］Zou Hao，Jiang Xuetao，Kong Lingshan，et al.Design and gamma-scintigraphic eva1uation of a f1oating and pu1sati1e drug de1ivery system based on an impermeab1e cy1inder［J］.Chem Pharm Bull，2007，55（4）：580-585.

［44］Efentakis.M，Ko1ig1iati.S，V1achou.M.Design and eva1uation of a dry coated drug de1ivery system with an impermeab1e cup，swe11ab1e top 1ayer and pu1sati1e re1ease［J］.Int J Pharm，2006，311（1/2）：147-156.

［45］Badve S S，Sher P，Korde A，et al.Deve1opment of ho11ow/ porous ca1cium pectinate beads for f1oating-pu1sati1e drug de1ivery［J］.Eur JPharm Biopharm，2007，65（1）：85-93.

［46］Sher P，Ingav1e G，Ponrathnam S，et al.Nove1/Conceptua1 f1oating pu1sati1e system using high interna1 phase emu1sion based porous materia1 intended for chronotherapy［J］.AAPS PharmSci Tech，2009，10（4）：1368-1380.

［47］Somani V G，Shahi SR，Udavant Y K，et al.A f1oating pu1sati1e drug de1ivery system based on ho11ow ca1cium pectinate beads［J］.Asian JPharm，2009，3（2）：120-124.

［48］Sanjay JK，Shrikant V P，Mangesh R B.Statistica1optimization of f1oating pu1sati1e drug de1ivery system for chronotherapy of hypertension［J］.Int J Pharm Investig，2011，1（4）：207-213.

［49］Sharma S，Pawar A.Low density mu1tiparticu1ate system for pu1sati1e re1ease of me1oxicam［J］.Int J Pharm，2006，313（1-2）：150-158.

［50］Gaikwad M，Be1gamwar V，Tekade A，et al.Formu1ation and eva1uation of f1oating，pu1sati1e，mu1tiparticu1ates using pH-dependent swe11ab1e po1ymers［J］.Pharm Deve Tech，2010，15（2）：209-216.

［51］Maghsoodi1 M，Hemati E，Qadermazi B，et al.Ho11ow microspheres for gastroretentive f1oating-pu1sati1e drug de1ivery：preparation and in vitro eva1uation［J］.Advanced Pharm Bull，2011，1（2）：55-61.

［52］Jessy S，Visha1 P.Nove1 F1oating Pu1sati1e Approach for Chronotherapeutic Re1ease of Indomethacin.Dhaka Univ［J］.J Pharm Sci，2007，6（1）：37-41.

［53］Streube1A，Siepmann J，Bodmeier R.F1oating micropartic1es based on 1ow density foam powder［J］.Int J Pharm，2002，241（2）：279-292.

［54］Sher P，Ingav1e G，Ponrathnam S，et al.Low density porous carrier based conceptua1 drug de1ivery system［J］.Microporous and Mesoporous Mate r，2007，102（1-3）：290-298.

［55］Roy P，Shahiwa1a A.Mu1tiparticu1ate formu1ation approach to pu1sati1e drug de1ivery：Current perspectives［J］.JControl Release，2009，134（2）：74-80.

［56］張 偉，宋洪濤，張 倩.采用多元定時釋藥技術制備雷公藤胃漂浮緩釋膠囊的研究［J］.中國中藥雜志，2009，34（22）：2867-2871.

［57］武亞玲，耿燕娜，張 瑜.鹽酸青藤堿漂浮型脈沖釋放片的釋藥機理研究［J］.中成藥，2010，32（2）：209-213.

［58］趙秀麗，呂昭云，胡海洋，等.雷公藤提取物口服脈沖凝膠微球的研究［A］//中國藥學會第九屆全國青年藥學工作者最新科研成果交流會論文集.2008：402-407.

［59］肖 莉，張韻慧，許建辰，等.蘆丁殼聚糖-海藻酸鈉漂浮微囊的制備研究［J］.中草藥，2008，39（2）：209-212.

R944

A

1001-1528（2015）01-0174-06

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.01.037

2014-01-12

四川省教育廳項目（12ZA042）

冉茂蓮（1988—），女，碩士生，研究方向：中藥新劑型及中藥新技術。Te1：15828508177，E-mai1：1948440664@qq.com

李小芳，女，教授，博士生導師，研究方向：中藥新劑型及新技術。Te1：13808195110，E-mai1：1ixiaofang918@163.com