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    槲皮素及其乙酸乙酯衍生物的平衡溶解度和油水分配系數(shù)的測(cè)定

    2015-10-14 00:52:30范亞葦鄧澤元胡蔣寧
    食品科學(xué) 2015年14期
    關(guān)鍵詞:辛醇酯化槲皮素

    何 翊,秦 燕,范亞葦,鄧澤元,胡蔣寧

    (南昌大學(xué) 食品科學(xué)與技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,江西 南昌 330047)

    槲皮素及其乙酸乙酯衍生物的平衡溶解度和油水分配系數(shù)的測(cè)定

    何翊,秦燕,范亞葦,鄧澤元,胡蔣寧*

    (南昌大學(xué) 食品科學(xué)與技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,江西 南昌 330047)

    通過(guò)測(cè)定槲皮素及其酯化物的平衡溶解度和油水分配系數(shù),檢測(cè)酯化后的槲皮素衍生物脂溶性是否提高。采用高效液相色譜法測(cè)定槲皮素及3,7,3',4'-O-四乙酸乙酯槲皮素在水、不同緩沖鹽溶液中的質(zhì)量濃度;采用搖瓶-液相色譜法,測(cè)定二者在正辛醇-水、緩沖液體系中的油水分配系數(shù)。37 ℃時(shí),槲皮素在水中的平衡溶解度為23.02 μg/mL,而3,7,3',4'-O-四乙酸乙酯槲皮素在水中的平衡溶解度更小,為10.23 μg/mL。隨著溶劑pH值的增大,槲皮素的平衡溶解度增大,3,7,3',4'-O-四乙酸乙酯槲皮素變化并不顯著。槲皮素、3,7,3',4'-O-四乙酸乙酯槲皮素在正辛醇-水體系條件下的油水分配系數(shù)分別為1.819、3.696。酯化修飾后的3,7,3',4'-O-四乙酸乙酯槲皮素脂溶性高于槲皮素。

    槲皮素;3,7,3',4'-O-四乙酸乙酯槲皮素;平衡溶解度;油水分配系數(shù)

    槲皮素,3,3',4',5,7-五羥基黃酮,是膳食中最常見(jiàn)的類(lèi)黃酮之一,廣泛存在于水果和蔬菜中,如洋蔥、茶葉、蘋(píng)果和莓類(lèi)等植物性食品中,同時(shí)也是一些中草藥如槐米花、三七、銀杏葉等的有效成分,在機(jī)體內(nèi)能發(fā)揮有益的健康保護(hù)作用。這種保護(hù)作用包括抗氧化[1]、抗炎癥[2-3]、血管舒張[4-6]、抗腫瘤[7-8]等。但由于槲皮素的分子結(jié)構(gòu)中含有多個(gè)極性羥基基團(tuán),親脂性較弱,并且由于其分子結(jié)構(gòu)中的羥基結(jié)構(gòu)造成的分子間作用,形成氫鍵,造成晶格能較高,其水溶性也較弱,在水中的溶解度只有7μg/mL[9]。槲皮素進(jìn)入體內(nèi)后,吸收并代謝,以甲基化、硫酸化和葡萄糖醛酸化的簡(jiǎn)單代謝為主,存在強(qiáng)烈的首過(guò)效應(yīng),生物利用度低,一直以來(lái)在臨床上作為藥物而使用有很大的局限性[10]。本實(shí)驗(yàn)室通過(guò)酯化修飾合成了3,7,3',4'-O-四乙酸乙酯槲皮素(3,7,3',4'-O-tetraethyl acetate quercetin,Eaq4)[11],如圖1所示,以期提高槲皮素的脂溶性以及在體內(nèi)的穩(wěn)定性,從而提高其生物利用度[12]。

    本實(shí)驗(yàn)通過(guò)對(duì)槲皮素及其乙酸乙酯衍生物Eaq4的平衡溶解度、表觀油水分配系數(shù)進(jìn)行研究和測(cè)定,初步考察槲皮素及其酯化衍生物的溶解性和滲透性,以期為槲皮素及其衍生物的體內(nèi)吸收代謝及其他相關(guān)藥學(xué)研究提供參考。

    圖1 Eaq4的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.1 Chemical structure of 3,7,3',4'-O-tetraethyl acetate quercetin

    1 材料與方法

    1.1材料與試劑

    槲皮素 上海晶純生化科技股份有限公司;Eaq4,本實(shí)驗(yàn)室通過(guò)以槲皮素為原料的烷基化合成,利用柱層析、制備色譜技術(shù)純化,高效液相色譜純度為95.5%;甲醇(色譜純) 德國(guó)Meker公司;其他有機(jī)試劑均為國(guó)產(chǎn)分析純。

    1.2儀器與設(shè)備

    FA1604電子天平 上海精密科學(xué)儀器有限公司;1100型高效液相色譜儀 美國(guó)安捷倫公司;5810R離心機(jī) 德國(guó)艾本德公司;ZD-88 PK恒溫?fù)u床 蘇州威爾實(shí)驗(yàn)用品有限公司。

    1.3方法

    1.3.1色譜條件

    色譜柱:C18(2.1 mm×100 mm,3.5 μm);流動(dòng)相:甲醇-水(73∶27,V/V);流速1 mL/min;檢測(cè)波長(zhǎng)365 nm;柱溫30 ℃。

    1.3.2標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制

    精密稱(chēng)取槲皮素,Eaq4對(duì)照品10 mg,置于10 mL容量瓶中,加適量甲醇溶解并稀釋?zhuān)涑少|(zhì)量濃度1 mg/mL儲(chǔ)備液,采用逐級(jí)稀釋法配成0.5、0.05、0.025、0.01 mg/mL標(biāo)準(zhǔn)溶液,精密吸取10 μL,注入液相色譜儀,依法測(cè)定,記錄峰面積。

    1.3.3精密度的測(cè)定[13]

    取槲皮素和Eaq4對(duì)照品0.5、0.25、0.1 mg/mL 3 個(gè)質(zhì)量濃度,按1.3.1節(jié)色譜條件連續(xù)進(jìn)樣6 次,以峰面積來(lái)考察其日內(nèi)精密度。同樣,取槲皮素和Eaq4對(duì)照品0.5、0.25、0.1 mg/mL 3 個(gè)質(zhì)量濃度,每日進(jìn)樣測(cè)定1 次,記錄峰面積,連續(xù)測(cè)試6 d,考察日間精密度。

    1.3.4回收率的測(cè)定

    分別稱(chēng)取含量已知的槲皮素和Eaq4對(duì)照品5 mg,分別置于10 mL量瓶中,再分別加入0.6、0.5、0.5 mg/mL對(duì)照品溶液適量,甲醇定容至刻度,進(jìn)樣測(cè)定,計(jì)算平均回收率。

    1.3.5不同pH值緩沖溶液條件下平衡溶解度的考察[14]

    按藥典方法配制pH值為7.4的磷酸緩沖液,分別以NaOH溶液和磷酸溶液調(diào)節(jié)一系列pH值分別為2.5、4.5、5.8、6.8、7.0、7.4、8.0的磷酸緩沖液。取過(guò)量的槲皮素及Eaq4,分別加入1 mL純水、0.1 mol/L鹽酸,pH值為2.5、4.5、5.8、6.8、7.0、7.4、8.0的磷酸緩沖液于2 mL試管中。37 ℃條件下放入恒溫?fù)u床中避光振蕩24 h,靜置,離心(13 000 r/min、5 min),各吸取上清飽和液,經(jīng)適當(dāng)稀釋后,精密吸取10 μL,注入液相色譜儀,記錄峰面積,以標(biāo)準(zhǔn)曲線法計(jì)算槲皮素及Eaq4在不同pH值溶液中的溶解度。

    1.3.6油水分配系數(shù)的測(cè)定[15]

    采用經(jīng)典的搖瓶法,以正辛醇-水為系統(tǒng)測(cè)定槲皮素及Eaq4的油水分配系數(shù)。取適量槲皮素及Eaq4溶解于被水飽和的正辛醇中,制成藥物的正辛醇溶液,精密量取該溶液0.5 mL置于10 mL具塞試管中,再分別加入被正辛醇飽和的水、pH 5.8、6.5,7.4的磷酸緩沖液4.5 mL,放入恒溫?fù)u床中,于37 ℃避光振搖24 h平衡,離心,取上層正辛醇溶液400 μL,冷凍干燥12 h,加入1 mL甲醇溶液,10 μL注入高效液相色譜儀檢測(cè);取1.0 mg/mL對(duì)照品溶液10 μL注入液相色譜儀,記錄峰面積。以外標(biāo)法以峰面積計(jì)算槲皮素和Eaq4的質(zhì)量濃度,按公式(1)、(2)計(jì)算水相質(zhì)量濃度和油水分配系數(shù)。

    式中:ρ初為初始藥物質(zhì)量濃度/(mg/mL);ρo為油相藥物質(zhì)量濃度/(mg/mL);ρw為水相質(zhì)量濃度/(mg/mL);P為油水分配系數(shù)。

    2 結(jié)果與分析

    2.1標(biāo)準(zhǔn)曲線

    取槲皮素和Eaq4儲(chǔ)備液稀釋至0.5、0.05、0.025、0.01 mg/mL,按1.3.1節(jié)色譜條件進(jìn)行液相色譜測(cè)定,槲皮素的保留時(shí)間為3.308 min,Eaq4保留時(shí)間為15.472 min,記錄峰面積。以槲皮素和Eaq4的質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo),峰面積為縱坐標(biāo),建立標(biāo)準(zhǔn)曲線,得其線性回歸方程:Y=10.8x-2.323 9(R2=0.999 8);Y=2.598 8x+4.402 6(R2=0.995)。結(jié)果表明,槲皮素和Eaq4在0.01~0.5 mg/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

    圖2 槲皮素及Eaq4的HPLLCC圖Fig.2 HPLC chromatograms of quercetin and Eaq4

    2.2精密度的測(cè)定

    如表1所示,日間、日內(nèi)精密度的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(relative standard deviation,RSD)均小于2%,表明檢測(cè)方法可靠,穩(wěn)定性好。

    2.3回收率的測(cè)定

    表2 槲皮素及其酯化物的回收率Table2 Recoveries of quercetin and its ethyl acetate derivative

    回收率結(jié)果如表2所示。平均回收率為99.19%、99.94%。結(jié)果表明:該法回收率高,可用于槲皮素和Eaq4的平衡溶解度及油水分配系數(shù)的測(cè)定。

    2.4不同溶劑條件下的平衡溶解度

    如表3所示,槲皮素的溶解度隨著溶劑pH值的增加而逐漸增大,在1 mol/L鹽酸溶液中的溶解度大于在pH值為2.5的磷酸鹽緩沖液(phosphate buffered saline,PBS)中的溶解度,而Eaq4隨溶劑pH值的增加,沒(méi)有明顯變化。

    表3 槲皮素及其酯化物在不同介質(zhì)中的平衡溶解度(37 ℃)Table3 Equilibrium solubility of quercetin and its ethyl acetate derivative in different media (37 ℃)

    2.5油水分配系數(shù)

    表4 槲皮素及其酯化物在不同溶液體系中的表觀油水分配系數(shù)(37 ℃)37Table4 Apparent oil-water partition coefficients of quercetin and its ethyl acetate derivative in different solution systems (37 ℃)

    如表4所示,槲皮素的表觀油水分配系數(shù)小于Eaq4,表明其脂溶性小于Eaq4。槲皮素在pH值偏堿性時(shí),lgP小于0,親水性更強(qiáng),而Eaq4在不同pH值條件下的lgP值變化不大,故pH值對(duì)槲皮素的影響較顯著,對(duì)Eaq4的影響不大。

    3 討 論

    在37 ℃條件下不同pH值溶液中藥物溶解度的變化是由其化學(xué)結(jié)構(gòu)所決定的。通常藥物以分子型通過(guò)生物膜,進(jìn)入細(xì)胞后,在膜內(nèi)水介質(zhì)中解離成離子型,以離子型起作用。槲皮素是一個(gè)弱酸性藥物,其pKa約為6.5,當(dāng)溶液的pH值大于藥物的pKa時(shí),藥物解離度高,藥物在溶液中大部分以離子形式存在,即藥物的溶解度大;當(dāng)溶液的pH值小于藥物的pKa時(shí),藥物的解離受到抑制,藥物在溶液中主要以分子形式存在,即溶解度?。?6]。從槲皮素溶解度的測(cè)定結(jié)果表明,槲皮素的溶解度受介質(zhì)的pH值影響較大,隨著pH值增大,槲皮素的溶解度也增大;當(dāng)pH值大于6.8時(shí),槲皮素的溶解度增加明顯,在pH值為8時(shí),達(dá)到101.84 μg/mL,測(cè)得與鐘玲等[14]測(cè)定蘆丁在不同pH值條件下溶解度的變化規(guī)律相似,這與槲皮素分子中的酸性羥基堿化成鹽有關(guān)。而Eaq4的溶解度受pH值的影響并不顯著,說(shuō)明其在實(shí)驗(yàn)pH值范圍內(nèi)主要以分子形式存在。而人體腸道吸收主要段的pH值在6~8,主要吸收親脂性藥物[17],槲皮素易解離,難被吸收,分子型的藥物更易吸收,所以Eaq4在腸道內(nèi)可能比槲皮素有更好地吸收。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果為研究2種藥物在體內(nèi)吸收過(guò)程中的轉(zhuǎn)運(yùn)方式提供了參考依據(jù)。

    藥物在體內(nèi)的溶解、吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)與藥物的水溶性和脂溶性有關(guān),亦即和油水分配系數(shù)有關(guān)。藥物要有適當(dāng)?shù)闹苄?,才能擴(kuò)散并透過(guò)生物膜,而具有水溶性才有利于藥物在體液內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn),達(dá)到作用部位與受體結(jié)合,從而產(chǎn)生藥物效應(yīng),所以藥物需要有適當(dāng)?shù)挠退峙湎禂?shù)[18-19]。

    本實(shí)驗(yàn)采用經(jīng)典的搖瓶法測(cè)定樣品的油水分配系數(shù),以正辛醇-水為系統(tǒng),液相法進(jìn)行測(cè)定,操作簡(jiǎn)便,準(zhǔn)確性好[20-21]。以正辛醇-水系統(tǒng)測(cè)出的油水分配系數(shù)對(duì)預(yù)測(cè)藥物的定量結(jié)構(gòu)-吸收等有重要意義。一般將藥物分為3類(lèi):lgP小于-0.3的水溶性藥物為第1類(lèi),lgP在0.3~4.5的為第2類(lèi),lgP大于4.5的脂溶性藥物為第3類(lèi)[22-23]。槲皮素lgP為-0.803,Eaq4 的lgP為3.696,可以推斷Eaq4的脂溶性較槲皮素更好,可能有較高的吸收率及組織分布。Eaq4是槲皮素與溴乙酸乙酯發(fā)生烷基化反應(yīng)生成的具有酯類(lèi)基團(tuán)的醚類(lèi)化合物,醚類(lèi)化合物由于醚中的氧原子有孤對(duì)電子,能吸引質(zhì)子[24],具有親水性,碳原子具有親油性,使醚類(lèi)化合物在脂-水交界處定向排布,易于通過(guò)生物膜;乙酸乙酯基提高了化合物的脂溶性,進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)后,又易于在體內(nèi)酶的作用下發(fā)生水解反應(yīng)生成羧酸,從而提高其水溶性,提高其生物利用度。以上只是通過(guò)分析槲皮素及其酯化物的理化性質(zhì)來(lái)推測(cè)其在體內(nèi)的吸收代謝,更進(jìn)一步的研究其在體內(nèi)的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制,則需要在Caco-2細(xì)胞模型條件下加以驗(yàn)證[25]。

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    Determination of Equilibrium Solubility and Apparent Oil/Water Partition Coefficients of Quercetin and Its Ethyl Acetate Derivatives

    HE Yi, QIN Yan, FAN Yawei, DENG Zeyuan, HU Jiangning*
    (State Key Laboratory of Food Science and Technology, Nanchang University, Nanchang 330047, China)

    This study aimed to determine the equilibrium solubility and oil/water partition coefficients of quercetin and its ester derivative. The equilibrium solutions of quercetin and its ethyl acetate derivative in various media were detected by high performance liquid chromatogram (HPLC); and the shake flask-HPLC method was applied to determine the partition coefficients of quercetin and its ethyl acetate derivative in n-octanol-water-buffer solutions of different pH values. The equilibrium solubility of querctin and its ethyl acetate derivative was 23.02 and 10.23 μg/mL in water at 37 ℃, and the equilibrium solubility of querctin increased with increasing pH of the buffer solution, but no remarkable change was observed for its ethyl acetate derivative. The partition coefficients of quercetin and its ethyl acetate derivative in n-octanolwater-buffer solutions of different pH were 1.819 and 3.696, respectively. The esterification modification of quercetin improved its lipid solubility.

    querctin; ethyl acetate derivative of quercetin; equilibrium solubility; apparent oil/water partition coefficient

    TS201.2

    A

    1002-6630(2015)14-0055-04

    10.7506/spkx1002-6630-201514011

    2014-11-05

    國(guó)家自然科學(xué)基金地區(qū)科學(xué)基金項(xiàng)目(31360370);2014年江西省科學(xué)技術(shù)研究項(xiàng)目(GJJ14092)

    何翊(1990—),女,碩士研究生,研究方向?yàn)樘烊换钚晕镔|(zhì)開(kāi)發(fā)與利用。E-mail:heyi615@hotmail.com

    胡蔣寧(1981—),男,副教授,博士,研究方向?yàn)樘烊换钚晕镔|(zhì)開(kāi)發(fā)與利用。E-mail:hujiangning@ncu.edu.cn

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