國內(nèi)三十余年肺淋巴管肌瘤病130例臨床與病理文獻(xiàn)復(fù)習(xí)分析

張龍舉，梁　毅，鐘小寧，劉積鋒

國內(nèi)三十余年肺淋巴管肌瘤病130例臨床與病理文獻(xiàn)復(fù)習(xí)分析

張龍舉，梁毅，鐘小寧，劉積鋒

目的 探討我國30余年來肺淋巴管肌瘤?。≒LAM）的臨床與病理特征、治療進(jìn)展及預(yù)后。方法 通過中國醫(yī)院知識數(shù)據(jù)庫（CHKD）和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM），以“淋巴管肌瘤病”“PLAM”為關(guān)鍵詞，對1979年1月—2013年10月發(fā)表的中文文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，提取相關(guān)資料并進(jìn)行分析。結(jié)果 最終納入文獻(xiàn)91篇，共130例患者，其中男1例（0.8%），女129例（99.2%）。最常見臨床表現(xiàn)為呼吸困難（94.6%，123/130），其次為咳嗽、胸腔積氣、胸痛、咳痰、胸悶、咯血、乳糜胸；122例患者經(jīng)肺活檢確診，最常見的肺活檢方式為氣管鏡活檢（41.0%，50/122），其次為胸腔鏡肺或胸膜活檢（26.2%，32/122）；最常見的肺外表現(xiàn)或合并癥為累及腹膜后淋巴結(jié)（52.1%，25/48），其次是腎血管平滑肌脂肪瘤（12.5%，6/48）、乳糜性腹腔積液（12.5%，6/48）；典型胸部影像學(xué)表現(xiàn)為雙肺多發(fā)大小不等薄壁囊狀影（93.8%，122/130），其次為胸腔積氣（50.0%，65/130）和胸腔積液（40.8%，53/130）；86例患者行肺功能檢查，主要肺功能障礙類型為阻塞性通氣功能障礙（65.1%，56/86）和彌散功能障礙（38.4%，33/86）；病理檢查結(jié)果可見異常平滑肌細(xì)胞圍繞肺泡壁、淋巴管、血管分布，形成囊狀結(jié)節(jié)；9例患者行肺移植手術(shù)，治療均有效。結(jié)論 PLAM主要發(fā)病于育齡期婦女，進(jìn)行性呼吸困難是最常見癥狀，有特征性影像學(xué)和病理學(xué)表現(xiàn)，目前內(nèi)科缺乏有效治療手段，肺移植手術(shù)治療安全、有效，對于PLAM患者應(yīng)優(yōu)先評估考慮進(jìn)行肺移植手術(shù)治療。

淋巴管肌瘤??；肺；文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張龍舉，梁毅，鐘小寧，等.國內(nèi)三十余年肺淋巴管肌瘤病130例臨床與病理文獻(xiàn)復(fù)習(xí)分析［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18（3）：329-334.［www.chinagp.net］

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淋巴管肌瘤?。╨ymphangioleiomyomatosis，LAM）是一種以彌漫性肺部囊性病變?yōu)橹鞯暮币娂膊?，主要發(fā)生在育齡期女性，男性罕見，肺是主要受累器官。其發(fā)病機(jī)制尚不明確，首發(fā)癥狀缺少特異性，臨床上常易誤診或漏診，且缺乏有效的治療方法。1937年國外首次報道該?。?］，我國對其認(rèn)識較晚，1986年由劉亦庸等［2］首次報道肺淋巴管肌瘤病（PLAM），至今文獻(xiàn)報道100余例，多為分散報道，且患者有逐漸增多趨勢，受到越來越多的關(guān)注，2010年初歐洲呼吸學(xué)會（ERS）發(fā)布了全球首部LAM指南［3］。本文對1979 年1月—2013年10月國內(nèi)發(fā)表的130例有病理確診PLAM患者的臨床資料進(jìn)行回顧性匯總分析，并對目前研究的最新進(jìn)展進(jìn)行文獻(xiàn)回顧，以期總結(jié)我國30年來PLAM的發(fā)病情況、流行特點、臨床及病理特征、治療進(jìn)展等。

1　資料與方法

1.1檢索策略 通過中國醫(yī)院知識數(shù)據(jù)庫（CHKD）和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)括庫（CBM），以“淋巴管肌瘤病” “PLAM”為關(guān)鍵詞，對1979年1月—2013年10月發(fā)表的中文文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。

1.2文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：報道的患者有詳細(xì)的臨床資料（包括性別、年齡、病史、主訴、治療經(jīng)過、預(yù)后等）以及影像和病理結(jié)果描述，且明確診斷為PLAM。排除標(biāo)準(zhǔn)：報道的患者臨床資料不全，無具體影像和病理等結(jié)果，或者診斷不明確以及會議論文等文獻(xiàn)。

1.3診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有患者通過病理確診，且符合2010年ERS提出的PLAM確診標(biāo)準(zhǔn)［3］： （1）特征高分辨率CT（HRCT）表現(xiàn)，肺活檢符合LAM病理標(biāo)準(zhǔn)；（2）特征性肺HRCT表現(xiàn)，且符合下面任何1項：腎血管肌脂瘤、胸腔或腹腔乳糜積液、淋巴管平滑肌瘤或淋巴結(jié)LAM受累、確診或擬診的結(jié)節(jié)硬化癥。

1.4數(shù)據(jù)提取 由兩名研究員（張龍舉，梁毅）以建立表格方式提取有關(guān)PLAM患者的臨床資料，包括每例患者的性別、年齡、主訴、病程、臨床癥狀、診療經(jīng)過、影像學(xué)表現(xiàn)、病理結(jié)果、治療及預(yù)后等。

1.5文獻(xiàn)質(zhì)量評價 文獻(xiàn)質(zhì)量評價參考文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)，文獻(xiàn)中報道的患者有完整的臨床、影像及病理結(jié)果描述為高質(zhì)量，反之為低質(zhì)量，本文納入文獻(xiàn)均為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

2　結(jié)果

2.1檢索結(jié)果 最終納入文獻(xiàn)91篇，共130例患者，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1　文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2一般資料 130例患者中，男1例（0.8%），女129例 （99.2%）；發(fā)病年齡13～55歲，平均（36.2±8.6）歲；病程1周～20年，平均 （58.4±1.4）月。從發(fā)病地域來看，報道的患者涉及全國23個省市，其中報道例數(shù)前5個省市分別是上海18例、廣東16例、浙江13例、北京13例和江蘇10例（見圖2）。從文獻(xiàn)報道時間上來看，1981—1990年僅報道1例；1991—2001年報道38例；2002—2013年10月報道91例，報道例數(shù)逐年增多（見圖3）。

圖2　文獻(xiàn)報道患者在全國各省市的分布情況Figure 2　The distribution of cases in various provinces and cities

圖3　不同時間報道例數(shù)趨勢圖Figure 3 The trend of the number of reported cases in different years

2.3臨床表現(xiàn) 最常見首發(fā)癥狀為呼吸困難（53.8%，70/130），最常見臨床表現(xiàn)為呼吸困難，其次為咳嗽、胸腔積氣、胸痛、咳痰、胸悶、咯血、乳糜胸（見表1）。

表1　PLAM患者常見臨床表現(xiàn)及發(fā)生率?。╪= 130）Table 1 The occurrence rates of common clinical manifestations of PLAM patients

2.4確診方式 122例患者經(jīng)肺活檢確診，最常見的肺活檢方式為氣管鏡活檢（50例），其次為胸腔鏡肺或胸膜活檢（32例，見圖4）。1例患者以右腹股溝腫物為首發(fā)癥狀，行右腹股溝腫物切除術(shù)確診右腹股溝 LAM，因胸部 HRCT示特征性PLAM表現(xiàn)，診斷PLAM合并右腹股溝LAM；3例合并腹膜后LAM，行剖腹探查腹膜后腫塊活檢確診；3例合并腎LAM，行腎穿刺活檢確診；1例合并髂血管旁淋巴結(jié)LAM，行髂血管旁淋巴結(jié)活檢確診，上述患者胸部HRCT均有特征性PLAM表現(xiàn)。

2.5肺外表現(xiàn)或合并癥 48例患者合并其他肺外表現(xiàn)或合并癥，最常見的肺外表現(xiàn)或合并癥為累及腹膜后淋巴結(jié)，其次是腎血管平滑肌脂肪瘤、乳糜性腹腔積液（見表2）。

圖4　122例患者肺活檢方式及構(gòu)成比Figure 4 The constituent ratios of different lung biopsy methods for 122 cases

表2　48例患者肺外表現(xiàn)或合并癥Table 2　The extrapulmonary manifestations or complications of 48 cases

2.6影像學(xué)表現(xiàn) 患者均進(jìn)行了胸部X線片及胸部HRCT檢查，典型胸部影像學(xué)表現(xiàn)為雙肺多發(fā)大小不等薄壁囊狀影，其次為胸腔積氣和胸腔積液（見表3）。3例合并腹膜后LAM患者除胸部CT表現(xiàn)為彌漫分布囊狀影以外，腹部CT還表現(xiàn)為腹膜后多發(fā)性軟組織腫塊影；3例合并結(jié)節(jié)性硬化癥患者除胸部特征性HRCT表現(xiàn)以外，均有顱腦CT示顱內(nèi)可見大小不等邊緣清晰的高密度結(jié)節(jié)影，腹部CT示肝或腎內(nèi)多發(fā)低密度灶。

表3　胸部影像學(xué)表現(xiàn)　（n=130）Table 3 The chest imaging findings

2.7肺功能檢查及動脈血?dú)夥治?86例患者行肺功能檢查，主要肺功能障礙類型為阻塞性通氣功能障礙和彌散功能障礙（見表4）。67例患者行動脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果顯示為低氧血癥，平均動脈血氧分壓（PaO2）為（62±12）mm Hg（1 mm Hg =0.133 kPa）。

表4　86例患者肺功能檢查結(jié)果Table 4 The results of pulmonary function tests of 86 patients

2.8病理學(xué)表現(xiàn) 患者均行病理學(xué)檢查。

2.8.1大體標(biāo)本觀察 3例尸解標(biāo)本，表面光滑，略呈斑片或細(xì)顆粒的結(jié)節(jié)狀，切面含大小不等的囊腔，其中1例表面呈肺大皰狀。

2.8.2組織形態(tài)學(xué)觀察 主要表現(xiàn)為正常肺組織結(jié)構(gòu)破壞，腫瘤組織由大小不等的囊腫和平滑肌樣梭形細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞組成的斑片或結(jié)節(jié)狀病變?yōu)橹鞯?種病變構(gòu)成，肺組織內(nèi)有大量擴(kuò)張的淋巴管及血管，管壁及其周圍可見平滑肌細(xì)胞彌漫性異常增生，肺外LAM的組織學(xué)特點同肺內(nèi)病理改變基本一致。

2.8.3電鏡觀察 1例患者肺組織電鏡觀察可見淋巴管被覆扁平的內(nèi)皮細(xì)胞，其下基板不明顯，有細(xì)絲使內(nèi)皮細(xì)胞固定于膠原纖維中。緊鄰膠原纖維有呈束排列的平滑肌細(xì)胞，細(xì)胞分化成熟，呈梭形，有細(xì)胞核和豐富的肌絲，肌絲間有密體，質(zhì)膜下有密斑，可見線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等少量細(xì)胞器。在毛細(xì)血管和肺泡上皮下均可見大量增生的平滑肌細(xì)胞。血管內(nèi)皮細(xì)胞有緊密連接，其下有基膜，肺泡上皮有發(fā)達(dá)的細(xì)胞器。

2.8.4免疫組化結(jié)果 81例患者有免疫組化結(jié)果，最常見陽性結(jié)果為人類黑色素瘤單克隆抗體 （HMB-45），其次為平滑肌肌動蛋白（SMA），陽性率分別為69.1%和46.9%，其他指標(biāo)包括孕激素受體 （PR）、雌激素受體 （ER）等 （見表5）。

表5　81例患者免疫組化陽性結(jié)果Table5　The　immunohistochemicalpositiveresults of 81 patients

2.9治療及轉(zhuǎn)歸 92例患者給予相關(guān)治療，包括抗雌激素治療、雷帕霉素靶向治療及肺移植等，其余38例患者僅給予吸氧等一般對癥治療或未給予治療。其中給予抗雌激素治療81例 （88.0%），短期癥狀改善33例 （40.7%，33/81）；1例給予中藥治療后癥狀改善；1例合并腹膜后淋巴管肌瘤、右側(cè)乳糜胸給予雷帕霉素口服治療病情明顯好轉(zhuǎn)，隨訪2年復(fù)查胸腹部增強(qiáng)CT示雙肺間質(zhì)性病變有所減輕，右側(cè)乳糜胸已經(jīng)消失，未見腫大的腹膜后淋巴結(jié)［4］。8篇文獻(xiàn)報道肺移植患者9例［5-12］（其中楊駿等［6］報道2例，其余7篇文獻(xiàn)均報道1例），包括單肺移植7 例［5-7，10-12］、序貫雙肺 移 植2例［8-9］。肺移植治療均有效，隨訪死亡3例［6，8，12］（其中存活時間 29 d～27個月）；其余 6例［5-7，9-11］存活患者隨 訪 均 超過1年，療效滿意，術(shù)后肺功能和臨床癥狀均得到改善（見表6）。肺移植主要并發(fā)癥為術(shù)中自體肺出血并引起移植肺的氣道阻塞、單肺移植后自體肺過度膨脹、排異反應(yīng)和肺部感染。

3　討論

PLAM是一種罕見的腫瘤性疾病，國外從20世紀(jì)30年代開始報道，我國對該病的認(rèn)識較晚，20世紀(jì)80年代初才開始報道。從本研究資料的報道時間來看，近年來發(fā)病逐漸增多，對該病的關(guān)注也在逐漸增加。近30年來報道例數(shù)逐年增加，2000年以后的近10年報道90余例，是以前報道例數(shù)的近3倍，說明該病發(fā)病率在上升，而且逐漸受到醫(yī)學(xué)界關(guān)注。從發(fā)病地域來看，文獻(xiàn)報道患者主要位于中東部經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)，西部地區(qū)報道相對較少，但由于其多為散發(fā)個案報道，目前僅根據(jù)文獻(xiàn)報道尚不能推斷是否真的存在地域發(fā)病的差異及其可能的原因，還需要積累更多的病例以及臨床流行病學(xué)等調(diào)查研究證實。

PLAM主要發(fā)病于育齡期婦女，男性罕見，本研究資料確診的男性僅1例，占0.8%。本病主要臨床表現(xiàn)為活動后咳嗽、胸腔積氣、胸痛、咳痰、胸悶、咯血、乳糜胸，特別是活動后呼吸困難最常見。本研究資料顯示呼吸困難患者達(dá)94.6%，其也是本病最常見的首發(fā)癥狀；其次胸腔積氣也是常見表現(xiàn)，很多患者以自發(fā)性胸腔積氣為首發(fā)癥狀，而且多為復(fù)發(fā)性胸腔積氣，最后行胸腔鏡肺大泡切除或肺葉切除得以確診。因首發(fā)癥狀無特異性，因此PLAM容易誤診，國內(nèi)余巍巍等［13］匯總分析顯示，最常見誤診疾病為特發(fā)性肺纖維化。另外，還需注意患者的肺外表現(xiàn)，本研究資料顯示肺外表現(xiàn)與國外報道相似［14］，最常見的肺外表現(xiàn)為累及腹膜后淋巴結(jié)，其次為腎血管平滑肌脂肪瘤和乳糜性腹腔積液，因此對育齡期婦女發(fā)生的漸進(jìn)性呼吸困難、咯血、自發(fā)性胸腔積氣及時進(jìn)行胸部HRCT檢查的同時，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行腹部和盆腔影像學(xué)檢查，以了解患者是否合并肺外LAM。

PLAM病理診斷的標(biāo)本主要來自臨床活檢組織標(biāo)本，本研究標(biāo)本來源包括氣管鏡活檢、胸腔鏡肺或胸膜活檢以及開胸肺活檢等，其中氣管鏡活檢是主要的標(biāo)本來源，其次為胸腔鏡肺或胸膜活檢、開胸肺活檢，但部分患者不能耐受開胸手術(shù)，有些患者術(shù)前未確診，而是在接受肺移植術(shù)后切除的肺組織行病理檢查得以確診。

肺功能改變多數(shù)為阻塞性通氣功能障礙及彌散功能障礙，也可表現(xiàn)為限制性或混合性通氣功能障礙，本研究與文獻(xiàn)一致［15］。而動脈血?dú)舛啾憩F(xiàn)為低氧血癥，肺功能損害及低氧血癥也是導(dǎo)致患者呼吸困難的原因。胸部影像學(xué)主要表現(xiàn)為兩肺廣泛彌漫性囊狀陰影，HRCT具有特征性改變，故對本病早期診斷極為重要，2010 年ERS就把特征性肺HRCT表現(xiàn)作為PLAM的主要診斷依據(jù)，特別是無條件行病理檢查的患者［3］。

表6　2004—2011年9例女性　PLAM患者肺移植并發(fā)癥、療效及預(yù)后情況Table 6 The complications，curative effect and prognosis of lung transplant surgery for 9 female PLAM cases from 2004 to 2011

PLAM病理改變特征性損害：早期表現(xiàn)為梭形或上皮樣未成熟平滑肌細(xì)胞沿支氣管、肺泡壁、胸膜、淋巴管周圍多灶增生，不累及肺毛細(xì)血管，后期則呈結(jié)節(jié)樣增生，肺外LAM的病理同肺內(nèi)病理改變基本一致［16-17］；免疫組化染色顯示平滑肌標(biāo)記陽性及特征性的HMB-45陽性，在罕見情況下，HMB-45染色陰性但有特征性損害亦支持LAM診斷［3］。本研究免疫組化結(jié)果HBM-45陽性率為69.1%，其次為SMA、PR、ER，與文獻(xiàn)報道相似［3］。

對于PLAM目前尚缺乏有效的治療手段，常用治療方法是抗雌激素治療、靶向治療以及肺移植，因常規(guī)抗雌激素治療效果欠佳，目前應(yīng)用雷帕霉素靶向治療取得一些進(jìn)展。研究顯示LAM源于患者體內(nèi)TSC1/TSC2基因突變，TSC1/TSC2具有抑制哺乳類雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，MTOR）的作用，其突變導(dǎo)致的功能喪失使MTOR的活性增加，從而啟動了導(dǎo)致細(xì)胞異常增生的信號通路［18］。國內(nèi)已有治療后病情明顯好轉(zhuǎn)的個案報道［4］，而近年國外文獻(xiàn)報道應(yīng)用小劑量雷帕霉素可明顯減少乳糜胸腹腔積液的產(chǎn)生，并明顯改善患者肺功能，同時減少不良反應(yīng)的發(fā)生，為PLAM的治療提供了一個方向［19］。

美國一項研究表明，肺移植治療終末期PLAM患者1年生存率為85.75%，3年生存率為76.35%，5年生存率可達(dá)64.91%［20］；我國 毛 文 君等［21］對 肺移植治療100例各種終末期肺病患者分析顯示，術(shù)后的缺血再灌注損傷、排異反應(yīng)和感染是肺移植短期死亡的主要原因。本研究9例肺移植患者，包括單肺移植7例，序貫雙肺移植2例，肺移植治療均有效，術(shù)后隨訪死亡3例，最長存活時間27個月，最短29 d。致死并發(fā)癥主要包括自體肺出血并引起移植肺的氣道阻塞、排異反應(yīng)和肺部感染，單肺移植后對側(cè)自體肺過度膨脹。從移植后死亡原因看，排異反應(yīng)和移植后肺部感染仍然是肺移植短期死亡的主要原因，和國外文獻(xiàn)報道一致［22］。雖然肺移植是PLAM晚期最主要的有效治療手段，但由于供者有限、費(fèi)用昂貴、技術(shù)難度高以及受者擔(dān)心移植后效果等原因的影響，而使肺移植受到一定限制，且在我國由于肺移植開展較晚，目前尚不能大規(guī)模推廣運(yùn)用。但隨著研究的深入，相信會有越來越多的患者選擇這一治療方法。

本研究嚴(yán)格按照文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，并由兩個研究人員同時獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，意見不統(tǒng)一時通過討論達(dá)成一致，保證了本研究的可靠性，但由于只篩選了主要的數(shù)據(jù)庫，可能會漏掉部分文獻(xiàn)，對結(jié)果可能會有一定影響。

綜上所述，PLAM主要發(fā)病于育齡期婦女，近年來發(fā)病逐漸增多，進(jìn)行性呼吸困難是最常見癥狀，有特征性影像學(xué)和病理學(xué)表現(xiàn)，目前內(nèi)科缺乏有效治療手段，肺移植手術(shù)治療安全，效果肯定，特別對于終末期 PLAM患者，藥物治療效果有限，如果有條件應(yīng)優(yōu)先進(jìn)行評估考慮肺移植手術(shù)治療。

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（本文編輯：崔麗紅）

Literature Review of Clinical and Pathological Features of Pulmonary Lymphangioleiomyomatosis for 130 Cases in Chinain the Last Thirty Years

ZHANG Long-ju，LIANG Yi，ZHONG Xiao-ning，et al.Department of Respiratory Medicine，the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University，Nanning 530021，China

Objective To summarize the clinical and pathological features，treatment progress and prognosis of pulmonary lymphangioleiomyomatosis（PLAM）in Chinese population in the last thirty years.MethodsThe study used ＂pulmonary lymphangioleiomyomatosis＂and＂PLAM＂as key words，searched China Hospital Knowledge Database（CHKD）and China Biology Medicine database（CBM），and analysed related data from Chinese literatures which were published from January 1979 to October 2013.Results 91 articles were included in this study，among 130 patients，1（0.8%）was man and 129（99.2%）were women.Dyspnea was the most common clinical manifestation（94.6%，123/130），followed by cough，pneumothorax，chest pain，expectoration，chest tightness，haemoptysis and chylothorax.122 cases were diagnosed by lung biopsy，the most common lung biopsy method was bronchoscopic biopsy（41.0%，50/122），followed by thoracoscopic biopsy or pleural biopsy（26.2%，32/122）.The most common extrapulmonary manifestation or complication was retroperitoneal lymph node involvement（52.1%，25/48），followed by renal angiomyolipoma（12.5%，6/48）and chyloperitoneum（12.5%，6/ 48）.The most common chest imaging manifestation was multiple different sized thin-walled cystic shadows in whole lung （93.8%，122/130），followed by pneumothorax（50.0%，65/130）and pleural effusion（40.8%，53/130）.86 cases

pulmonary function test，the most common form of pulmonary dysfunction was obstructive ventilation dysfunction （65.1%，56/86）and diffusion dysfunction（38.4%，33/86）.Pathological findings：abnormal smooth muscle cells clustered round alveolar wall，lymphatic vessel and blood vessel，cystic nodules came into being.9 cases had lung transplant surgery，all the treatments were effective.Conclusion In China，PLAM occurs commonly in child-bearing age women，the most commom manifestation is progressive dyspnea，the imaging and pathological manifestation is characteristic，there is no effective medical therapy，lung transplant surgery is safe and effective，so it is the preferred treatment for PLAM patients.

Lymphangioleiomyomatosis；Lung；Literature review

R 734.2

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.03.020

530021廣西南寧市，廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科

鐘小寧，530021廣西南寧市，廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科；E-mail：xnzhong101@sina.com

2014-05-25；

2014-10-30）