正交實驗法優(yōu)選注射用丹參多酚酸鹽調(diào)配技術(shù)

耿魁魁，　劉 圣，　吳 妍

（安徽省立醫(yī)院藥劑科，安徽　合肥　230001）

正交實驗法優(yōu)選注射用丹參多酚酸鹽調(diào)配技術(shù)

耿魁魁，劉 圣，吳 妍

（安徽省立醫(yī)院藥劑科，安徽合肥230001）

目的 優(yōu)選注射用丹參多酚酸鹽調(diào)配工藝。方法 采用正交實驗法考察調(diào)配過程中溶媒體積、震蕩時間、震蕩強度、溶媒類型對成品輸液不同粒徑微粒數(shù)目的影響。結(jié)果 影響成品輸液微粒數(shù)主次因素為溶媒類型＞震蕩強度＞震蕩時間＞溶媒體積。注射用丹參多酚酸鹽最佳調(diào)配工藝為使用3 mL 0.9%氯化鈉注射液作為溶解溶媒注入藥品西林瓶中，震蕩4min，震蕩強度1 000 r/min，溶解液再稀釋于0.9%氯化鈉注射液溶媒中，溶解效果最好。結(jié)論 在最佳調(diào)配工藝下配制的成品輸液微粒數(shù)符合臨床使用要求。

注射用丹參多酚酸鹽；正交實驗；調(diào)配；成品輸液微粒

1　儀器與試藥

1.1儀器 GWF-5JS微粒分析儀（天河醫(yī)療儀器有限公司）；KQ2200E型數(shù)據(jù)超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）；KJ-202型振蕩器（江蘇康健醫(yī)療用品有限公司）；5/10 mL滅菌注射器（河南蓮花醫(yī)療用品有限公司）。

1.2試藥 注射用丹參多酚酸鹽（上海綠谷制藥有限公司，規(guī)格50 mg/袋，批號13020828）；5%葡萄糖注射液（豐原藥業(yè)，規(guī)格100mL/袋，批號13052192）；0.9%氯化鈉注射液（豐原藥業(yè)，規(guī)格100 mL/袋，批號13082492）。

2　正交實驗設(shè)計與結(jié)果

2.1正交實驗設(shè)計［13］根據(jù)靜脈用粉針調(diào)配流程，把溶媒體積、震蕩時間、震蕩強度、溶媒類型作為考察因素，每個因素設(shè)計2個水平，以調(diào)配后成品輸液不同粒徑微粒數(shù)作為考察指標。見表1。

2.2成品輸液調(diào)配流程 按照臨床使用最高質(zhì)量濃度（0.8 mg/mL）進行成品輸液調(diào)配。取適量溶媒注入注射用丹參多酚酸鹽藥品西林瓶中，震蕩一段時間后，靜置2 min，再把溶解液稀釋到相對應(yīng)溶媒中靜置5 min，依據(jù)藥典方法［2］，用微粒分析儀檢測成品輸液微粒數(shù)。

表1　正交實驗因素水平

2.3正交實驗結(jié)果 依據(jù)正交實驗方案進行8組實驗，分別用極差和方差對結(jié)果進行分析［13］，數(shù)據(jù)顯示（表2），兩種粒徑的微粒數(shù)其結(jié)果具有正相關(guān)性。通過極差R值的比較，最佳調(diào)配方案是A1B2C2D1，即用3 mL 0.9%氯化鈉注射液作為溶解溶媒注入藥品西林瓶中，震蕩4 min，震蕩強度1 000 r/min，溶解液再稀釋于NS中，得到的成品輸液微粒數(shù)最小。由方差分析得出（表3、表4），影響成品輸液微粒數(shù)的主要因素為溶媒類型，即95%的把握斷定溶媒類型的水平改變對實驗結(jié)果有顯著影響。而溶媒體積、震蕩時間、震蕩強度三因素對實驗結(jié)果有一定的影響。

2.4驗證試驗 根據(jù)正交實驗結(jié)果，對主要影響因素溶媒類型進行驗證，其他因素、水平相同（A1B2C2）的情況下，按照“2.2”項步驟進行調(diào)配，對比兩種溶媒調(diào)配后成品輸液微粒數(shù)（見表5），結(jié)果顯示，0.9%氯化鈉注射液對注射用丹參多酚酸鹽溶解效果遠遠好于5%葡萄糖注射液。建議臨床使用中，在考慮患者病情的基礎(chǔ)上，優(yōu)先按照正交實驗優(yōu)化流程進行調(diào)配。

3　討論

3.1注射用丹參多酚酸鹽主要成分為丹參乙酸鎂及其同系物，結(jié)構(gòu)中含有較多的酚基（見圖1），酚在堿性溶液中溶解度更高［14］，而氯化鈉注射液的pH高于5%葡萄糖注射液［15］，由此可解釋丹參多酚酸鹽在偏堿性的NS溶液中溶解效果更好，與正交實驗結(jié)果相符。

表2　L8（27）正交實驗結(jié)果

表3　方差分析（粒徑≥10μm）

表4　方差分析（粒徑≥25μm）

表5　驗證試驗結(jié)果

3.2筆者查閱大量說明書，除腫瘤化療藥物部分規(guī)定了粉針的溶解調(diào)配過程，其余大部分注射用藥物都沒有注明粉針的溶解方法，特別是中藥粉針注射劑因含有大量物質(zhì)，會導(dǎo)致溶解不完全情況，同時，不同的藥物其溶解性能不一樣，調(diào)配方法也就不盡相同。而臨床調(diào)配過程中，如果沒有特殊說明，則調(diào)配步驟大致相同，即抽取適量溶媒注入西林瓶中，手動或振蕩器震蕩幾分鐘，抽取溶解液再注入稀釋溶媒中，這些步驟中，溶解溶媒的量、震蕩時間、震蕩強度等都沒有限度，具體到每個人操作起來也不同，即使同一藥品，不同人員調(diào)配出來的成品輸液在微粒數(shù)方面有可能差距很大。因此，在粉針藥物出廠之前，考察不同因素對成品輸液微粒數(shù)的影響，在說明書中明確最佳調(diào)配工藝，對患者的安全用藥有必要的現(xiàn)實意義。

3.3本實驗以成品輸液的微粒數(shù)為標準考察調(diào)配工藝，如果要全面反映溶媒對該藥的影響，還應(yīng)考察該藥在不同溶媒中的化學(xué)穩(wěn)定性和不同時間的溶解穩(wěn)定性，這將在后續(xù)的實驗中繼續(xù)探索。

3.4本實驗考察的是注射用丹參多酚酸鹽稀釋成最高質(zhì)量濃度的成品輸液，同時，也是臨床經(jīng)常使用的質(zhì)量濃度，具有廣泛代表性。

圖1　丹參乙酸鎂化學(xué)結(jié)構(gòu)式

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R927.11

B

1001-1528（2015）01-0220-03

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.01.050注射用丹參多酚酸鹽是以丹參乙酸鎂為主要成分的凍干制劑，具有活血、化瘀、通脈的藥理作用，主要用于冠心病穩(wěn)定型心絞痛［1-4］。我院臨床主要以心血管內(nèi)科使用，由于大量輸液會增加患者心臟負擔［5-8］，臨床一般使用250 mL的輸液做該藥溶媒。靜配中心調(diào)配時則按照醫(yī)囑每次200 mg藥品，用5%葡萄糖注射液（5%GS）或0.9%氯化鈉注射液（NS）250 mL稀釋后（說明書規(guī)定溶媒用量250～500 mL）使用。但是在成品輸液質(zhì)量抽檢中發(fā)現(xiàn)，注射用丹參多酚酸鹽調(diào)配后的成品輸液微粒數(shù)目超出《中國藥典》規(guī)定［9］（≥10μm微粒小于25粒，≥25μm微粒小于3粒），給患者臨床使用造成安全隱患［10-12］。為提高該藥成品輸液質(zhì)量，設(shè)計四因素二水平正交實驗，優(yōu)化調(diào)配工藝，得到最佳調(diào)配流程，為患者提供安全的成品輸液。

2014-01-29

安徽省衛(wèi)生計生委中醫(yī)藥科研課題（2014zy20）

耿魁魁（1983—），男，碩士，主管藥師，研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。Te1：（0551）62284303，E-mai1：gengkuikui@163.com