積雪草苷對(duì)兔耳增生性瘢痕組織中膠原纖維及TGF-β1表達(dá)的影響

周忠志，熊　武，黃新靈，楊雙喜，向聰蓮，陳麗

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院燒傷瘡瘍整形外科湖南長沙410007；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)湖南長沙410208）

積雪草苷對(duì)兔耳增生性瘢痕組織中膠原纖維及TGF-β1表達(dá)的影響

周忠志1，熊武1，黃新靈1，楊雙喜1，向聰蓮1，陳麗2

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院燒傷瘡瘍整形外科湖南長沙410007；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)湖南長沙410208）

目的：探討積雪草苷用于兔耳增生性瘢痕后對(duì)膠原纖維組織結(jié)構(gòu)形態(tài)的改變和TGF-β1表達(dá)水平的影響。方法：健康成年日本大耳白兔20只，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組（高中低濃度積雪草苷治療）和對(duì)照組（生理鹽水、模型），共5組，且均通過手術(shù)制成兔耳瘢痕模型。術(shù)后21d形成成熟的兔耳瘢痕模型，實(shí)驗(yàn)組和生理鹽水組分別早晚各一次局部注射高濃度積雪草苷1 000mg/ml、中濃度500mg/ml、低濃度250mg/ml和0.9%NaCl 0.2ml，空白對(duì)照組不做任何處理。用藥后28d切取標(biāo)本，采用測(cè)微尺、瘢痕硬度精密測(cè)定儀測(cè)量瘢痕和正常兔耳皮膚厚度和硬度，光鏡下觀察蘇木精-伊紅染色、Masson三色法膠原染色的組織結(jié)構(gòu)變化情況；采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)瘢痕和正常皮膚組織中TGF-β1表達(dá)的變化。結(jié)果：與模型組相比，積雪草苷組瘢痕組織增生層明顯比模型組薄，且未見豐富的血管和炎細(xì)胞，膠原纖維減少，排列稀疏，TGF-β1表達(dá)下降，且表現(xiàn)出一定的濃度依賴性。結(jié)論：積雪草苷可明顯抑制增生性瘢痕，其抗瘢痕的作用可能通過降低TGF-β1的表達(dá)有關(guān)。

積雪草苷；增生性瘢痕；膠原纖維；TGF-β1；兔耳瘢痕模型

增生性瘢痕多發(fā)于損傷深度累及真皮的創(chuàng)傷，與正常瘢痕相比增生性瘢痕形成過程中成纖維細(xì)胞增殖更活躍，膠原蛋白沉積更明顯，導(dǎo)致真皮纖維化更為顯著［1］。增生性瘢痕是整形修復(fù)外科醫(yī)師面臨世界性難題，目前臨床上治療增生性瘢痕方法多種多樣，其中主要的治療方法包括手術(shù)、藥物、機(jī)械壓迫、放射、激光及射頻等方面，雖然療效已有較大進(jìn)展，但與理想中的瘢痕治療還是差距較大。在缺乏十分有效的瘢痕防治方法的背景下，挖掘毒性較低的天然藥物或提煉出其活性成分用于增生性瘢痕的預(yù)防和治療成為目前抗瘢痕研究的熱點(diǎn)，已在相關(guān)領(lǐng)域取得了突破性進(jìn)展。積雪草苷是傘形科植物積雪草中活性成分，經(jīng)提煉而得到的一種三萜類化合物，具有明顯抗纖維化、抗氧化和促進(jìn)傷口愈合等藥理作用，臨床上使用積雪苷抗瘢痕形成或增生療效肯定，已廣泛用于深度燒燙傷愈合后瘢痕［2］。諸多研究表明調(diào)控轉(zhuǎn)化因子（TGF）-β1在瘢痕增生過程中扮演著重要角色。本實(shí)驗(yàn)將積雪草苷配成不同濃度后對(duì)兔耳增生性瘢痕進(jìn)行局部注射，通過蘇木精-伊紅（HE）染色和馬松（Masson）染色觀察其組織結(jié)構(gòu)形態(tài)，用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)瘢痕和正常皮膚組織中TGF-β1表達(dá)，進(jìn)一步研究積雪草苷抗瘢痕的作用與TGF-β1的關(guān)系。

1　材料和方法

1.1實(shí)驗(yàn)器材

清潔級(jí)日本大耳白兔20只，雄性，體重2.5～3.0kg（湖南中醫(yī)藥大學(xué)動(dòng)物室）。積雪草苷干粉（上海醫(yī)藥工業(yè)研究所）；蘇木精、伊紅，Masson染色試劑盒（南京森貝伽生物科技有限公司）；TGF-β1單克隆抗體試劑盒（上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司）；生物光學(xué)顯微鏡（寧波北侖方遠(yuǎn)光電儀器有限公司）；測(cè)微尺（上海光學(xué)儀器廠）；瘢痕硬度精密測(cè)定儀（重慶里博儀器有限公司）；常規(guī)組織切片制作及病理染色全套等設(shè)備。

1.2方法

1.2.1兔耳瘢痕模型的建立與給藥

日本大耳白兔20只，分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)組再細(xì)分為高中低三種積雪草苷不同濃度梯度組；對(duì)照組則細(xì)分為模型組和空白對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組兔耳腹面剃毛，硫化鈉脫毛，戊巴比妥鈉（30mg/kg）靜脈注射麻醉。兔耳區(qū)備皮后，常規(guī)絡(luò)合碘消毒，鋪無菌巾單。麻醉滿意后，在嚴(yán)格無菌操作下，避開大血管，沿兔耳腹側(cè)中段長軸，去除全層皮膚及軟骨膜，保留軟骨，制成直徑為1cm大小的圓形創(chuàng)面。每側(cè)兔耳分別制得4個(gè)創(chuàng)面，相連創(chuàng)面間隔在1cm以上。創(chuàng)面成功制成后用無菌生物通透性薄膜覆蓋以預(yù)防感染。術(shù)后21d左右創(chuàng)面完全愈合，均去上皮化，此時(shí)形成成熟兔耳瘢痕模型［3］。實(shí)驗(yàn)組和模型組早晚皮下注射藥物，空白對(duì)照組不做任何處理。將積雪草苷干粉分別制備成1 000mg/ml、500mg/ml和250mg/ml高中低三種濃度梯度的注射液，現(xiàn)備現(xiàn)用，于早晚8點(diǎn)兩次分別注射于對(duì)應(yīng)實(shí)驗(yàn)組兔耳瘢痕，每次0.2ml；同理將0.9%Nacl注射于模型組兔耳瘢痕中，每次0.2ml。用藥后28d后處死動(dòng)物，切取標(biāo)本，收集各組動(dòng)物瘢痕組織及對(duì)應(yīng)部位正常組織。采用瘢痕硬度精密測(cè)定儀測(cè)量瘢痕和正常兔耳皮膚厚度和硬度。用測(cè)微尺測(cè)量兔耳瘢痕最高點(diǎn)至耳軟骨表面的垂直厚度（a）、瘢痕周邊正常皮膚至耳軟骨表面的垂直厚度（b），計(jì)算得出瘢痕增生指數(shù)（HⅠ=a/b）。標(biāo)本中的一部分用甲醛固定，用以做成石蠟切片病理檢測(cè)；另一部分低溫凍存，用做TGF-β1蛋白免疫組織化學(xué)法檢測(cè)。

1.2.2HE和Masson染色

瘢痕石蠟切片，脫蠟后先用用蘇木精染液5min，再用自來水藍(lán)化10min，最后通過伊紅染色30s，風(fēng)干后制成中性樹膠封片，烘干，用光學(xué)顯微鏡觀察并攝片。同理Masson三色法膠原染色采用相應(yīng)的方法進(jìn)行染色，光學(xué)顯微鏡觀察并攝片。

1.2.3免疫組織化學(xué)法檢測(cè)

冷凍兔耳瘢痕和周邊正常皮膚組織，采用TGF-β1單克隆抗體試劑盒檢測(cè)瘢痕和正常皮膚組織中TGF-β1的表達(dá)。TGFβ陽性細(xì)胞半定量（參照徐少駿［4］方法），玻片放置在相同強(qiáng)度光線下觀察，按標(biāo)本染色的深淺（信號(hào)強(qiáng)度）分為3級(jí)：棕黑色為強(qiáng)陽性，記作“+++”，棕黃色為陽性，記作“++”，淺棕色為弱陽性，記作“+”。實(shí)驗(yàn)中于表皮隨機(jī)選取5個(gè)位置，每個(gè)位置根據(jù)組織厚度從表皮至真皮層依次取4～6個(gè)高倍視野，每個(gè)視野隨機(jī)觀察細(xì)胞數(shù)50個(gè)。將實(shí)驗(yàn)中觀察到的陽性細(xì)胞選定在各個(gè)不同級(jí)別中，用權(quán)重方法予以量化，即“+++”乘3，“++”乘2，“+”乘1。權(quán)重量化的數(shù)反映了該位置的信號(hào)強(qiáng)度，且通過選取5個(gè)位置算得的平均值作為該標(biāo)本的相對(duì)信號(hào)強(qiáng)度來進(jìn)行對(duì)比和統(tǒng)計(jì)分析。

1.2.4數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行t檢驗(yàn)，所有數(shù)據(jù)采用x±s表示，P＜0.01為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兔耳瘢痕組織形態(tài)特征

兔耳腹側(cè)面形成創(chuàng)面后約13～14d后，傷口結(jié)痂脫落基本愈合，此時(shí)能明顯觸到硬結(jié)。術(shù)后21～22d，創(chuàng)口硬結(jié)更加明顯，呈淡紅色改變，突出于兔耳正常皮膚厚度約為其2倍，但其增生范圍局限于原創(chuàng)口內(nèi)。模型組在上皮化后第6周左右瘢痕增生達(dá)到最高峰，此時(shí)瘢痕的厚度約為兔耳腹面皮膚厚度的3倍。HE染色見模型組真皮組織明顯增生變厚，增生瘢痕由大量成纖維細(xì)胞、膠原纖維及新生血管組成，大量炎性細(xì)胞浸潤；膠原排列紊亂而極其不規(guī)則，呈結(jié)節(jié)狀或旋渦狀分布，且隨著時(shí)間推移變化不明顯（見圖1）。Masson染色顯示，瘢痕組織中飽含粗大而紊亂排列的膠原纖維細(xì)胞和膠原蛋白（見圖2）。

2.2積雪草苷對(duì)兔耳增生性瘢痕組織學(xué)改變

實(shí)驗(yàn)組隨著給藥時(shí)間的推移，瘢痕逐步變軟，且體積縮小，趨于平復(fù)，色變淡。HE染色示瘢痕組織內(nèi)血管、成纖維細(xì)胞和膠原纖維逐漸較少，瘢痕呈淡紅色，膠原纖維稀疏，排列較整齊，未見豐富的炎性細(xì)胞，且在一定濃度范圍內(nèi)呈濃度依賴性改變，即濃度越高改變?cè)矫黠@。Masson染色顯示瘢痕組織中膠原纖維增生明顯改善，病理檢測(cè)結(jié)果表明，積雪苷霜治療可顯著改善瘢痕組織結(jié)構(gòu)，兩者均顯示出一定的濃度依賴性。（見圖2）

2.3瘢痕增生指數(shù)HⅠ

表2　各實(shí)驗(yàn)組與模型組中TGFβ1表達(dá)的相對(duì)信號(hào)強(qiáng)度對(duì)比研究

實(shí)驗(yàn)組瘢痕均比模型組厚度薄，模型組HⅠ值平均約4.38±0.20，高中低濃度實(shí)驗(yàn)組HⅠ值分別為：2.34±0.13、2.62±0.15、2.88±0.16，HⅠ值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）（見表1）。

圖3　顯示的是TGFβ1陽性顆粒表達(dá)，實(shí)驗(yàn)組TGFβ1陽性顆粒表達(dá)強(qiáng)度較模型組和生理鹽水組低

2.4積雪草苷對(duì)兔耳增生性瘢痕TGF-β1表達(dá)的影響TGFβ1蛋白呈陽性表達(dá)的棕黃色顆粒主要分布于成纖維細(xì)胞及上皮基底層細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)組、模型組增生性瘢痕組織中TGFβ1的表達(dá)情況見表2。從表中的數(shù)據(jù)可知，實(shí)驗(yàn)組TGFβ1陽性顆粒表達(dá)強(qiáng)度較模型組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）（圖3）。

3　討論

3.1膠原纖維在瘢痕形成中所扮演的角色

瘢痕的形成是高等哺乳動(dòng)物出生后在創(chuàng)傷修復(fù)過程中自我修復(fù)愈合的表現(xiàn)形式，有著極為復(fù)雜的修復(fù)機(jī)制。瘢痕形成過程中成纖維細(xì)胞大量增生和膠原蛋白過度沉積將導(dǎo)致病理性瘢痕的發(fā)生。增生性瘢痕是皮膚損傷后機(jī)體過度修復(fù)而表現(xiàn)出的一種病理狀態(tài)，伴有大量的膠原蛋白沉積［5］。研究表明成纖維細(xì)胞是創(chuàng)傷愈合過程中的主要修復(fù)細(xì)胞，在創(chuàng)傷修復(fù)過程中對(duì)誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子產(chǎn)生和膠原蛋白合成起重要作用［6］。而膠原蛋白纖維則是構(gòu)成組織修復(fù)最重要的細(xì)胞外基質(zhì)，對(duì)創(chuàng)傷修復(fù)的完成起著舉足輕重的作用。膠原蛋白纖維產(chǎn)生于創(chuàng)傷修復(fù)的整個(gè)過程中，是瘢痕形成的關(guān)鍵性因素。生理情況下，傷口愈合過程中初期形成的成纖維細(xì)胞和其分化而來的具有收縮特性的肌成纖維細(xì)胞會(huì)逐漸凋亡消失；病理?xiàng)l件下，肌成纖維細(xì)胞功能發(fā)生變異，產(chǎn)生大量的膠原纖維并沉積［7］。肌成纖維細(xì)胞持續(xù)存在并發(fā)生異常的功能，最終導(dǎo)致增生性瘢痕的形成。本實(shí)驗(yàn)通過去除兔耳腹側(cè)面全層皮膚及軟骨膜而制作成成熟穩(wěn)定的兔耳增生性瘢痕模型，并通過局部注射積雪草苷對(duì)瘢痕進(jìn)行治療，組織病理學(xué)檢測(cè)表明，積雪草苷能明顯抑制真皮層纖維增生和血管生成，抑制膠原纖維的合成，從而抑制瘢痕增生。

3.2TGF-β的表達(dá)與瘢痕增生的關(guān)系

目前已知在創(chuàng)傷愈合過程中具有抗炎和促炎雙重活性的轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）起了至關(guān)重要的作用，參與了創(chuàng)傷修復(fù)的全過程［8］。TGF-β是TGF家族中最主要的促進(jìn)瘢痕纖維化形成的細(xì)胞因子，若TGF抗炎和促炎雙重活性失衡，瘢痕組織將過度增生，表現(xiàn)出過度纖維化。TGF具有調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖分化、結(jié)締組織生物合成等功能，是促進(jìn)細(xì)胞增殖分裂的強(qiáng)效分裂和分化劑，在細(xì)胞的形態(tài)變化、增殖分化過程中扮演重要的角色，有利于細(xì)胞自身修復(fù)和胚胎發(fā)育。在瘢痕增生過程中，TGF通過刺激成纖維細(xì)胞的分化、轉(zhuǎn)化及增生；調(diào)節(jié)細(xì)胞的粘附和肉芽組織的退化，及細(xì)胞外基質(zhì)的合成與沉積；同時(shí)抑制膠原酶的產(chǎn)生，且在一定程度上增加膠原酶抑制劑和a2巨球蛋白組織抑制劑的含量，使瘢痕組織持續(xù)增生，過度纖維化［9］。

在創(chuàng)傷修復(fù)過程中，TGF-β對(duì)膠原的合成和降解以及肉芽組織被結(jié)締組織取代的過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用。TGF-β通過旁分泌和自分泌直接或間接作用于創(chuàng)口修復(fù)細(xì)胞，產(chǎn)生細(xì)胞的趨化性遷移、增生分化，細(xì)胞外基質(zhì)合成及分泌三大類重要的生物學(xué)效應(yīng)。對(duì)TGF-β的研究進(jìn)一步表明，TGF-β既可通過直接作用于成纖維細(xì)胞，增加成纖維細(xì)胞合成大量的細(xì)胞外膠原基質(zhì)，又可通過直接作用于單核一巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和肥大細(xì)胞等，上述細(xì)胞可進(jìn)一步對(duì)成纖維細(xì)胞的影響而發(fā)揮作用［10］。同時(shí)TGF-β還可通過增強(qiáng)纖維結(jié)合蛋白及其受體、各種膠原及蛋白酶抑制劑等不同細(xì)胞外基質(zhì)的基因表達(dá)上調(diào)而發(fā)揮作用。

3.3積雪草苷抑制兔耳增生性瘢痕的作用機(jī)制探討

積雪草苷是從積雪草中提取出的一種白色針狀結(jié)晶，是積雪草最主要的成分?，F(xiàn)代藥理研究認(rèn)為積雪草苷具有促進(jìn)傷口愈合、抗炎、抑制病理性瘢痕增生以及恢復(fù)神經(jīng)功能等多種藥理活性。目前在臨床上，積雪草苷用于治療多種皮膚疾病，如皮膚潰瘍、局限性硬皮病以及瘢痕疙瘩等，且大量的臨床實(shí)踐已經(jīng)證實(shí)外用積雪草苷對(duì)人增生性瘢痕療效確切，闡明其作用機(jī)制將為臨床治療提供有力的依據(jù)。

TGF-β1是轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）中的典型代表，在瘢痕增生過程中起重要的作用。大量研究表明TGF-β1通過激活由Smad介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路完成多種生物學(xué)活性［11］。本實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)積雪草苷能改變?cè)錾择：鄣男螒B(tài)，及下調(diào)TGF-β1的表達(dá)，實(shí)驗(yàn)組的成纖維細(xì)胞由長梭形變?yōu)閳A形，充分說明積雪草苷能夠抑制成纖維細(xì)胞的生長，且不同濃度的積雪草苷進(jìn)一步證實(shí)在一定濃度范圍內(nèi)隨著時(shí)間的推移和濃度的增高抑制瘢痕的作用增強(qiáng)。通過目前的實(shí)驗(yàn)我們有理由推斷，積雪草苷可能是通過激活TGF-β/Smad通路完成生物活性，其發(fā)揮效應(yīng)的代謝調(diào)節(jié)通路有待進(jìn)一步研究。

4　結(jié)論

創(chuàng)面修復(fù)和瘢痕形成機(jī)制是一個(gè)十分復(fù)雜的生物學(xué)過程，瘢痕形成的確切機(jī)制目前學(xué)術(shù)界尚未完全闡述清楚。積雪草苷在抑制增生性瘢痕方面顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，已做成各種制劑廣泛應(yīng)用于臨床，其抑制瘢痕的作用可能通過降低TGF-β1的表達(dá)有關(guān)，且表現(xiàn)出一定的濃度依賴性。

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編輯/張惠娟

Influences of asiaticoside on collagen fibers and TGF-β1 expressions in hypertrophic scar tissues of the rabbit ears

ZHOU Zhong-zhi1，XIONG Wu1，HUANG Xin-ling1，YANG Shuang-xi1，XIANG Cong-lian1，CHEN Li2
（1.Department of Burn and Plastic Surgery，The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine，Changsha 410007，Hunan，China；2.Hunan University of Chinese Medicine，Changsha 410208，Hunan，China）

Objective To explore the influences of asiaticoside on the morphology of collagen fibers and TGF-β1 expression in hypertrophic scar tissues of the rabbit ears.Methods A total of 20 healthy adult Japanese white rabbits were randomly divided into 5 groups:the experimental groups with high，medium and low concentration of asiaticoside respectively and the control groups（withnormal saline and model group）.Hypertrophic scar models were established in all of the rabbits.The experimental groups and normal saline group were locally injected with high（1 000mg/ml），medium（500mg/ml）and low concentration（250mg/ml）of asiaticoside and normal saline（0.9%NaCl），each of 0.2ml every morning and night.And the blank control group was not given any treatment.Specimens were taken at 28th day after medication，when the thickness and hardness of scar and normal rabbit ear skin were measured.Changes in tissue structure were observed with hematoxylin eosin staining and Masson staining under light microscope.Immunohistochemical method was used to detect the changes of TGF-β1 expressions in scar and normal skin tissues.Results Compared with the model group，the hyperplasia layer of the scar tissues were obviously thinner in the asiaticoside group，where the collagen fibers were decreased and arranged sparsely，without rich blood vessels and inflammatory cells；in addition，TGF-β1 expression was downregulated，showing certain concentration dependence.Conclusion Asiaticoside can obviously inhibit proliferative scar，the cause of which may be related with reducing the expression of TGF-β1.

asiaticoside；hyperplastic scar；collagen fibrils；TGF-β1；rabbit ear scar mode

R619+.6

A

1008-6455（2015）21-0032-06

湖南省科技廳科技計(jì)劃項(xiàng)目（2012FJ3012）

陳麗，女，副教授，主要研究瘢痕的治療和創(chuàng)面防治等；E-mail：1224909171@qq.com

2015-08-11

2015-10-29