BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)合正交試驗優(yōu)化苦參方中荊芥揮發(fā)油的提取工藝

張 超，　韓 麗*，　楊秀梅，　張喻娟，　張 芳，　楊 明，2

（1.成都中醫(yī)藥大學(xué)中藥資源系統(tǒng)研究與開發(fā)利用國家重點實驗室培育基地，四川　成都　611137；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)現(xiàn)代中藥制劑教育部重點實驗室，江西　南昌　330004）

BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)合正交試驗優(yōu)化苦參方中荊芥揮發(fā)油的提取工藝

張 超1，韓 麗1*，楊秀梅1，張喻娟1，張 芳1，楊 明1，2

（1.成都中醫(yī)藥大學(xué)中藥資源系統(tǒng)研究與開發(fā)利用國家重點實驗室培育基地，四川成都611137；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)現(xiàn)代中藥制劑教育部重點實驗室，江西南昌330004）

目的 使用BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)合正交試驗優(yōu)化苦參方（苦參和荊芥）中荊芥揮發(fā)油的提取工藝。方法 采用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，以揮發(fā)油得率為評價指標(biāo)，正交試驗設(shè)計考察浸泡時間、提取時間、加水量對提取的影響，篩選揮發(fā)油提取工藝。正交試驗實驗數(shù)據(jù)作為反向傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)輸入，對主要影響因素進(jìn)行仿真優(yōu)化。結(jié)果 優(yōu)化得到的提取工藝條件為加入12倍量水，浸泡1 h，水蒸汽蒸餾提取6 h，檢驗樣本的網(wǎng)絡(luò)預(yù)測值和實際測量值的相對誤差小于1%。結(jié)論 BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)合正交試驗不需要增加試驗次數(shù)，就能分析苦參方中荊芥揮發(fā)油提取因素變化規(guī)律和尋找最佳參數(shù)。

荊芥揮發(fā)油；提?。籅P神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；正交試驗；優(yōu)化

苦參方出自于《太平惠民和劑局方》，由苦參和荊芥兩味藥組成。根據(jù)記載原方用于治療“心肺積熱，腎臟風(fēng)毒攻于皮膚，時出黃水，瘙癢難忍”，外用為治療疥癬、濕疹和皮膚瘙癢的有效方劑［1］。方中君藥苦參主要有效成分為苦參生物堿，臣藥荊芥有效成分主要是揮發(fā)油?，F(xiàn)代藥理試驗研究證實，該方主要有效成分苦參生物堿和荊芥揮發(fā)油具有良好的抗過敏和調(diào)節(jié)免疫作用［2-3］。但由于該方傳統(tǒng)用法為水煎劑，不僅對苦參生物堿的提取率較低，而且由于長時間的煎煮，使得荊芥揮發(fā)油成分損失較大。因此為了盡可能多的提取荊芥揮發(fā)油，減少揮發(fā)油的損失，本研究選擇目前使用最多且《中國藥典》2010年版也有收錄的水蒸氣蒸餾法提取荊芥揮發(fā)油［4］，并另器收集所得揮發(fā)油，然后在制劑時將其按比例加入，以避免在整個提取過程中揮發(fā)油過多損失而影響藥效的發(fā)揮。

本實驗在正交設(shè)計優(yōu)化的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，利用BP人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建模結(jié)合正交設(shè)計優(yōu)化荊芥揮發(fā)油提取工藝參數(shù)，以期為后期苦參方的制劑開發(fā)研究奠定基礎(chǔ)。

1　儀器與材料

揮發(fā)油測定器（北京西苑玻璃儀器公司）；調(diào)溫型電熱套（北京中興偉業(yè)儀器有限公司，型號：ZDHW）；荊芥飲片，購于四川科倫中藥飲片股份有限公司，經(jīng)成都中醫(yī)藥大學(xué)盧先明教授鑒定為唇形科植物荊芥Schizonepetatenuifolia（Benth.）Briq.的干燥地上部分，適當(dāng)切斷后用。

2　方法與結(jié)果

2.1荊芥揮發(fā)油的提取 取荊芥飲片100g，置于2000mL圓底燒瓶中，加入一定量的蒸餾水，振搖混合，常溫浸泡一定的時間，連接揮發(fā)油測定器與冷凝管，參照《中國藥典》2010年版一部附錄XD揮發(fā)油測定法甲法項下測定，保持微沸數(shù)小時，至測定器中油量不再增加，停止加熱，放置1h以上，讀取揮發(fā)油的量，收集揮發(fā)油，并計算揮發(fā)油得油率（%）。公式：揮發(fā)油得油率（%）=（揮發(fā)油的量/原藥材的量）×100%。

2.2荊芥揮發(fā)油提取工藝正交試驗設(shè)計 根據(jù)單因素試驗考察結(jié)果，荊芥不粉碎揮發(fā)油得油率較高，故直接以荊芥飲片投料提取揮發(fā)油。選擇對揮發(fā)油提取時影響較大的提取時間（A）、浸泡時間（B）、加水倍量（C）作為主要影響因素，以揮發(fā)油的得油率作為評價指標(biāo)，每個因素設(shè)計3個水平，選用L9（34）正交表，采用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，正交試驗安排見表1，試驗結(jié)果見表2，方差分析見表3。

表1　荊芥揮發(fā)油提取工藝正交試驗因素水平Tab.1 FactorsandIeveIsoforthogonaItest

表2　荊芥揮發(fā)油提取正交試驗結(jié)果Tab.2 ResuItsoforthogonaItest

表3　荊芥揮發(fā)油提取正交試驗方差分析Tab.3 ResuItsofanaIysisofvariance

由表2極差R的大小可知：RA＞RC＞RB，各因素對荊芥揮發(fā)油提取工藝的影響程度依次為A＞C＞B，即提取時間＞加水倍量＞浸泡時間，表3方差分析表明提取時間和加水倍量對揮發(fā)油提取率影響較大，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），浸泡時間對其影響不大。綜合直觀分析與方差分析的結(jié)果，確定揮發(fā)油的最佳提取工藝為：A2B1C2，即為稱取100g藥材飲片，不粉碎，加入10倍量的水，浸泡1h，提取6h。

2.3BP人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建模及運(yùn)用

2.3.1BP人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的特點及選擇 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（artificia1neura1network，ANN）是在對人腦組織結(jié)構(gòu)和運(yùn)行機(jī)制的認(rèn)識理解基礎(chǔ)上，模擬其結(jié)構(gòu)和智能行為的一種工程系統(tǒng)，尤其適合研究復(fù)雜非線性系統(tǒng)的特性，為解決復(fù)雜問題提供了一種相對有效且簡單的方法［5］。BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（backpropagationneura1network，簡稱BPNN）是人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中基于誤差反向傳播算法的多層前饋神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，具有自組織、自適應(yīng)、自學(xué)習(xí)能力，高度錯容性和穩(wěn)健性以及良好的函數(shù)逼近能力。結(jié)構(gòu)可分為網(wǎng)絡(luò)輸入層、隱含層和輸出層，每層有相應(yīng)的神經(jīng)節(jié)點，層與層之間多采用全互連方式，同一層內(nèi)神經(jīng)元之間不存在相互連接，故整個信號傳遞中不存在任何信號反饋［6］。在整個網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)中，各層的分工也有所不同，輸入層主要負(fù)責(zé)信號的分配和傳遞，不具運(yùn)算功能。而隱含層和輸出層的神經(jīng)元均具有運(yùn)算功能，負(fù)責(zé)輸出整個網(wǎng)絡(luò)的最終結(jié)果。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)性能與隱含層神經(jīng)元數(shù)目、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的訓(xùn)練函數(shù)及算法和目標(biāo)的收斂精度密切相關(guān)［7］，理論已證實具有3層結(jié)構(gòu)（只有一個隱含層）的BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能夠逼近任何有理函數(shù)［8］，且單隱層的BP網(wǎng)絡(luò)具有較強(qiáng)的非線性映射能力，因此本實驗采用3層BP人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建模以實現(xiàn)存在于實驗數(shù)據(jù)之間的函數(shù)逼近（見圖1）。

圖1　包含一個隱含層和一個輸出層的BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型結(jié)構(gòu)示意圖Fig.1　DeIineation of structure of a BP artificiaI neuraI network modeIw ith one hidden Iayer and one output Iayer

2.3.2BP人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的建立和訓(xùn)練 本實驗研究以正交試驗設(shè)計中影響荊芥揮發(fā)油提取的主要因素作為所建BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的輸入層，包含三個輸入節(jié)點分別對應(yīng)提取時間、浸泡時間、溶劑倍量，網(wǎng)絡(luò)的輸出層包含一個輸出節(jié)點對應(yīng)評價指標(biāo)揮發(fā)油得率。采用MATLAB（R2012b版本，美國）軟件進(jìn)行編程，選擇雙曲正切傳遞函數(shù)（tansig）作為隱含層傳遞函數(shù)，線性傳遞函數(shù)（pure1in）作為輸出層傳遞函數(shù)，設(shè)置隱含層1個，通過對含不同神經(jīng)元數(shù)的網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行訓(xùn)練對比，確定內(nèi)含神經(jīng)元20個，采用Levenberg-Marquardt算法對新建BP網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行訓(xùn)練，設(shè)定網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練參數(shù)值，最大訓(xùn)練次數(shù)為100次，訓(xùn)練精度為0.000 0001，學(xué)習(xí)率為0.1，其他各項參數(shù)為默認(rèn)值。采用均方誤差（MSE）評估神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的預(yù)測性能，網(wǎng)絡(luò)的訓(xùn)練過程和結(jié)果見圖2。

圖2　BP人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的訓(xùn)練過程Fig.2　Training process for BP artificiaIneuraInetworks

BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練結(jié)果顯示，經(jīng)過5次訓(xùn)練后，網(wǎng)絡(luò)的訓(xùn)練均方誤差達(dá)到了設(shè)定的最小訓(xùn)練目標(biāo)值。網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練完后，利用MATLAB中的仿真函數(shù)sim進(jìn)行仿真輸出網(wǎng)絡(luò)預(yù)測值，使用檢驗樣本作為網(wǎng)絡(luò)輸入，對訓(xùn)練好的網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行測試，測試結(jié)果表明，網(wǎng)絡(luò)的預(yù)測性能良好，網(wǎng)絡(luò)的期望輸出和實際輸出的相對誤差小于1%，表明訓(xùn)練后的網(wǎng)絡(luò)預(yù)測性能良好，可用于荊芥揮發(fā)油提取結(jié)果的預(yù)測。

2.3.3BP人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)合正交試驗優(yōu)化工藝參數(shù) 在上一步研究中，應(yīng)用MATLAB R2012b軟件編程，通過對實驗數(shù)據(jù)樣本的訓(xùn)練及BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)參數(shù)的優(yōu)化，成功建立了能夠準(zhǔn)確的描述荊芥揮發(fā)油提取工藝參數(shù)與其評價指標(biāo)之間函數(shù)關(guān)系的BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，在本部分研究中，應(yīng)用所建立的網(wǎng)絡(luò)模型進(jìn)行仿真模擬，以正交試驗的A、B、C3個影響因素值作為自變量，再分別為這3個因素賦值，設(shè)置一個合適的步長，使用MATLAB中的相關(guān)函數(shù)對每個因素的定義域值進(jìn)行編程，以求其輸出值（揮發(fā)油得率）的最大組合值。利用MATLAB中的仿真函數(shù)sim仿真輸出網(wǎng)絡(luò)優(yōu)化得到的最佳工藝參數(shù)值。

從圖3可以看出，實驗數(shù)據(jù)值基本都集中分布在實線與虛線重疊的直線上，理想回歸直線與最優(yōu)回歸直線幾乎全部重合（相關(guān)系數(shù)R= 0.999 64），表明該網(wǎng)絡(luò)性能和預(yù)測能力良好。而建立的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)性能和預(yù)測能力越好，表明該神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)優(yōu)化的工藝參數(shù)優(yōu)化值可靠。結(jié)果經(jīng)BP人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型仿真優(yōu)化得到荊芥揮發(fā)油最佳提取工藝為：稱取100 g荊芥飲片，不粉碎，加入12倍量的水，浸泡1 h，提取6 h。

圖3　BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)優(yōu)化揮發(fā)油提取參數(shù)訓(xùn)練結(jié)果回歸分析圖Fig.3　Rgression anaIysis chart for BP artificiaIneuraInetworks optim izing the extraction of voIatiIe oiI parameter

2.4揮發(fā)油提取工藝驗證試驗 取荊芥飲片100 g，采用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，按照正交設(shè)計優(yōu)選的試驗參數(shù)與人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)優(yōu)化的試驗參數(shù)，分別平行安排3組試驗，結(jié)果應(yīng)用BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型預(yù)測得到的優(yōu)化工藝提取，揮發(fā)油得率略高于正交試驗，網(wǎng)絡(luò)仿真優(yōu)化揮發(fā)油得率基本保持在0.35%，RSD為1.63%，且重復(fù)性較好，證明了采用BP人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建模結(jié)合正交實驗優(yōu)化工藝參數(shù)的可行性。

3　結(jié)論與討論

本實驗研究中，首先選用正交試驗設(shè)計對荊芥揮發(fā)油提取工藝中的多因素、多水平進(jìn)行考察，再以正交試驗數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，經(jīng)過有限次的迭代計算從而建立一個反映實驗數(shù)據(jù)內(nèi)在規(guī)律的數(shù)學(xué)模型-BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，并對所建模型進(jìn)行訓(xùn)練和仿真預(yù)測，檢驗樣本的網(wǎng)絡(luò)預(yù)測值和實際測量值的相對誤差小于1%，表明網(wǎng)絡(luò)模型預(yù)測性能良好，可對揮發(fā)油提取的結(jié)果進(jìn)行預(yù)測。通過正交試驗設(shè)計結(jié)合BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)仿真優(yōu)化，得到的荊芥揮發(fā)油提取的最佳工藝條件為：稱取100 g荊芥飲片，不粉碎，加入12倍量的水，浸泡1 h，提取6 h。并進(jìn)行了驗證試驗，結(jié)果證明該工藝穩(wěn)定可行，具有良好重復(fù)性。

目前，中藥提取工藝較為常用的實驗設(shè)計有正交設(shè)計、因子設(shè)計、均勻設(shè)計等［9-10］，它們都是利用多元線性回歸方程來擬合實驗數(shù)據(jù)而獲取最優(yōu)工藝，但是中藥成分非常復(fù)雜，且提取過程中受多因素、多水平的影響，需要考察的指標(biāo)有很多，它們常呈非線性變化，而傳統(tǒng)的實驗設(shè)計方法僅考慮了幾個試驗點之間的結(jié)果變化，并未從整個試驗區(qū)間進(jìn)行考慮，也很難對試驗中各因素的變化規(guī)律做出準(zhǔn)確的描述，優(yōu)選出來的參數(shù)往往是較優(yōu)的而非最佳的［11］。BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是目前應(yīng)用最廣泛的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型之一，具有強(qiáng)大的處理非線性問題的能力，它的學(xué)習(xí)規(guī)則是使用最速下降法，通過反向傳播來不斷調(diào)整網(wǎng)絡(luò)的權(quán)值和閾值，使網(wǎng)絡(luò)的誤差平方和最小，通過對訓(xùn)練樣本的學(xué)習(xí)，能很好地反映出對象的輸入輸出之間復(fù)雜的非線性關(guān)系。而且該網(wǎng)絡(luò)模型能夠以任意精度逼近任意連續(xù)函數(shù)，訓(xùn)練算法簡單明確、計算量小、并行性強(qiáng)，因而廣泛應(yīng)用于非線性建模，對于多維非線性系統(tǒng)參數(shù)優(yōu)化提供了選擇。將傳統(tǒng)的方法，如正交試驗，與人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相結(jié)合，可充分發(fā)掘試驗信息，變離散數(shù)據(jù)為連續(xù)數(shù)據(jù)，以進(jìn)行仿真和優(yōu)化，通過網(wǎng)絡(luò)的仿真功能對試驗各主要因素的變化進(jìn)行仿真分析，模擬試驗過程，反映各因素的變化規(guī)律，獲得多因素連續(xù)區(qū)域中的最優(yōu)組合。

通過本實驗的研究表明，采用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建模結(jié)合正交試驗尋優(yōu)，進(jìn)行中藥提取工藝參數(shù)的優(yōu)化是可行的。該方法不需要增加試驗次數(shù)，就能分析因素變化規(guī)律和尋找最佳參數(shù)組合，為解決中藥提取過程中存在的多維非線性系統(tǒng)模型的建立及其模型參數(shù)優(yōu)化，本法有獨特優(yōu)勢，值得進(jìn)一步深入研究。

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Extraction optim ization for voIatiIe oiI from Schizonepetae Herba in Kushen Recipe by back propagation neuraInetwork and orthogonaIdesign

ZHANG Chao1， HAN Li*， YANG Xiu-mei1， ZHANG Yu-juan1， ZHANG Fang1， YANG Ming2
（1.Research on Chinese Medicine Resources System of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Development and Utilization Sichuan Province Work Together for a Base of Cultivation of State Key Labortory，Chengdu 611137，China；2.Key Laboratory of Modern Preparation of TCM，Ministry of Education，Jiangxi University of Traditional ChineseMedicine，Nanchang 330004，China）

AIM To optimize extraction of vo1ati1e oi1 from Schizonepetae Herba in Kushen Recipe（Sophorae flavescentis Radix，Schizonepetae Herba）by back propagation（BP）neura1 network and orthogona1 design. METHODS Steam disti11ation was for the extraction of vo1ati1e oi1.With the yie1d rate of vo1ati1e oi1as the index，the orthogona1design was app1ied to determining the time formaceration and extraction，and thewater consumption aswe11.The data from orthogona1 test served as input of BP neura1network to
Figure out themain inf1uence factors in the optimization.RESULTS The optima1 extraction conditions were verified to be 12 vo1umes of water，1 h maceration，and 6 h steam disti11ation，which demonstrated a 1ess than 1%difference between the predictive and detected va1ues.CONCLUSION BP neura1network with orthogona1 test can be used to obtain themost optima1 extraction parameters for vo1ati1e oi1 in Kushen Recipe with nomore experiment times.

vo1ati1e oi1 from Schizonepetae Herba；extraction；back propagation（BP）neura1 network；orthogona1 test；optimization

R284.2

A

1001-1528（2015）01-0070-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.01.014

2014-04-15

國家科技“重大新藥創(chuàng)制”專項（2009ZX09103-307）

張 超（1990—），男，碩士，從事中藥新技術(shù)、新工藝、新制劑研究。Te1：（028）61800127，E-mai1：595268664@ qq.com

韓 麗，女，教授，碩士生導(dǎo)師，從事中藥新技術(shù)、新工藝、新制劑研究。Te1：（028）61800127，E-mai1：han1iyx@ 163.com