眶內(nèi)原發(fā)非霍奇金淋巴瘤的影像學特征及病理學分析

王 超，王曉明

（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院放射科，遼寧 沈陽 110004）

非霍奇金淋巴瘤 （Non-Hodgkin’s malignant lymphoma，NHL）是一組惡性程度不等的淋巴細胞腫瘤，多發(fā)生在淋巴結(jié)以及肝、脾內(nèi)。原發(fā)于眶內(nèi)的NHL僅占全部淋巴瘤的1%，約為結(jié)外淋巴瘤的5%～14%，是眶內(nèi)最常見的原發(fā)惡性腫瘤，比例可達55%[1-2]。筆者收集2008年1月—2014年12月經(jīng)手術(shù)病理證實的9例眶內(nèi)原發(fā)NHL，對其影像學特征及病理學分型進行綜合分析，以提高對本病的臨床診斷及認知水平。

1 資料與方法

9例患者中，男5例，女4例，年齡11月～68歲，平均44歲。分別記錄患者的臨床、影像及病理學資料。臨床資料包括患者的癥狀和體征，影像資料包括超聲、CT、MR及PET/CT影像表現(xiàn)。病理學資料包括腫瘤大體形態(tài)、鏡下所見、病理分型及免疫組化表型等。

全部病例均通過雙眼超聲檢查；8例行眶骨或雙眼CT平掃或三維重建檢查，層厚1 mm；7例行眼部MRI掃描，包括T1、T2加權(quán)序列，軸位、冠狀位及矢狀位顯像，層厚3 mm，其中4例行Gd-DTPA MRI增強掃描；1例行全身腫瘤顯像檢查 （18F-FDG PET/CT）。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點

經(jīng)術(shù)后病理證實，全部病例均為眶內(nèi)原發(fā)NHL，其中1例為術(shù)后病灶殘留。腫瘤均發(fā)生于一側(cè)眼眶內(nèi)，左側(cè)5例，右側(cè)4例。臨床表現(xiàn)包括眼部疼痛8例，眼球突出7例，上瞼下垂4例，復視2例，眼部包塊1例。病程跨度較大，為10 d～3年不等。患者初診時均無全身淋巴結(jié)腫大，鼻腔、鼻咽、口腔黏膜光滑，無糜爛及潰瘍等，1例術(shù)后病灶殘留者亦未出現(xiàn)上述征象。

2.2 腫瘤特點

腫瘤侵犯部位：5例同時累及肌錐內(nèi)外間隙，但以肌錐外間隙為主，其中3例呈彌漫性生長，眼球前部、球后肌錐內(nèi)外間隙同時受累；單純累及肌錐內(nèi)、外間隙各1例；5例病灶以累及球周為主，3例位于球后，1例位于球前眼瞼部。全部病例均未侵及球內(nèi)及視神經(jīng)。

2.3 影像學特征

全部病例均經(jīng)超聲檢查，7例提示為眶部占位性病變或腫物，形態(tài)不規(guī)則，邊界不清，內(nèi)部回聲少，不可壓縮，部分病灶內(nèi)CDFI可檢出血流信號 （圖1）；2例因病灶較小，瘤體未見確切顯示。CT檢查顯示2例因腫瘤較小，呈結(jié)節(jié)或斑片狀，局部邊界不清；6例瘤體形態(tài)不規(guī)則，呈均勻軟組織密度，與眼外肌相仿，局部邊緣呈浸潤狀。腫瘤可同時累及肌錐內(nèi)和（或）肌錐外脂肪間隙，但以肌錐外間隙為主，也可沿球壁、眼外肌、眶隔或眶壁等結(jié)構(gòu)塑形性生長，并向眶外蔓延，但眼球內(nèi)及視神經(jīng)均未受累（圖2）。其中1例骨破壞者顯示為鄰近眶骨的蟲蝕狀溶骨性骨質(zhì)破壞，并可見放射狀骨針形成（圖3）。MRI掃描T1加權(quán)呈中等或稍低信號，T2加權(quán)呈中等或稍高信號，與眼外肌或腦灰質(zhì)近似；其中1例腫瘤侵蝕鄰近骨質(zhì)后向顱內(nèi)侵襲性生長。行Gd-DTPA MRI增強掃描后，3例瘤體呈均勻強化，強化程度與眼外肌近似或稍高（圖4）；1例因病灶范圍較小，強化不明顯。所有病例均未侵及眼球內(nèi)部及視神經(jīng)。1例術(shù)后復查者行PET/CT檢查，18F-FDG代謝顯像顯示右眼瞼及眼球下方軟組織局部放射性分布略高于對側(cè)，SUVmax=2.4（圖5）。通過影像學檢查，直接診斷為淋巴瘤者6例，2例診斷為惡性腫瘤，1例誤診為炎性假瘤。

2.4 病理學特點

2.4.1 大體檢查

8例行腫瘤切除術(shù)，未見腫瘤完整包膜，其中6例病灶不規(guī)則，浸潤周圍組織，切面暗紅或灰黃，細膩，質(zhì)脆，無出血壞死；2例病灶為混雜糜爛組織，壁極薄、光滑。1例術(shù)后病灶殘留者行眼球摘除術(shù)，眼球切開見黏液樣物，腫物不明顯。

2.4.2 組織學分類

根據(jù)最新世界衛(wèi)生組織（WHO）對惡性淋巴瘤分類標準[3]：5例為黏膜相關淋巴組織B細胞淋巴瘤（B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue，MALT），腫瘤細胞以中心細胞樣細胞為主，細胞中等大小，核輕度不規(guī)則，胞漿豐富，透明，細胞境界不清，瘤細胞呈彌漫性排列，少許腫瘤細胞向母細胞及漿細胞分化；其中2例可見反應性淋巴濾泡及生發(fā)中心植入現(xiàn)象。1例為彌漫性大B細胞淋巴瘤（Diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL），細胞體積中等偏大，圓形，胞漿豐富，淡染，核大，核仁明顯，核分裂多見，部分細胞由中心母細胞和免疫母細胞構(gòu)成。1例為濾泡細胞淋巴瘤 （Follicular lymphoma，F(xiàn)L），纖維結(jié)締組織內(nèi)見淋巴組織增生，彌漫呈片狀排列，形成濾泡狀結(jié)構(gòu)。1例為T淋巴母細胞瘤（T-cell lymphoblastic lymphoma，T-LBL）， 瘤細胞呈小圓形，裸核狀，有少數(shù)核分裂，染色質(zhì)細，核仁不明顯，瘤細胞彌漫一致排列，間質(zhì)少，毛細血管豐富。1例為NK/T細胞淋巴瘤 （Nature killer/T cell lymphoma，NK/T），腫瘤細胞由大、中、小細胞組成，以中等大細胞為主，細胞核呈圓形或不規(guī)則形，可見凋亡小體及散在吞噬核碎片的組織細胞，間質(zhì)見少許小淋巴細胞及漿細胞浸潤。9例眶內(nèi)原發(fā)NHL臨床病理資料見表1。

表1 9例眶內(nèi)原發(fā)非NHL臨床病理資料

Figure 1a. The ultrasound shows the real mass in the right orbital close to nasal cavity was inhomogeneous/heterogeneous and low echo,CDFI could be detected with rich blood flow signal. Figure 1b.CT(Coronal reconstruction):the tumor is located in extraocular muscle fat gap,growing along the orbital wall.Figure 1c～1e.MR(Plain and enhancement scan):exorbitism of right eye,the tumor shows isointensity signal(compared with extraocular muscle),involving the lacrimal sac and nasal lacrimal duct,homogeneous enhancement,enlargement of the medial rectus and inferior rectus muscle. Figure 1f. HE staining shows that the diffuse hyperplasia of lymphoid tissue was arranged in the form of a lamellar arrangement,forming a follicular structure. Figure 2a～2c.MR(axial T1,T2and sagittal T2scan):the tumor is located behind the left eyeball showed circular isointensity signal,no involving the eyeball and optic nerve. Figure 2d. HE staining shows that the lymphoid tissues were proliferated densely arranging in a lamellar arrangement,in small cells and naked nucleus shape changed.

3 討論

正常眼眶內(nèi)缺少淋巴組織，僅在結(jié)膜基質(zhì)內(nèi)和淚腺腺泡與導管之間存在少量的淋巴組織，因此，這些結(jié)構(gòu)被認為是眶內(nèi)淋巴瘤潛在的原發(fā)部位。也有學者認為來源于眶內(nèi)淋巴組織的胚胎殘留，或與眼的慢性炎癥刺激使得眶內(nèi)獲得血液來源的淋巴組織有關[4]。此外，最新的分子和細胞遺傳學表明，淋巴瘤的發(fā)病機制還與某些病原體感染相關[5]。據(jù)統(tǒng)計，僅約15%的眶內(nèi)原發(fā)淋巴瘤可發(fā)展為全身性淋巴瘤，因此，大部分病例只表現(xiàn)出眼部癥狀[6]。

結(jié)合本組病例及以往學者的研究結(jié)果，眶內(nèi)NHL影像學特征性表現(xiàn)主要包括：①單側(cè)多發(fā)，雙側(cè)少見，少數(shù)病例可由單側(cè)向雙側(cè)進展，或合并身體其他部位淋巴瘤[7]；②可發(fā)生于眶內(nèi)任何部位，但以眼眶的外上象限，肌錐外間隙為主，部分彌漫性浸潤者可同時累積肌錐內(nèi)外間隙和眶周[8]；③較小者可呈索條或結(jié)節(jié)樣改變，邊緣呈浸潤狀，較大者可包繞眼球、淚腺、視神經(jīng)、眼外肌或眶壁等結(jié)構(gòu)，沿眶壁呈鑄型蔓延性生長，但眼環(huán)通常完整，無壓跡或凹陷，壁亦無增厚，因此，腫瘤極少侵犯眼球內(nèi)部及視神經(jīng)[9]；④密度或信號均勻，無液化壞死、出血和鈣化等表現(xiàn)，T1呈等或稍低信號，T2以等或稍高信號為主，增強掃描呈均勻強化，近似于眼外?。虎堇奂翱糁芄琴|(zhì)結(jié)構(gòu)者少見，但隨著腫瘤惡性程度的升高，也可出現(xiàn)骨質(zhì)破壞[6]。

圖3 a CT（骨窗）示腫瘤位于眼眶外上象限，鄰近眶外壁呈溶骨性骨質(zhì)破壞，伴放射狀骨針形成。 圖3b～3d MR（軸位T1、T2及冠狀位T1+C）示腫瘤呈等T1等T2信號（與眼外肌對比），向顱內(nèi)侵襲，增強掃描呈輕度均勻強化。 圖3e HE染色顯示瘤細胞呈小圓形彌漫一致排列，裸核狀，有少數(shù)核分裂，染色質(zhì)細，核仁不明顯，間質(zhì)少，毛細血管豐富。 圖4a MR示右眼術(shù)后，球前眼瞼部長T2信號影。 圖4b PET/CT示球前部軟組織增厚，18F-FDG代謝稍高，SUVmax=2.7，診斷為腫瘤病灶殘留。 圖4c HE染色顯示細胞體積中等偏大，圓形，胞漿豐富，淡染，核大，核仁明顯，核分裂多見，部分細胞由中心母細胞和免疫母細胞構(gòu)成。Figure 3a. CT (Bone window):the tumor is located in the upper quadrant of orbital,adjacent orbital wall is dissolved osseous bone destruction with radial spicules. Figure 3b～3d. MR(axial T1,T2and coronary T1+C):the tumor is isointensity signal(compared with extraocular muscle),invades into the brain,with mild homogeneous enhancement. Figure 3e. HE staining shows the tumor cells were arranged in a small circle,naked nuclear shape,a few fission,fine chromatin,lack nucleoli,interstitial,rich in capillaries. Figure 4a.The tumor shows hyperintensity signal in T2WI locating the front of the eyelid after surgery. Figure 4b. PET/CT shows thickening of the anterior soft tissue,18F-FDG metabolism is a slightly high with SUVmax=2.7,diagnosis of tumor lesions residue. Figure 4c. HE staining shows a medium to large cell volume,rounded,abundant cytoplasm,light dye,large nuclear,obvious nucleoli,more nuclear fission,some cells were formed by central mother cells and immune cells.

雖然具有一定的影像學特征，但本組病例中仍有1例（11%）被誤診為炎性假瘤。與淋巴瘤相比，炎性假瘤病灶位置通常較深，且呈境界不清的眶內(nèi)軟組織腫塊，多伴眼外肌增粗和眼環(huán)增厚，眼外肌以肌腱附著處增粗明顯，且增強掃描病灶具有延遲性持續(xù)性強化等特點[10]。此外，炎性假瘤發(fā)病急，疼痛明顯，激素治療效果明顯[4]。近年來，利用MR擴散加權(quán)成像（Diffusion-weighted imaging，DWI）研究發(fā)現(xiàn)，眶內(nèi)淋巴瘤的ADC值明顯低于正常眼眶組織及其他腫瘤（如炎性假瘤或轉(zhuǎn)移瘤），而神經(jīng)鞘瘤ADC值高于血管畸形[11]。此外，有學者利用ADC值將淋巴瘤的診斷標準進行了量化處理，大幅度的提高了眶內(nèi)淋巴瘤診斷的敏感度、特異度和準確率[12-13]。

臨床研究和實踐證明，PET/CT對于結(jié)外淋巴瘤的臨床診斷、分期、指導治療和預后判斷等具有較大應用價值[14-15]，而當病理活檢存在技術(shù)上的困難或者相對侵襲性較大時，PET/CT的價值更加顯著[16]。淋巴瘤術(shù)后患者體內(nèi)仍可殘存病灶，但并不是所有病灶都是腫瘤性病變，PET/CT可更加準確地鑒別病灶殘留與纖維化和瘢痕組織。Bjurberg等[17]對26例淋巴瘤患者行18F-FDG PET/CT顯像，并和傳統(tǒng)的顯像方法比較，表明18F-FDG PET/CT對淋巴瘤治療后殘存病灶的診斷有較高的陽性預測值（97.1%），對淋巴瘤復發(fā)的診斷亦有較高的陰性預測值（97.1%）。然而，PET/CT結(jié)果為陰性也不能完全排除微小殘留灶的存在，其復發(fā)率約為10%～20%[18]。本組中1例患者于術(shù)后行PET/CT檢查，18F-FDG代謝顯像提示右眼瞼及眼球下方軟組織局部放射性分布濃聚略高（SUVmax=2.4），雖然攝取較低，但仍能較好地顯示病灶殘留，與魏立強等[19]的研究結(jié)果較為一致。

淋巴組織增生性病變通?？煞譃?種類型：良性反應性淋巴細胞增生、非典型性淋巴細胞增生和惡性淋巴瘤。良性反應性淋巴細胞增生顯示有淋巴濾泡，伴有反應性生發(fā)中心及包括淋巴細胞、組織細胞和漿細胞的多型細胞組成為特點；惡性淋巴瘤則為淋巴樣浸潤性病變，細胞以單型性、非典型性細胞組成為特征；非典型性淋巴細胞增生為介于前兩者之間的過渡性病變[20]。因為它們的臨床表現(xiàn)相似，通常被認為是同種疾病發(fā)生、發(fā)展的不同階段。隨著免疫組化技術(shù)的發(fā)展，部分原診斷為非典型性淋巴細胞增生和良性反應性淋巴細胞增生的病例均被確診為淋巴瘤，加之免疫藥物的廣泛使用，眶內(nèi)淋巴瘤的發(fā)病率和檢出率呈逐年上升趨勢。

從病理組織學分析，眶內(nèi)淋巴瘤的主要類型為NHL，占約90%以上，其中又以B淋巴細胞來源為主，T淋巴細胞罕見[21]。本組病例僅有1例為T細胞來源淋巴瘤，且為此前文獻較少報道的類型，值得關注。目前臨床工作中對眶內(nèi)淋巴瘤最常采用的分類方法是修正的歐美淋巴腫瘤分類法（REAL），共分5類，其惡性程度由低至高依次為MALT、淋巴漿細胞樣淋巴瘤（LPL）、FL、DLBCL、其他組織類型淋巴瘤。

MALT是一種原發(fā)于結(jié)外的小B細胞淋巴瘤，多呈低度惡性的惰性發(fā)病過程，常發(fā)生于與黏膜和腺上皮有關的結(jié)外器官，胃腸道多見（38%），其次為眼眶（20%）。MALT是眶內(nèi)原發(fā)淋巴瘤的最主要病理類型（35%～80%）[22-23]，與本組病例一致（55.6%）。研究表明[24]，伴有染色體易位 t（11；18）（q21；q21），凋亡抑制基因API2-MALT 1融合，以及特征性蛋白bcl10蛋白陽性表達等特點的淋巴瘤在生物學行為上具有侵襲性。在形態(tài)學上，MALT特征性表現(xiàn)為各種不同類型的細胞群的增生，主要包括中心細胞樣、單核細胞樣及漿細胞樣腫瘤細胞，有時可見細胞周圍有反應性淋巴濾泡包繞。瘤細胞通常表達CD45、CD20 和 CD79a，而不表達 CD3、CD68 和 CD56。其免疫表型特征有助于與小B細胞淋巴瘤相區(qū)別。MALT通常不表達CD5，可與套細胞淋巴瘤和慢性B淋巴細胞白血病相鑒別。此外，通過CD10和BCL-6的表達，也可將其與濾泡性淋巴瘤區(qū)分開。

B細胞淋巴瘤的特異性抗體較少，但有表面免疫球蛋白表達。最早期的B細胞表面有CD10、CD19的表達，細胞內(nèi)有終端轉(zhuǎn)移酶并有重鍵基因的重組。以后細胞表達CD20，細胞漿內(nèi)產(chǎn)生μ重鍵K輕鍵基因的重組、λ輕鍵基因的重組及終端轉(zhuǎn)移酶脫失。這些代表發(fā)展中的前B細胞階段。細胞丟失CD10的表達以后即成為不成熟的B細胞，表面有IgM表達。以后細胞表面表達CD21受體（C3d）膜上產(chǎn)生IgD和IgM。所有B細胞的發(fā)展階段都是在抗原刺激下發(fā)生的，同時免疫球蛋白基因在接受抗原刺激后被啟動而分泌。此后，細胞丟失CD21、CD20和表面免疫球蛋白，獲得漿細胞的標記物PC-1和PC-2分泌免疫球蛋白。這是細胞濾泡中心B細胞的發(fā)展過程，發(fā)生惡性變后即成為淋巴細胞淋巴瘤。

文獻報道除少數(shù)DLBCL外，眶內(nèi)淋巴增生性病變一般無骨質(zhì)破壞[25]。本組中有1例病灶呈彌漫性眶內(nèi)外蔓延并伴有眶壁的骨質(zhì)破壞，進而向顱內(nèi)侵襲，術(shù)后經(jīng)病理及免疫組化診斷為T-LBL。此類型淋巴瘤多發(fā)生于兒童和青少年，病情進展迅速，累及廣泛，可同時浸潤結(jié)外組織，如骨髓、肝脾、神經(jīng)系統(tǒng)和性腺等，神經(jīng)系統(tǒng)的累及多表現(xiàn)為腦膜侵犯或顱神經(jīng)受累[26]，而眶壁骨質(zhì)破壞往往提示預后水平較差[27]。T-LBL免疫組化最為特異性的標記是前體淋巴細胞標記末端脫氧核酸轉(zhuǎn)移酶（TdT），它是淋巴母細胞性淋巴瘤的一種敏感、特異的標記物，但仍有20%的腫瘤細胞不表達[28]。因此，TdT陰性并不能完全排除該腫瘤，還應結(jié)合細胞形態(tài)及其他免疫表型，如CD99等也具有一定的特異性[29]。血清中乳酸脫氫酶（LDH）的增高往往提示腫瘤侵襲性強，增殖活性高，易發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。多中心研究顯示LDH≥正常值2倍為神經(jīng)系統(tǒng)受累的危險因素，但兩者關系尚無明確特異性[30]。此外，Ki-67表達水平也與腫瘤細胞的增殖活性成正比，對診斷和預后均有幫助[31]。

綜上所述，眶內(nèi)原發(fā)NHL的影像學表現(xiàn)具有一定的特征性，對術(shù)前診斷和術(shù)后評估均有較高的應用價值，然而，僅依靠影像學檢查診斷疾病的準確率不高，確診仍需結(jié)合病理及免疫組化結(jié)果，不同細胞來源的淋巴瘤類型具有其特殊的免疫表型，病理學分類惡性程度越高的淋巴瘤具有的侵襲性也越強。

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