和肽素與高血壓的研究

綜 述

和肽素與高血壓的研究

和肽素（Copeptin）是精氨酸加壓素（AVP）前體的羧基肽部分。在血液中，它與精氨酸加壓素具有良好的一致性。研究表明其穩(wěn)定性好，檢測方便，在心血管疾病診斷、治療、預(yù)后等方面有重要的臨床價值。高血壓是一種常見慢性心血管疾病，其發(fā)病率高，是心臟、腦、腎臟、血管等損害的重要危險因素。本文就近年來和肽素與高血壓的臨床進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 和肽素與AVP的關(guān)系

AVP即抗利尿激素，是一種神經(jīng)內(nèi)分泌介質(zhì),是下丘腦-垂體-腎上腺軸的重要激素之一。它的主要功能是調(diào)節(jié)水和電解質(zhì)的平衡，在心血管事件發(fā)生時被激活，在鈉、水的潴留中發(fā)揮主要作用，具有升血壓、縮血管、抗利尿等作用，積極參與機體應(yīng)激反應(yīng)。AVP主要由下丘腦視上核與室旁核合成，儲存于垂體后葉，在較小程度上，AVP還在交感神經(jīng)節(jié)、腎上腺和睪丸上生成，總量中10%～20%的AVP可以即刻釋放進(jìn)入血液循環(huán)，其余部分釋放相對平緩，其血漿半衰期極短，為10～30 min，穩(wěn)定性差，分子體積小，血漿測定較為困難。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，和肽素與AVP共同來源于加壓素原即AVP原（pre-provasopressin），它由三部分活性片段構(gòu)成，即AVP（pre-provasopressin 20-28）、NeurophysinⅡ （pre-provasopressin 32-124）、copeptin（pre-provasopressin 126-164，和肽素）。這三個活性片段是以等摩爾量釋放到血液中（圖1）。研究證明在多種不同疾病患者中，和肽素與AVP呈明顯的正相關(guān)關(guān)系，因此作為AVP釋放的一個標(biāo)記物，和肽素的檢測與AVP具有同等的價值[1]。和肽素有希望成為這些疾病的臨床預(yù)警標(biāo)志分子。

圖1 AVP原組成結(jié)構(gòu)

2 和肽素的特征及生理功能

和肽素由39個氨基酸殘基構(gòu)成，相對分子質(zhì)量5000 Da，是一種由二硫鍵連接的富含亮氨酸的糖肽（圖2），與AVP同源等摩爾釋放，且在體內(nèi)比較穩(wěn)定，便于檢測[2]。

圖2 和肽素分子結(jié)構(gòu)

和肽素的生理效應(yīng)尚不是很明確。研究表明和肽素可能在催乳素釋放中發(fā)揮著作用[3]，此外對AVP在細(xì)胞內(nèi)加工、成熟、轉(zhuǎn)運等方面也有重要影響。有研究發(fā)現(xiàn)，它還可介導(dǎo)鈣聯(lián)接蛋白/鈣網(wǎng)織蛋白系統(tǒng)調(diào)節(jié)，糾正錯誤折疊單體，從而重新折疊，以維持生物學(xué)穩(wěn)定[4]。

3 和肽素的測定及優(yōu)勢

與AVP相比，和肽素檢測只需要很少標(biāo)本量，50 μl的血清或血漿即可，且無需蛋白酶抑制因子對其進(jìn)行預(yù)處理。和肽素易于保存，在室溫下，可在血清或血漿中維持7天以上，在4℃ 時，如果在加肝素、枸櫞酸、乙二胺四乙酸（EDTA）的血清中可保存14天。其敏感性高，如采用雙抗免疫測定法，可檢測1.7 pmol/L以上的標(biāo)本，3小時左右就能出結(jié)果。健康志愿者和肽素的正常值范圍在1.70～11.25 pmol/L，男性的和肽素濃度比女性高。此外，和肽素水平還受運動、禁食和水負(fù)荷的影響[5]。和肽素在心血管疾病、危重癥、中風(fēng)、尿崩癥、慢性阻塞性肺疾病等疾病的早期診斷及評估預(yù)后方面具有重要價值[2,6-8]。在一定程度上，在心衰預(yù)后的判斷中，和肽素優(yōu)于腦鈉肽（BNP）[9]。

4 和肽素在高血壓發(fā)生發(fā)展中的可能作用途徑

作為體內(nèi)AVP的同源替代物，和肽素在心血管疾病中的機理可歸結(jié)為AVP的作用。

4.1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）、交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）激活 在高血壓發(fā)生發(fā)展過程中，RAAS、SNS被激活，下丘腦AVP合成增加，釋放后結(jié)合三種不同受體（V1a、V2、V3）產(chǎn)生不同效應(yīng)。AVP與腎集合管主細(xì)胞V2受體結(jié)合，使皮質(zhì)集合管上皮細(xì)胞對水通透性增加，水潴留增加，引起心臟前負(fù)荷加重；在基因方面，V2受體激活可上調(diào)水通道-2基因表達(dá)。AVP作用于血管平滑肌上的V1a受體，使血管張力得以調(diào)節(jié)和維持；在高血壓患者中，血壓刺激心肺和竇弓壓力感受器，促進(jìn)了AVP釋放，刺激V1a受體，增加外周血管的阻力，又進(jìn)一步加劇了血壓升高[10]。研究發(fā)現(xiàn)，向大鼠腦內(nèi)注射AngⅡ后，AVP濃度明顯升高，推測AngⅡ促進(jìn)加壓素釋放[11]；內(nèi)皮素-1，一種強烈的血管收縮劑，也可刺激AVP釋放。即便是低生理濃度的加壓素也能明顯增強AngⅡ和去甲腎上腺素的血流動力學(xué)影響和腎臟效應(yīng)。

4.2 參與心室肥厚 高血壓時，持續(xù)的血壓升高會使后負(fù)荷加重，耗氧增加，導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大，形成左心室肥厚，失代償后最終導(dǎo)致心衰。左心室肥厚是高血壓患者心血管重構(gòu)的重要指標(biāo)，在此過程中，局部組織和血液中激活或生成多種內(nèi)分泌因子，在心室重構(gòu)中發(fā)揮重要作用，是高血壓致死的主要因素。

研究表明，加壓素不僅可以改變血流動力學(xué)，間接使心臟增生肥厚，而且研究發(fā)現(xiàn)它可促進(jìn)細(xì)胞生長、蛋白質(zhì)合成，從而使乳鼠心肌細(xì)胞肥大。在動物模型中已經(jīng)證明，心肌中V1a受體激活蛋白合成。此外，在自發(fā)高血壓大鼠的模型中，左室肥大和膠原沉積與V1a受體的激活密切相關(guān)[12]。另外研究表明，在體外培養(yǎng)的乳鼠心肌細(xì)胞中，加壓素明顯上調(diào)了c-fosmRNA表達(dá)，這表明加壓素直接介導(dǎo)了心肌細(xì)胞肥大過程[13]。

4.3 RAAS參與胰島素抵抗 胰島素抵抗（IR）作為代謝綜合征的重要組成部分，與高血壓疾病密切相關(guān)。臨床試驗證明，心肌能量代謝障礙加速了心肌重塑的過程，而左心室的肥厚與糖耐量異常、胰島素抵抗密切相關(guān)。AVP作為一主要因素，其濃度與C反應(yīng)蛋白呈正相關(guān)關(guān)系，明顯促進(jìn)了促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）從垂體前葉釋放，這表明AVP在壓力軸活化中有突出作用，在下丘腦促皮質(zhì)激素（CRH）分泌中也發(fā)揮了重要作用。精氨酸加壓素通過作用于腎上腺髓質(zhì)V1a受體嗜鉻細(xì)胞，導(dǎo)致腎上腺素濃度升高從而使血糖水平提高。此外，通過小鼠實驗表明，AVP輸注可直接激活V1a受體，進(jìn)而引起肝細(xì)胞糖異生及糖原分解。AVP還可激活胰島A細(xì)胞上的V1b受體，使胰高血糖素濃度升高，且激活胰島B細(xì)胞，使胰島素的合成增加[14]。在糖尿病的大鼠模型中，AVP在促胰高血糖素分泌中的作用大于促胰島素[15]。不管是人體還是動物模型，注入AVP后血糖都會不同程度的增高。以上作用機理可能共同導(dǎo)致了IR的發(fā)生，從而在高血壓發(fā)病機制中起一定作用。

5 和肽素在高血壓中的研究進(jìn)展

研究表明，和肽素在一定程度上可以反映血壓水平及心肌肥厚的程度，可能是高血壓嚴(yán)重程度的預(yù)測因子。Tenderenda-Banasiuk等[16]對青少年原發(fā)性高血壓患者進(jìn)行24小時動態(tài)血壓及血清和肽素濃度測量，結(jié)果顯示，青少年原發(fā)性高血壓組和肽素濃度顯著高于正常對照組，和肽素濃度與24小時收縮壓及舒張壓水平呈顯著正相關(guān)。程婧等[17]對82例原發(fā)性高血壓患者進(jìn)行研究，分為左心室肥厚組（38例）與非肥厚組（44例），40名健康體檢者作為對照組，進(jìn)行24小時動態(tài)血壓監(jiān)測，檢測室間隔厚度、左室舒張末期內(nèi)徑和左室后壁厚度，計算左心室質(zhì)量指數(shù)，檢測三組患者血漿和肽素濃度。結(jié)果顯示，左室肥厚組血漿和肽素濃度高于非肥厚組（P＜0.05）。多元線性回歸顯示，和肽素與患者平均收縮壓、平均舒張壓和左心室質(zhì)量指數(shù)呈正相關(guān)。在高血壓發(fā)展至心力衰竭之前，和肽素即開始顯著升高，提示監(jiān)測高血壓患者血清和肽素水平有著重要的臨床意義。研究表明，原發(fā)性醛固酮增多癥患者血漿精氨酸加壓素減少，但在惡性高血壓患者中升高，AVP拮抗可使動脈血壓或者腎性高血壓降低[18]。

和肽素與高血壓患者血壓升高關(guān)系密切。和肽素與AVP分泌是按1∶1摩爾比，因此測定血漿和肽素就可知道AVP的水平。AVP濃度升高促進(jìn)血壓升高，血壓升高也可促進(jìn)AVP的釋放。Littlejohn等[19]通過對腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）激活的高血壓小鼠模型研究，表明RAS亢進(jìn)與AVP關(guān)系密切，主要通過V2受體起作用，繼而引起血壓升高。Zhang等[20]對13周齡的雄性自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）和Wistar-Kyoto大鼠（WKY）進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)增加血漿去甲腎上腺素和AVP水平可使心肌心鈉素和β-肌球蛋白重鏈的mRNA表達(dá)增高，導(dǎo)致血壓升高并促進(jìn)高血壓大鼠心臟肥大。此外研究認(rèn)為，AVP與妊娠高血壓患者先兆子癇的發(fā)生關(guān)系密切。Santillan等[21]研究認(rèn)為，妊娠高血壓疾病患者AVP的分泌明顯增加。研究發(fā)現(xiàn)，剔除各混雜因素（年齡、身體質(zhì)量指數(shù)、慢性高血壓、妊娠雙胞胎、糖尿病和先兆子癇病史）等后，先兆子癇患者的血漿和肽素水平升高顯著。這些數(shù)據(jù)在先兆子癇C57BL/6J小鼠的相關(guān)模型中與人類具有良好的一致性，因此在懷孕早期，測定AVP水平可作為一種新型的生物標(biāo)志物預(yù)測先兆子癇。

AVP影響肝臟糖原分解、胰島素和胰高血糖素分泌和垂體促腎上腺皮質(zhì)激素釋放。研究發(fā)現(xiàn)，血漿和肽素與有關(guān)代謝綜合征密切相關(guān)。通過對4742位受試者進(jìn)行研究，采用多變量logistic和線性回歸方法，在調(diào)整了年齡、性別、胰島素和糖尿病等因素后，和肽素與高血壓密切有關(guān)（比值比1.04、1.07、1.31，P=0.004）[22]。

6 展望與前景

綜上所述,和肽素參與高血壓疾病的發(fā)生、發(fā)展過程，理論上抑制其活性可能會延緩高血壓的發(fā)展進(jìn)程，可能會為其診斷、判斷病情、治療及預(yù)后提供進(jìn)一步的依據(jù)。和肽素作為近年來研究的熱點，其生理功能尚不明確，能否成為心血管方面標(biāo)準(zhǔn)診斷的生物標(biāo)記物及與高血壓之間的相互關(guān)系，尚需進(jìn)一步的動物及大型臨床試驗來支持與驗證。

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Studies of copeptin and hypertension

陽慧 蘇雨江

和肽素； 高血壓； 精氨酸加壓素

Copeptin； Hypertension； Arginine vasopressin（AVP）

570208 海南省?？谑?，中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院心血管內(nèi)科

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．08．004

R544.1

A

1672-5301（2015）08-0685－04