惡性腫瘤中心靜脈置管術(shù)后血栓形成的預(yù)防

蘇靜?薛凌飛?胡紅超

[摘要] 目的 探討中心靜脈置管術(shù)后低分子肝素預(yù)防血栓形成的臨床意義。 方法 對(duì)該院收治的進(jìn)行中心靜脈置管術(shù)的惡性腫瘤患者按隨機(jī)數(shù)字表分成治療組和對(duì)照組。治療組230例在中心靜脈置管術(shù)后采用低分子肝素抗凝治療，對(duì)照組230例不予抗凝治療。 結(jié)果 治療組發(fā)生血栓10例，對(duì)照組發(fā)生血栓26例，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；在Caprini評(píng)分中極高?；颊叩难òl(fā)生率較高?；颊甙l(fā)生率高，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 惡性腫瘤患者中心靜脈置管術(shù)后給予低分子肝素抗凝治療，副反應(yīng)輕，血栓的發(fā)生率明顯下降，有臨床推廣意義。

[關(guān)鍵詞] 中心靜脈置管；血栓；低分子肝素；抗凝

[中圖分類號(hào)] R473.73 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 2095-0616（2015）16-160-04

Prevention of postoperative thrombosis after central venous catheter for malignant tumor

SU Jing XUE Lingfei HU Hongchao

Sanmenxia Central Hospital，Sanmenxia 472000，China

[Abstract] Objective To explore the clinical significance of low molecular heparin in the prevention of postoperative thrombosis after central venous catheter for malignant tumor. Methods 460 patients with malignant tumor who were admitted to our hospital and were indwelled central venous catheter were randomly divided into a treatment group and a control group according to the random number table.230 patients of the treatment group were given anticoagulant therapy with low molecular heparin after central venous catheter， while 230 patients of the control group were not given anticoagulant therapy. Results 10 patients in the treatment group were founded thrombosis，while 26 patients in the control group were founded thrombosis.The difference between two groups was statistically significant（P<0.05），and had statistical significance；However，the Caprini score of the thrombosis incidence of ultra high-risk patients was relatively high compared with that of the high-risk patients，but the difference had no statistical significance （P>0.05）. Conclusion Anticoagulation therapy with low molecular heparin after central venous catheter for malignant tumor has little side effects，can significantly decrease incidence of thrombosis and has clinical promotion significance.

[Key words] Central Venous Catheter；Thrombosis；Low molecular heparin；Anticoagulation

惡性腫瘤患者化療及支持治療輸液時(shí)間長(zhǎng)，且常需使用脂肪乳、化療藥物、甘露醇等刺激性及高滲性液體，對(duì)外周血管損傷大。中心靜脈置管為患者提供了一種方便、痛苦少、流暢的輸液方式。但腫瘤患者血液多處于高凝狀態(tài)，血栓發(fā)生率明顯增高。據(jù)報(bào)道，惡性腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓危險(xiǎn)性是普通人群的7倍[1]；中心靜脈置管的患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)更是明顯增加[2-3]。為探討抗凝治療能否降低導(dǎo)管相關(guān)性血栓的發(fā)生率，本院自2010年6月～2014年6月對(duì)中心靜脈置管的患者采用抗凝治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

全部患者均為2010年6月～2014年6月本院收治的惡性腫瘤患者，符合入組條件的共有460例。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理證實(shí)的惡性腫瘤；（2）進(jìn)行中心靜脈置管（經(jīng)外周靜脈置入的中心靜脈導(dǎo)管或鎖骨下靜脈置管）；（3）住院治療；（4）置管前患者無凝血功能異常；（5）無抗凝治療禁忌證：排除消化道潰瘍、腦出血、肝素過敏。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為抗凝組（治療組）和觀察組（對(duì)照組）。其中治療組年齡為15～85歲，平均（46.2±1.5）歲，男116例，女114例，對(duì)照組年齡21～83歲，平均（47.1±1.9）歲，男112例，女118例。治療組鎖骨下靜脈置管例數(shù)為98例（A組），經(jīng)外周中心靜脈置管例數(shù)為132例（a組），對(duì)照組鎖骨下置管例數(shù)為109例（B組），經(jīng)外周中心靜脈置管例數(shù)為121例（b組）。Caprini模型分級(jí)：治療組中高危組為162例，極高危組為68例，觀察組中高危組為154例，極高危組為76例，治療組與對(duì)照組在年齡、別、endprint

Caprini風(fēng)險(xiǎn)等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。治療組病例全部完成抗凝治療計(jì)劃。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 研究方法

治療組的患者在置管后按照護(hù)理常規(guī)在靜脈滴注前給予肝素鈉+生理鹽水沖管，靜脈滴注后給予肝素鈉+生理鹽水封管，輸液間歇期每周2次進(jìn)行肝素鈉+生理鹽水進(jìn)行沖管護(hù)理，并在置管后7天內(nèi)采用低分子肝素鈉抗凝治療，每日1次。對(duì)照組患者置管后按照護(hù)理常規(guī)給予肝素鈉+生理鹽水沖管，輸液間期每周2次進(jìn)行肝素鈉+生理鹽水沖管護(hù)理。住院期間所有患者每周復(fù)查D2聚體。兩組病例在出現(xiàn)D2聚體升高或者臨床有肢體腫脹、疼痛、顏色改變時(shí)采用彩色多普勒超聲檢查確認(rèn)是否有血栓形成。

1.3 觀察指標(biāo)

在住院期間每周復(fù)查凝血五項(xiàng)及血常規(guī)，包括PT、APTT、凝血酶原活動(dòng)度、INR、Fib、D2聚體。當(dāng)D2聚體高于正常值0.5時(shí)，行彩色多普勒超聲檢查置管所屬靜脈以明確是否有血栓形成，同時(shí)住院期間每日檢查置管周圍，發(fā)現(xiàn)有紅、腫、疼痛及顏色改變時(shí)行彩色多普勒超聲檢查。觀察每組患者血栓的發(fā)生率，Caprini分級(jí)的血栓發(fā)生例數(shù)以及抗凝治療的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS17.0對(duì)基線資料和相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理分析。本研究中所有計(jì)數(shù)資料均采用t檢驗(yàn)，所有計(jì)量資料均采用x2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血栓發(fā)生率比較

臨床觀察到治療組應(yīng)用低分子肝素抗凝治療無明顯不良反應(yīng)，6例患者有注射部位皮下出血，1例腦梗死的患者出現(xiàn)梗死灶周圍的少量滲血。發(fā)生深靜脈血栓的10例，其中肺癌3例，乳腺癌2例，胃癌1例，結(jié)直腸癌2例，宮頸癌1例，食管癌1例。對(duì)照組發(fā)生深靜脈血栓的26例。其中肺癌7例，乳腺癌4例，胃癌4例，結(jié)直腸癌3例，宮頸癌3例，卵巢癌1例，頭頸部癌2例，肝癌1例，胰腺癌1例，治療組與觀察組兩組比較血栓發(fā)生率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。治療組鎖骨下靜脈置管人數(shù)為98例（A組），經(jīng)外周中心靜脈置管例數(shù)為132例（a組），對(duì)照組鎖骨下置管例數(shù)為109例（B組），經(jīng)外周中心靜脈置管例數(shù)為121例（b組）。由表1可知，治療組與觀察組兩組比較血栓發(fā)生率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，從表2可知無論是治療組還是觀察組，鎖骨下中心靜脈置管靜脈血栓的發(fā)生率雖均高于經(jīng)外周中心靜脈置管，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），經(jīng)外周靜脈置入的中心靜脈導(dǎo)管或鎖骨下靜脈置管兩組分別進(jìn)行組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），從上述可知無論是經(jīng)外周靜脈置入的中心靜脈導(dǎo)管或鎖骨下靜脈置管，其血栓發(fā)生率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，結(jié)果表明血栓發(fā)生率主要與是否采用低分子肝素抗凝治療有關(guān)，而與采用何種靜脈置管方式無關(guān)。見表2。

治療組與對(duì)照組組內(nèi)比較，P值分別為0.876、0.484，表示兩種置管方式的PICC血栓發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；PAB表示兩組鎖骨下靜脈置管方法中PICC血栓發(fā)生率，Pab表示兩組經(jīng)外周中心靜脈置管方法中PICC血栓發(fā)生率，P值分別為0.054、0.052，表示兩種置管方式下的PICC血栓發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.2 發(fā)生血栓的患者Caprini模型風(fēng)險(xiǎn)比較

因所有入組患者均為惡性腫瘤及中心靜脈置管的患者，所以所有患者按照Caprini分級(jí)可分為高危組（162例）與極高危組（68例）。發(fā)生血栓的患者根據(jù)Caprini風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)在治療組：高危組7例（4.32%），極高危組3例（4.41%）?？鼓委熢诟呶＝M與極高危組靜脈血栓的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.3 不良反應(yīng)

治療組使用低分子肝素共出現(xiàn)血小板I～Ⅱ度降低2例，經(jīng)對(duì)癥治療后癥狀消失，未見其他不良反應(yīng)。

3 討論

已有研究表明，惡性腫瘤的第二大成因?yàn)檠ǖ男纬伞?jù)統(tǒng)計(jì)根據(jù)ASCO的報(bào)告，血栓栓塞導(dǎo)致的惡性腫瘤發(fā)病率為4%～20%，而高達(dá)50%的惡性腫瘤患者在進(jìn)行尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)體內(nèi)有血栓的形成。有研究證實(shí)，影響血栓形成的因素主要有3個(gè)方面：血液的高凝狀態(tài)，靜脈內(nèi)膜損傷和靜脈血流遲緩[4]，而大多數(shù)惡性腫瘤患者血液一般都會(huì)處于高凝的狀態(tài)尤其是當(dāng)患者在進(jìn)行化療時(shí)。King 等[5]認(rèn)為影響血栓形成的重要原因之中抗腫瘤藥物所造成的影響是不可忽視的，化療藥物所導(dǎo)致的血管內(nèi)皮組織損傷，會(huì)直接造成惡性腫瘤患者在治療時(shí)會(huì)形成靜脈血栓。腫瘤患者行動(dòng)障礙、接受外科手術(shù)需臥床、淋巴結(jié)或腫瘤壓迫血管、營(yíng)養(yǎng)不良引起的低蛋白血癥、化療后嘔吐引起的血液濃縮均可致血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變。腫瘤細(xì)胞與凝血系統(tǒng)的活化之間關(guān)系密切，通過組織因子和凝血因子直接啟動(dòng)外源凝血途徑和激活因子X，腫瘤細(xì)胞可直接激活血小板進(jìn)而產(chǎn)生粘附、聚集和釋放反應(yīng)[6]導(dǎo)致整個(gè)凝血系統(tǒng)發(fā)生改變。中心靜脈置管在損傷血管內(nèi)皮的基礎(chǔ)上作為異物長(zhǎng)期刺激血管、化療藥物也會(huì)加重內(nèi)皮細(xì)胞損傷、內(nèi)皮下膠原暴露更是增加了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。

中心靜脈置管為患者進(jìn)行靜脈高營(yíng)養(yǎng)、化療及搶救補(bǔ)液提供了方便、快速、安全的給藥途徑，但因腫瘤患者處于高凝狀態(tài)，中心靜脈置管增加了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，雖然在2008年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACCP）關(guān)于抗栓與血栓預(yù)防指南并未推薦中心靜脈置管腫瘤患者在化療期間預(yù)防性應(yīng)用低分子肝素治療，但基于在Caprini評(píng)分表中對(duì)于中危、高危、極高?；颊咝枰獞?yīng)用低分子肝素的原則，該篇為探討低分子肝素在惡性腫瘤患者進(jìn)行中心靜脈置管后能否起到預(yù)防血栓形成的作用，選擇了惡性腫瘤中心靜脈置管患者進(jìn)行預(yù)防性低分子肝素治療?？鼓傅幕钚缘玫搅嗽鰪?qiáng)是低分子肝素起到抗凝作用的主要原理。低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是肝素的短鏈制劑，和普通肝素一樣屬于抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）依賴性凝血酶抑制劑。與普通肝素的區(qū)別在于，由于其抑制血小板的功能有所減弱，減少了臨床患者出血的不良反應(yīng)時(shí)間的發(fā)生率，低分子肝素的半衰期約為普通肝素的4倍，生物利用度高達(dá)90%以上（普通肝素為30%～40%）[7]，但是在應(yīng)用后APTT指標(biāo)與普通肝素基本相當(dāng)，不需凝血的監(jiān)測(cè)；此外，低分子肝素對(duì)抗凝血酶的作用相對(duì)較小，主要為抗FXa，而對(duì)凝血因子的抑制作用較強(qiáng)，既能夠在達(dá)到有效抗凝濃度的同時(shí)又可以顯著減少肝素所致的并發(fā)出血等不良反應(yīng)。且與普通肝素的半衰期相比，且半衰期更長(zhǎng)，減少了給藥次數(shù)，增加了患者用藥依從性，間接降低了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[8]。同時(shí)，由于其臨床效果較好，不良反應(yīng)少，能促進(jìn)內(nèi)皮釋放纖溶酶從而增強(qiáng)人體內(nèi)纖溶活性，因此，與普通肝素相比較，低分子肝素抗凝更有效、更安全[9-12]。低分子肝素與華法林比較，其出血風(fēng)險(xiǎn)與華法林相當(dāng)，但治療后血栓的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)要低于華法林，且較之普通肝素有更好的安全性和有效性[13]。此外，低分子肝素在抗凝的同時(shí)還具有抗腫瘤作用，對(duì)于提高腫瘤患者的生存率有所幫助[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，低分子肝素抗凝治療效果良好，且安全性較好，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，臨床可根據(jù)患者體征適當(dāng)調(diào)節(jié)治療方案，并根據(jù)患者體重?fù)Q算低分子肝素用量，則能進(jìn)一步保證用藥安全。本研究發(fā)現(xiàn)，低分子肝素的短期療效能夠直接影響到抗腫瘤治療療效，因此，采用有效的抗血栓治療能夠顯著提高臨床抗腫瘤的作用效果。已有文獻(xiàn)表明，在使用低分子肝素之前，通過科學(xué)的檢查和診斷，明確患者惡性腫瘤的血栓前狀態(tài)，為進(jìn)一步制定治療方案提供科學(xué)依據(jù)，針對(duì)患者血栓前狀態(tài)合理的應(yīng)用低分子肝素進(jìn)行抗凝治療，可以使患者受益，本研究認(rèn)為，抗凝防栓應(yīng)該列入腫瘤治療的綜合治療范疇。endprint

經(jīng)過上述的臨床觀察，在Caprini評(píng)分危險(xiǎn)度較高的惡性腫瘤患者進(jìn)行深靜脈置管后，常規(guī)給予低分子肝素抗凝治療在預(yù)防血栓發(fā)生方面具有臨床意義，與不進(jìn)行抗凝治療的患者在預(yù)防血栓的發(fā)生率方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。安全有效，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2015-04-22）endprint