從肝脾論治糖尿病合并抑郁癥的研究進(jìn)展

華元鑫+崔云竹

【摘 要】 糖尿病患者抑郁癥的患病率顯著高于非糖尿病人群，而抑郁、焦慮等負(fù)面情緒又可加重糖尿病的病情。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于本病的治療多應(yīng)用抗抑郁藥物，但因其起效較慢、副作用大、價(jià)格昂貴、患者依從性差而難以取得滿(mǎn)意療效。《靈樞·五變》有載：“五藏皆柔弱者，善病消癉”，肝郁脾虛者氣機(jī)不利，運(yùn)化無(wú)權(quán)，易發(fā)為消渴；而消渴患者病久體虛，七情不暢，又可化生郁證。故調(diào)理肝脾是治消渴之要，也是治郁證之道，故糖尿病合并抑郁證的患者，理當(dāng)從肝脾論治。

【關(guān)鍵詞】 糖尿病合并抑郁；消渴；郁證；研究進(jìn)展

【中圖分類(lèi)號(hào)】R255-4 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文章編號(hào)】1007-8517（2015）18-0027-02

糖尿病和抑郁癥之間可能存在雙向的因果關(guān)系，糖尿病患者抑郁癥的患病率顯著高于非糖尿病人群，而抑郁、焦慮等負(fù)面情緒又可加重糖尿病的病情[1]。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于本病的治療多應(yīng)用抗抑郁藥物，但因其起效較慢、副作用大、價(jià)格昂貴、患者依從性差而難以取得滿(mǎn)意療效。中醫(yī)認(rèn)為，糖尿病合并抑郁癥屬于中醫(yī)學(xué)“消渴”、“郁證”范疇，從中醫(yī)藥的角度對(duì)糖尿病合并抑郁癥進(jìn)行研究具有重要的臨床意義。

《靈樞·五變》有載：“五藏皆柔弱者，善病消癉”，肝郁脾虛者氣機(jī)不利，運(yùn)化無(wú)權(quán)，易發(fā)為消渴；而消渴患者病久體虛，七情不暢，又可化生郁證。正如清·蔣發(fā)《神醫(yī)匯編·內(nèi)科郁》所論：“大凡六郁之病，皆本于肝脾兩經(jīng)”，調(diào)理肝脾是治消渴之要，也是治郁證之道，故糖尿病合并抑郁證的患者，理當(dāng)從肝脾論治。

1 從肝論治

《內(nèi)經(jīng)》記載：“肝脆則善病消癉易傷”，可見(jiàn)消渴之為病，與肝息息相關(guān)。陳修園認(rèn)為：“一身中惟肝火最橫，燔灼無(wú)忌，耗傷津液，而為消渴也”。鄭欽安指出：“消渴生于厥陰風(fēng)木之氣，蓋以厥陰下水而上火，風(fēng)火相煽，故生消渴諸癥[2]?！碑?dāng)下同樣不乏研究認(rèn)為肝郁是導(dǎo)致糖尿病的重要病機(jī)，而在郁證的病機(jī)中，肝郁又作為主要因素占據(jù)了一席之地。肝主疏泄，調(diào)暢情志，肝的疏泄功能減退，則肝氣郁結(jié)，心情易于抑郁，稍受刺激，即沸郁難解，致生郁證。清·周學(xué)海云：“醫(yī)者善調(diào)肝，乃善治百病”[3]，故明清醫(yī)家黃元御、鄭欽安、王旭高、費(fèi)伯雄等對(duì)此則有發(fā)揮[4]，主張治療糖尿病合并抑郁癥者，首當(dāng)從肝論治。

1-1 肝郁氣滯 糖尿病難以治愈，又須長(zhǎng)期服用或注射藥物治療，為患者帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)壓力和生活負(fù)擔(dān)，患病日久情志不遂，七情所傷，終致肝失調(diào)達(dá)，氣失疏泄，而致肝氣郁結(jié)，肝郁氣滯而罹郁證。臨床可見(jiàn)消渴兼見(jiàn)精神抑郁、情緒不寧、脘悶噯氣、大便不調(diào)、苔薄膩、脈弦等癥。清·李用粹《證治匯補(bǔ)·郁證》中提出：“郁證雖多，皆因氣不周流，法當(dāng)順氣為先”，明確指出治當(dāng)疏肝解郁，理氣和中，調(diào)暢氣機(jī)。楊燕靈[5]在臨床診療中柴胡疏肝散加味治療肝郁氣滯型糖尿病合并抑郁癥患者，40例患者中顯效10例，有效28例，無(wú)效2例，治療總有效率達(dá)到95%，取得較好的臨床療效。方中柴胡樞轉(zhuǎn)氣機(jī)，透解郁熱，為主藥；香附、芍藥助柴胡疏肝解郁，枳殼、陳皮行氣導(dǎo)滯，共為方中輔藥；川芎行氣活血，為“血中氣藥”，為佐藥；炙甘草調(diào)中，為使藥。臨床上再根據(jù)不同的兼證辯證論治加減用藥，可使肝氣調(diào)達(dá)，經(jīng)絡(luò)通暢，脾胃和調(diào)，對(duì)抑郁癥表現(xiàn)的相關(guān)癥狀起到很好的治療作用。同時(shí)，由于脾胃和調(diào)，氣機(jī)通暢，對(duì)患者的血糖、血脂等相關(guān)指標(biāo)也起到了很好的調(diào)節(jié)作用。張其蘭等[6]指出青壯年糖尿病合并抑郁癥該年齡層郁癥病機(jī)主要為肝氣郁滯，針對(duì)肝郁氣滯的特點(diǎn)，治療原則重在疏肝解郁，調(diào)理氣機(jī)，予柴胡疏肝散加越鞠丸治療療效明顯。

現(xiàn)代藥理研究亦表明，柴胡疏肝散等藥物能在不明顯影響小鼠自主活動(dòng)狀態(tài)的前提下，明顯縮短懸尾及強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中小鼠的不動(dòng)時(shí)間，能對(duì)抗群居實(shí)驗(yàn)所引起的沖突態(tài)勢(shì)，改善抑郁焦慮狀態(tài)[7]；董麗艷等[8]在其相關(guān)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，柴胡疏肝散具有抑制大鼠肝臟和脂肪組織IKK-β的表達(dá)，從而改善患者的胰島素抵抗。

1-2 肝郁化火 郁證多起于郁怒傷肝，肝氣郁結(jié)，日久化熱而為病，如素患消渴，陰虛燥熱，日久沸郁更盛，正如《丹溪心法》中說(shuō)：“熱郁者，瞀悶，小便赤，脈沉數(shù)”。另有葉天士《臨證指南醫(yī)案·三消》云：“心境愁郁，內(nèi)火自燃，乃消渴大病?！笨梢?jiàn)郁證火盛，又可反過(guò)來(lái)加重消渴病情。故治療時(shí)務(wù)須以疏肝解郁、清肝瀉火為要，以改善肝郁化火證患者情緒急躁易怒、胸脅脹滿(mǎn)、口苦而干、舌紅苔黃、脈弦數(shù)等癥。孫智霞[9]在常規(guī)應(yīng)用氟西汀膠囊治療糖尿病合并抑郁癥的基礎(chǔ)上，加用丹梔逍遙散行清肝解郁治療，明顯改善患者抑郁、失眠等軀體癥狀，從而有利于血糖的控制，療效明顯優(yōu)于單純應(yīng)用西藥治療。郭世勛等[10]以丹梔逍遙散酌加生津、安神之藥，治療消渴合并郁證患者證屬肝郁氣結(jié)、化火傷津者，常收顯著療效。張萌[11]對(duì)102例具有肝郁化火癥候特點(diǎn)的糖尿病合并抑郁癥患者應(yīng)用丹梔逍遙散加味治療，其治療組患者抑郁量表評(píng)分及血糖水平均較治療前有顯著降低，對(duì)焦慮抑郁、失眠倦怠等癥的改善有明顯療效。徐志偉等[12]通過(guò)設(shè)計(jì)小鼠自主活動(dòng)、懸尾實(shí)驗(yàn)及強(qiáng)迫游泳等方法明確了丹梔逍遙散具有顯著的抗抑郁作用；王曉敏等[13]則認(rèn)為丹梔逍遙散治療糖尿病合并抑郁癥的機(jī)制可能與糾正紊亂HPA軸和提高肝組織IR、IRS-1的基因表達(dá)從而改善胰島素的信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)。

1-3 肝腎陰虛 消渴之病機(jī)主要在于陰津虧損，燥熱偏盛，而以陰虛為本。病久真陰耗傷，損及肝陰，肝失所養(yǎng)，氣血失和，藏瀉失司，肝氣滯而不舒遂成郁證，郁證日久又可化熱傷陰，致消渴、郁證互為因果，病勢(shì)愈重。故證屬肝腎陰虛的患者，多伴有郁郁寡歡、急躁易怒、頭痛面赤、目眩耳鳴、舌紅少苔、脈弦細(xì)等癥。治當(dāng)滋陰疏肝，養(yǎng)精補(bǔ)腎，宜選用一貫煎、滋水清肝飲等方藥臨證加減。梅海云[14]以滋養(yǎng)肝腎陰血為主，兼以疏達(dá)肝氣為法運(yùn)用一貫煎加減治療糖尿病合并焦慮抑郁情緒，其治療組患者空腹、餐后2h血糖、糖化血紅蛋白及抑郁量表評(píng)分均明顯優(yōu)于僅應(yīng)用谷維素治療的對(duì)照組。趙成梅[15]采用一貫煎加味治療糖尿病合并抑郁癥患者，2個(gè)療程過(guò)后治療組30例患者中，顯效14例，有效13例，無(wú)效3例，總有效率高達(dá)90%，而對(duì)照組總有效率僅為66-7%。有實(shí)驗(yàn)研究顯示，一貫煎等滋肝養(yǎng)陰藥物可以通過(guò)降低IL-6、提高PI3K水平降低2型糖尿病大鼠的血糖水平[16]，且能從基因水平影響5-HTRlA mRNA轉(zhuǎn)錄功能，從而發(fā)揮其抗抑郁作用[17]。

2 從脾論治

熊曼琪等[18]認(rèn)為脾虛是消渴病的重要病機(jī)，脾的運(yùn)化功能失調(diào)，不能正常運(yùn)化和布散水谷精微，水谷郁積化熱生痰，灼傷津液，發(fā)為消渴。而脾主運(yùn)化，在志為思，脾失健運(yùn)，不能消磨水谷，必致食積不消，而成食郁；不能運(yùn)化水濕，水濕內(nèi)停，凝為痰飲，則成痰郁。糖尿病抑郁癥常出現(xiàn)情緒低落，腹?jié)M而吐，食不下等癥候，歸屬于太陰病，亦是在脾[19]。糖尿病合并抑郁癥與中醫(yī)脾功能失調(diào)密切相關(guān)。清·馮兆張《馮氏錦囊秘錄·雜癥》云：“又郁病多在中焦。中焦脾胃也，水谷之海，五臟六腑之主，四臟一有不平，則中氣不得其和而先郁矣?！泵鞔_指出了濕阻中焦，因病致郁的病機(jī)。故糖尿病合并抑郁癥的患者，病位以肝為標(biāo)，終究以脾為本，治病求本，當(dāng)從脾論治。

2-1 脾虛痰阻 消渴患者，多嗜食肥甘厚味，易生痰濕，兼之久病脾虛，難以正常運(yùn)化水濕，更助痰邪積聚，使痰濁內(nèi)阻，久而化熱，灼耗陰液，而成消渴；消渴病久，痰阻愈盛，內(nèi)溢臟腑，外注四肢，上擾清竅，困擾心神，終至痰氣交阻而成郁證。臨床常在消渴癥狀之外兼見(jiàn)郁郁憂(yōu)思、形肥胖、體倦怠、頭昏蒙、苔白膩、脈滑等癥。故臨證當(dāng)治法以調(diào)補(bǔ)脾胃、化痰開(kāi)郁為要，使脾胃調(diào)和、痰濕不生。周帆等[20]治療糖尿病合并抑郁癥從脾失健運(yùn)、痰濁內(nèi)阻角度入手，以平胃散加減，使脾氣得健、水液得運(yùn)、痰濁無(wú)以?xún)?nèi)生而奏降糖消郁之功，臨床應(yīng)用頗見(jiàn)顯效。孫炳昌等[21]在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用健脾解郁中藥湯劑治療糖尿病合并抑郁癥患者32例（組方：黨參、白術(shù)、茯苓、山藥、木香、葛根、柴胡、香附、陳皮、川芎、芍藥、合歡皮），其治療組有效率達(dá)到90-1%，明顯高于對(duì)照組的72-2%。

關(guān)于各類(lèi)健脾化糖中藥降糖解郁作用的相關(guān)研究十分多樣，如李奕祺等[22]認(rèn)為四君子湯可增加抑郁模型大鼠體重，提高SOD、MDA，降低IL-1、IL-6水平從而發(fā)揮治療抑郁的目的，其療效可能優(yōu)于解百優(yōu)及柴胡疏肝散；李月碧等[23]則通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明黃連溫膽湯可以增加2型糖尿病大鼠的胰島素敏感性，改善其糖脂代謝紊亂，從而降低血糖水平，并延緩其他并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。

2-2 心脾兩虛 李東垣《脾胃論》曰：“凡怒、忿、悲、思、恐、懼，皆損元?dú)狻浦嗡辜舱撸┰谡{(diào)和脾胃，使心無(wú)凝滯……則慧然如無(wú)病矣，蓋胃中元?dú)獾檬嫔旃室??！笨梢?jiàn)但凡七情所傷，不外心脾。蓋消渴患者病勢(shì)遷延纏綿，愁思沸郁，過(guò)則傷脾，脾氣虧虛，生血乏源，又致心血不足，故消渴之外常見(jiàn)失眠多夢(mèng)、多思善疑、心虛膽怯、舌淡苔白、脈細(xì)等癥。治宜健脾養(yǎng)心、補(bǔ)益氣血。程成[24]對(duì)證屬心脾兩虛的糖尿病合并抑郁癥患者予以歸脾湯施治：黨參、黃芪、茯神、酸棗仁各20g，遠(yuǎn)志、當(dāng)歸、木香、龍眼肉各15g，炙甘草5g，生姜、甘草各3g，益氣健脾、補(bǔ)心安神為主，收到理想的治療效果。黨亞梅等[25]以歸脾湯加減化裁為“調(diào)氣運(yùn)脾湯”治療60例糖尿病合并抑郁癥患者，8周治療后應(yīng)用歸脾湯加減的治療組漢密爾頓抑郁量表評(píng)分明顯高于應(yīng)用阿普唑侖的對(duì)照組，治療總有效率達(dá)到84-4%，療效顯著。

諸多實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明[26-27]，歸脾湯可以通過(guò)提高模型大鼠腦內(nèi)5-HT水平、減輕海馬損傷、維持正常的皮質(zhì)酮、雌二醇分泌等機(jī)制實(shí)現(xiàn)抗抑郁作用，從而改善糖尿病合并抑郁癥狀。

3 結(jié)語(yǔ)

郁證之為病雖如朱丹溪所論有氣、血、痰、濕、食、火等六因，然病由消渴者，其病理癥結(jié)，總不外消渴日久，氣血失和，氣機(jī)失調(diào)所致。而肝主升發(fā)，主疏泄，能調(diào)暢氣機(jī)，脾主運(yùn)化，是氣機(jī)升降之樞紐。肝脾對(duì)氣機(jī)的調(diào)節(jié)功能又相須相因，肝氣失疏則可橫逆而犯脾胃，脾氣失和也可“土壅木抑”而乘肝膽。糖尿病合并抑郁癥的患者，多因肝失疏泄、脾失運(yùn)化所致，肝脾的病變貫穿整個(gè)病程始終，故調(diào)理肝脾是治療糖尿病合并抑郁癥的大法?？v然目前仍存在有相關(guān)藥理藥效研究不足、中醫(yī)癥候分類(lèi)、評(píng)分體系不夠完善等問(wèn)題，但諸多古今醫(yī)家或?qū)W者的臨床實(shí)踐及研究表明，從肝脾論治糖尿病合并抑郁癥患者能夠有效指導(dǎo)臨床治療，具有明顯療效，對(duì)糖尿病合并抑郁癥這一常見(jiàn)并發(fā)癥拓展了新的診療思路。

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（收稿日期：2015-06-08）