血漿同型半胱氨酸水平對原發(fā)性高血壓患者冠心病發(fā)生的相關(guān)性研究

吳崇 孫瑩 王嫘 李廷富

血漿同型半胱氨酸水平對原發(fā)性高血壓患者冠心病發(fā)生的相關(guān)性研究

吳崇 孫瑩 王嫘 李廷富

目的 探討血漿同型半胱氨酸水平對原發(fā)性高血壓患者發(fā)生冠心病的預(yù)測價值。方法 選擇2010年1月至2012年1月我院接受冠狀動脈造影檢查的原發(fā)性高血壓患者251例，根據(jù)冠脈造影情況分為單純高血壓組（120例）和高血壓合并冠心病組（131例）。分析高血壓患者血漿同型半胱氨酸水平，比較不同同型半胱氨酸水平患者冠心病的發(fā)病率，并通過Logistic回歸分析原發(fā)性高血壓患者發(fā)生冠心病的危險因素。結(jié)果 高血壓合并冠心病組患者血漿同型半胱氨酸和低密度脂蛋白水平［（14.69±7.39）μmol/L，（3.14±0.22）mmol/L］高于單純高血壓組患者［（19.03±7.33）μmol/L，（3.37±0.34）mmol/L］，而高密度脂蛋白水平［（1.31±0.38）mmol/L］低于單純高血壓組患者［（1.15±0.42）mmol/L］，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000，P=0.002，P=0.000）。血漿同型半胱氨酸水平（OR=4.503，P=0.021）和低密度脂蛋白水平（OR=3.509，P=0.000）是原發(fā)性高血壓患者發(fā)生冠心病的獨立危險因素。高密度脂蛋白可以降低原發(fā)性高血壓患者發(fā)生冠心病的風(fēng)險（OR=0.439，P=0.012）。結(jié)論 血漿同型半胱氨酸水平越高，原發(fā)性高血壓患者發(fā)生冠心病的可能性越大。

高血壓； 冠狀動脈疾??； 同型半胱氨酸

心腦血管疾病已成為危害人類健康的主要原因，居各種死亡原因之首[1]，其中動脈粥樣硬化是導(dǎo)致心腦血管病最主要的原因。如何有效地預(yù)防動脈粥樣硬化的發(fā)生，已引起廣泛關(guān)注。血漿同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是一種含硫氨基酸，主要由甲硫氨酸和半胱氨酸代謝產(chǎn)生。大量臨床研究及流行病學(xué)調(diào)查顯示[2-5]，血漿同型半胱氨酸水平同冠心病、外周血管疾病、腦卒中、下肢深靜脈血栓等疾病相關(guān)。高血壓合并冠心病患者血漿同型半胱氨酸水平有一定增高趨勢。但對于原發(fā)性高血壓患者，血漿同型半胱氨酸水平增高能否導(dǎo)致冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)生，目前仍有爭議[6,7]。本研究以原發(fā)性高血壓患者為對象，探討其血漿同型半胱氨酸水平同冠心病之間的關(guān)系，預(yù)測血漿同型半胱氨酸水平增高會導(dǎo)致原發(fā)性高血壓患者冠心病發(fā)生率增加。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2010年1月至2012年1月在我院心內(nèi)科住院治療并接受冠脈造影的原發(fā)性高血壓患者251例。將患者分為單純高血壓組120例及高血壓合并冠心病組131例。冠心病診斷符合《內(nèi)科學(xué)（第7版）》冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)；原發(fā)性高血壓診斷符合《中國高血壓防治指南》（2010修訂版）。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 繼發(fā)性高血壓、代謝紊亂、腫瘤、血液系統(tǒng)疾病及肝腎功能不全者；服用維生素B12、葉酸及口服避孕藥患者；既往確診冠心病，已行冠脈支架植入或心臟搭橋手術(shù)者。

1.3 觀察指標(biāo) 基本情況包括性別、年齡、BMI、飲酒狀況、吸煙、基礎(chǔ)疾病、白細(xì)胞計數(shù)；生化指標(biāo)如血糖、血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、血尿酸、肌酐、尿素氮、同型半胱氨酸）；血壓。

1.4 Hcy測定 清晨空腹取5 ml靜脈血于EDTA抗凝管中，立刻放入4℃冰箱保存，于2 h內(nèi)離心（3000 r/min，15 min），取血漿立即檢測。檢測試劑由BD公司提供，檢測步驟嚴(yán)格遵循試劑說明書。健康成人空腹血漿Hcy水平正常參考值范圍為4～15 μmol/L，血漿 Hcy＞15 μmol/L 定義為高同型半胱氨酸血癥。

1.5 血壓的測量 血壓測量在安靜環(huán)境下進(jìn)行，采用標(biāo)準(zhǔn)汞柱式血壓計。研究對象測量血壓前靜坐10 min，測右上肢肱動脈血壓，連續(xù)測量3次，每次間隔3～5 min，取3次的平均數(shù)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 所有資料均用Excel 2007建立數(shù)據(jù)庫，采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料采用t檢驗或方差分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，多因素分析采用線性回歸分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本資料比較 患者年齡、性別、BMI、吸煙飲酒狀況、腦卒中史及收縮壓、舒張壓比較均未見統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），見表1。

2.2 兩組患者生化指標(biāo)比較 高血壓合并冠心病組患者血漿同型半胱氨酸水平和低密度脂蛋白水平高于單純高血壓患者，而高密度脂蛋白水平低于單純高血壓組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 患者生化指標(biāo)的比較（±s）

表2 患者生化指標(biāo)的比較（±s）

高密度脂蛋白（m m o l/L）單純高血壓組 1 2 0 1 4.6 9±7.3 9 3.1 4±0.2 2 1.3 1±0.3 8高血壓合并冠心病組 1 3 1 1 9.0 3±7.3 3 3.3 7±0.3 4 1.1 5±0.4 2 t值 2.8 1 1 2.3 3 4 2.3 9 0 P值 0.0 0 7 0.0 2 7 0.0 2 4組別 例數(shù)同型半胱氨酸（μ m o l/L）低密度脂蛋白（m m o l/L）

2.3 單純高血壓組和高血壓合并冠心病組的多因素分析 將單因素分析有意義的結(jié)果選入Logistic回歸方程進(jìn)行多因素分析。結(jié)果顯示，低密度脂蛋白、血同型半胱氨酸均是原發(fā)性高血壓并發(fā)冠心病的獨立危險因素，而高密度脂蛋白可以降低原發(fā)性高血壓患者發(fā)生冠心病的風(fēng)險（OR=0.439，P<0.05）。見表 3。

表1 患者基本資料比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

表1 患者基本資料比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

注：BMI：體質(zhì)量指數(shù)

?

表3 單純高血壓組和高血壓合并冠心病組的多因素分析

3 討論

同型半胱氨酸是甲硫氨酸和半胱氨酸的中間代謝產(chǎn)物。甲硫氨酸通過轉(zhuǎn)甲基作用形成S型腺苷甲硫氨酸，再經(jīng)過進(jìn)一步的轉(zhuǎn)甲基作用形成S型腺苷同型半胱氨酸，經(jīng)過水解酶將其轉(zhuǎn)化為同型半胱氨酸和腺苷。同型半胱氨酸在甲基合成酶或甜菜堿的作用下甲基化再次形成甲硫氨酸，構(gòu)成甲硫氨酸循環(huán)，同時中間產(chǎn)物同型半胱氨酸通過血液進(jìn)入肝臟、腎臟、胰腺、小腸，在這些器官中發(fā)生轉(zhuǎn)硫反應(yīng)形成半胱氨酸參與機體代謝[8,9]。同型半胱氨酸的代謝也受人體一些微量元素的調(diào)控。在同型半胱氨酸甲基化形成甲硫氨酸的過程中，維生素B12作為甲基合成酶的重要輔助因子能夠使葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)榧谆w。同樣維生素B6也參與同型半胱氨酸向半胱氨酸的轉(zhuǎn)化。一旦這些維生素缺乏，將導(dǎo)致同型半胱氨酸的代謝發(fā)生紊亂，形成高同型半胱氨酸血癥[10,11]。

血漿中同型半胱氨酸水平受多種因素影響。從遺傳角度來說，關(guān)鍵酶基因發(fā)生突變或者丟失將導(dǎo)致血漿同型半胱氨酸轉(zhuǎn)化受阻，引起高同型半胱氨酸血癥。如亞甲基四氫還原酶基因突變，導(dǎo)致關(guān)鍵酶合成障礙，引起血漿同型半胱氨酸水平升高。同時，營養(yǎng)物質(zhì)缺乏，如體內(nèi)維生素B12、維生素B6、葉酸等不足，將導(dǎo)致體內(nèi)同型半胱氨酸轉(zhuǎn)化受阻，同型半胱氨酸在體內(nèi)堆積。器官受損也是一個重要因素，如腎臟是同型半胱氨酸代謝的主要器官，一旦腎功能發(fā)生障礙，血中的同型半胱氨酸濃度將會升高。此外，服用藥物（如卡馬西平或異煙肼）可導(dǎo)致血漿同型半胱氨酸升高，部分腫瘤患者亦會發(fā)生高同型半胱氨酸血癥[12-14]。

通過對單純高血壓組和高血壓合并冠心病組的病史資料進(jìn)行Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，低密度脂蛋白升高和血漿同型半胱氨酸水平升高是原發(fā)性高血壓患者發(fā)生冠心病的獨立危險因素。而高密度脂蛋白是一種保護性因素。高密度脂蛋白能夠?qū)⑼庵苎械哪懝檀嫁D(zhuǎn)運至肝臟中進(jìn)行代謝，是其抗動脈粥樣硬化最主要的機制；但亦有文獻(xiàn)報道，其能夠參與炎癥反應(yīng)導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生[15]。本研究Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，高密度脂蛋白是保護因素，同國內(nèi)外大多數(shù)研究結(jié)果一致[15-17]。低密度脂蛋白升高能夠引起冠心病的發(fā)生，其作用機理在于低密度脂蛋白能將膽固醇運向外周組織，減少對血管壁的影響，但是如果機體調(diào)節(jié)失衡，它將與巨噬細(xì)胞結(jié)合形成泡沫細(xì)胞導(dǎo)致動脈粥樣硬化形成[17]。血漿同型半胱氨酸升高能夠?qū)е卵軆?nèi)皮功能受損。一方面，同型半胱氨酸在自身代謝過程中能夠發(fā)生強氧化反應(yīng)，自身轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸瘎?dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能受損；另一方面，同型半胱氨酸能夠促使炎癥反應(yīng)的發(fā)生，導(dǎo)致血管彈性膠原纖維發(fā)生溶解斷裂，并誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增殖，進(jìn)一步加速了動脈粥樣硬化的形成[8,18,19]。本研究提示，同型半胱氨酸水平是原發(fā)性高血壓發(fā)生冠心病的獨立危險因素，同Daly等[20]研究結(jié)果相符。

本次研究尚存在一定缺陷。第一，調(diào)查研究的人數(shù)相對較少，對結(jié)果可能會帶來一定程度的偏差；第二，由于條件的限制，缺少對兩組患者合并癥進(jìn)行進(jìn)一步的分層比較；第三，樣本來源于同一家醫(yī)院，可能存在一定的選擇偏倚。為了進(jìn)一步證實我們的結(jié)論，可以進(jìn)行分層、多中心、更大樣本量的研究。但是本研究的成果也是值得肯定的，提示低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、血漿同型半胱氨酸水平同原發(fā)性高血壓患者發(fā)生冠心病相關(guān)，同時為預(yù)防原發(fā)性高血壓患者發(fā)生冠心病提供了新的思路。高血壓患者不僅要調(diào)節(jié)血脂水平，同時還應(yīng)該改善生活狀態(tài)，補充維生素，避免高同型半光氨酸血癥的發(fā)生[21,22]。

［1］Go AS，Mozaffarian D，Roger VL，et al.Executive summary：heart disease and stroke statistics:2013 update：a report from the American heart association.Circulation，2013，127：143-146.

［2］Roger VL，Go AS，Lloyd-Jones DM，et al.Heart disease and stroke statistics-2011 update a report from the American heartassociation.Circulation，2011，123：208-209.

［3］Goldstein LB，Bushnell CD，Adams RJ，et al.Guidelines for the primary prevention ofstroke a guideline for health care professionals from the American heart association/American stroke association.Stroke，2011，42：517-584.

［4］Clarke R，Halsey J，Bennett D，et al.Homocysteine and vascular disease：review of published results of the homocysteine-lowering trials.J Inhe Metab Dis，2011，34：83-91.

［5］Sydow K，Boger RH.Reloaded：ADMA and oxidative stress are responsible for endothelial dysfunction in hyperhomocyst（e） inaemia：effects of l-arginine and B vitamins.Cardiovascular Res，2012，96：167-171.

［6］Kloppenborg RP，Nederkoorn PJ，van der Graaf Y，et al.Homocysteine and cerebral small vessel disease in patients with symptomatic atherosclerotic disease.The Smart-MR study.Atherosclerosis，2011，216：461-466.

［7］Tehlivets O.Homocysteine as a risk factor for atherosclerosis：is its conversion to s-adenosyl-L-homocysteine the key to deregulated lipid metabolism? Journal of lipids，2011 （2011） http：//www.hindawi.com/journals/jl/2011/702853/abs/.

［8］Perla-Kaján J，Twardowski T，Jakubowski H.Mechanisms of homocysteine toxicity in humans.Am Acids，2007，32：561-572.

［9］Smith DEC，Smulders YM，Blom HJ，et al.Determinants of the essential one-carbon metabolism metabolites，homocysteine，S-adenosylmethionine，S-adenosylhomocysteine and folate，in cerebrospinal fluid.Clin Chem Lab Med，2012，50：1641-1647.

［10］Rafeq Z，Roh JD，Guarino P，et al.Adverse myocardial effects of B-vitamin therapy in subjects with chronic kidney disease and hyperhomocysteinaemia.Nutrition，Metabolism and Cardiovascular Diseases，2013，23：836-842.

［11］Balligand JL.Vitamin B or l-arginine supplementation in hyperhomocysteinaemia：think twice! Expert′s perspective.Cardiol Res，2012，96：165-166.

［12］Herrmann W，Herrmann M，Obeid R.Hyperhomocysteinaemia：a criticalreview ofold and new aspects.CurrentDrug Metabolism，2007，8：17-31.

［13］Nunomiya K，Shibata Y，Abe S，et al.Hyperhomocysteinaemia predicts the decline in pulmonary function in healthy male smokers.Eur Resp J，2013，42：18-27.

［14］Wang Y，Li X，Qin X，et al.Prevalence of hyperhomocysteinaemia and its major determinants in rural Chinese hypertensive patients aged 45-75 years.Br J Nutr，2013，109：1284-1293.

［15］Navab M，Reddy ST，Van Lenten BJ，et al.HDL and cardiovascular disease：atherogenic and atheroprotective mechanisms.Nat Rev Card，2011，8：222-232.

［16］ Guyton JR，Slee AE，Anderson T，et al.Relationship of lipoproteins to cardiovascular eventsthe aim -high trial（Atherothrombosis intervention in metabolic syndrome with low HDL/High triglycerides and impact on global health outcomes）.J Am Coll Card，2013，62：1580-1584.

［17］Hasan ST，Zingg JM，Kwan P，et al.Curcumin modulation of high fat diet-induced atherosclerosis and steatohepatosis in LDL receptor deficient mice.Atherosclerosis，2014，232：40-51.

［18］Poloni S，Schweigert PID，D′Almeida V,et al.Does phase angle correlate with hyperhomocysteinemia?A study of patients with classical homocystinuria.Clinical Nutrition（Edinburgh，Scotland），2013,32：479-480.

［19］Siekierzycka A,Stepnowska M,Dobrucki LW,et al.Endothelial dysfunction in arteries from patients with induced hyperhomocysteinemia is associated with eNOS-mediated nitrooxidative stress.Eur Heart J，2013，34：P5695.

［20］Daly C，F(xiàn)itzgerald AP，O′Callaghan P，et al.Homocysteine increases the risk associated with hyperlipidaemia.European Journal of Cardiovascular Prevention& Rehabilitation，2009，16：150-155.

［21］凌云，劉義明，黃昌舉，等.高同型半胱氨酸血癥與高血壓患者左室射血分?jǐn)?shù)的相關(guān)性研究.中國心血管病研究，2012，10：102-104.

［22］羅溶，張政，羅禮云，等.血清同型半胱氨酸水平與冠脈病變程度的相關(guān)性.中國心血管病研究，2013，11：749-751.

Correlation research of plasma homocysteine level for occurrence of coronary heart disease in patients with essential hypertension

WU Chong＊，SUN Ying，WANG Lei，et al.＊General Medicine,General Medicineiaoning Electrical Power Hospital，Shenyang 110002，China

ObjectiveTo explore the value of homocysteine（Hcy）in patients with essential hypertension to predict the occurrence of coronary heart disease （CHD）.MethodsBased on the results of coronary angiography，251 patients with essential hypertension were divided into two groups as essential hypertension group（n=121）and essential hypertension with CHD group （n=130）.Hcy level was analyzed in patients with essential hypertension and was used to evaluate the occurrence of CHD.The logistic regression model was used to analyze the risk factors for occurrence of CHD.ResultsThe levels of Hcy and low density lipoprotein-cholesterol［（14.69±7.39）μmol/L，（3.14±0.22）mmol/L］in essential hypertension with CHD group were higher than that in essential hypertension group ［（19.03 ±7.33）μmol/L，（3.37 ±0.34）mmol/L］，while high density lipoproteincholesterol［（1.31±0.38）mmol/L］was lower than essential hypertension group ［（1.15±0.42）mmol/L］.In the logistic regression model，the levels of homocysteine（P=0.019） and low density lipoprotein-cholesterol（P=0.028）were the independent predictors for occurrence of CHD in patients with essential hypertension，while high density lipoprotein-cholesterol can lower the occurrence of CHD in patients with essential hypertension （P=0.020）.ConclusionThe elevated level of Hcy has the prognostic value for the occurrence of CHD in patients with essential hypertension.

Hypertension； Coronary heart disease； Homocysteine

110002 遼寧省沈陽市，遼寧電力中心醫(yī)院綜合內(nèi)科（吳崇、孫瑩）；中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年病房（王嫘、李廷富）

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．10．013

R544.1

A

1672-5301（2015）10-0913-04

2015-01-30）