食管原發(fā)性惡性黑色素瘤17例臨床特征和預(yù)后因素分析

劉廣杰，王濱，于哲，夏冬，解少男，劉芳，劉慶熠

食管原發(fā)性惡性黑色素瘤17例臨床特征和預(yù)后因素分析

劉廣杰，王濱，于哲，夏冬，解少男，劉芳，劉慶熠

目的探討食管原發(fā)性惡性黑色素瘤(PMME)的臨床特點(diǎn)、治療方法及預(yù)后。方法選取1993年3月—2014年1月在河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院行手術(shù)治療的17例PMME患者，記錄其臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和治療方法，并觀察其預(yù)后。采用Kaplan－Meier法計(jì)算生存率，使用Cox回歸模型進(jìn)行預(yù)后分析。結(jié)果17例患者病理分期Ⅰ期4例，Ⅱ期7例，Ⅲ期6例;術(shù)后11例患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，6例患者無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移?；颊吣[瘤均位于食管中下段。食管鏡檢查示食管腔內(nèi)灰黑色(8/17)或上覆污穢灰黑苔(5/17)腫物?；颊呔惺彻馨┣谐?、食管胃吻合術(shù)并清掃淋巴結(jié)，手術(shù)切除率為100%，術(shù)后應(yīng)用輔助治療11例，無輔助治療6例?；颊咂骄嫫跒?3.5個(gè)月，中位生存期為16.0個(gè)月，1、3、5年生存率分別為58.8%、17.7%、11.8%。不同病理分期患者生存曲線比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.150，P=0.002)。未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者生存曲線比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2= 8.855，P=0.003)。術(shù)后接受輔助治療者與未接受輔助治療者生存曲線比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.049，P= 0.824)。多元Cox回歸分析結(jié)果顯示，病理分期是PMME患者生存預(yù)后的獨(dú)立影響因素〔b=1.444，SE=0.462，Waldχ2=9.797，95%CI(1.716，10.475)，HR=4.240，P=0.002〕。結(jié)論P(yáng)MME惡性程度高，預(yù)后差;食管鏡檢查示食管腔內(nèi)灰黑色或上覆污穢灰黑苔腫物;病理分期是患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，根治性手術(shù)切除是首選治療方法，術(shù)后輔助放化療對生存期未見明顯影響。

食管腫瘤;黑色素瘤;治療;預(yù)后

劉廣杰，王濱，于哲，等．食管原發(fā)性惡性黑色素瘤17例臨床特征和預(yù)后因素分析［J］．中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18(29):3561－3565．［www.chinagp.net］

Liu GJ，Wang B，Yu Z，et al．Analysis of clinical characteristics and prognostic factors of 17 cases of primarymalignant melanoma of the esophagus［J］．Chinese General Practice，2015，18(29):3561－3565．

黑色素瘤常見于皮膚和眼睛，也可見于肛周、腸管、軀干等部位，容易發(fā)生血運(yùn)轉(zhuǎn)移，預(yù)后差。食管原發(fā)性惡性黑色素瘤(primary malignant melanoma of the esophagus，PMME)是黑色素瘤中的一種少見類型，在食管惡性腫瘤中也較為少見，占食管原發(fā)性惡性腫瘤的0.1%～0.5%［1］，其起源于食管黏膜基底細(xì)胞層黑色素母細(xì)胞。因臨床癥狀缺乏特異性，與其他食管惡性腫瘤不易區(qū)分，術(shù)前診斷率較低。該病容易發(fā)生血運(yùn)和淋巴轉(zhuǎn)移，是一種侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差的消化道惡性腫瘤。現(xiàn)對河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院胸外科10年來收治的17例PMME患者進(jìn)行分析，以期為臨床診治提供借鑒。

1 對象與方法

1.1 入選對象選取1993年3月—2014年1月在河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院行手術(shù)治療的PMME患者17例，其中男13例，女4例;年齡38～63歲，平均年齡54.4歲?；颊卟轶w均未見全身皮膚及周圍器官黑色素沉著。

1.2 研究方法記錄患者臨床資料，如性別、年齡、病變部位、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、病理分期、術(shù)后輔助治療方法等，建立數(shù)據(jù)庫。調(diào)取患者病理組織學(xué)蠟塊，重新取材行HE染色并做免疫組化檢查再次明確診斷，建立免疫組化數(shù)據(jù)庫。

1.3 治療方法患者均行食管癌切除、食管胃吻合術(shù)并清掃淋巴結(jié)，其中術(shù)后應(yīng)用化療6例，放療2例，放療加化療3例，無輔助治療6例。化療采用含鉑類的兩聯(lián)藥物聯(lián)合應(yīng)用，放療采用5 050 cGy劑量瘤床和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)野照射。

1.4 隨訪對家屬或患者電話隨訪，獲得患者生存期、腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移器官、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間等數(shù)據(jù)。生存時(shí)間以手術(shù)日期至患者死亡或末次隨訪時(shí)間計(jì)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用Kaplan－Meier法計(jì)算生存率，生存率的比較采用Log－rank檢驗(yàn);以Cox回歸模型進(jìn)行生存預(yù)后因素分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀患者表現(xiàn)為進(jìn)食下咽哽噎感14例 (82.4%)，反酸11例(64.7%)，胸骨后疼痛4例(23.5%)，呃逆4例(23.5%)，嘔吐2例(11.8%)，體質(zhì)量下降1例(5.9%)，患者均表現(xiàn)為非特異性消化道癥狀。發(fā)病時(shí)間10 d～5個(gè)月。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果患者均行食管鏡檢查，病變位于食管中段7例，下段10例，可見灰黑色色素沉著8例，表面覆污穢灰黑苔5例，無明顯色素沉著4例。表現(xiàn)為食管腔內(nèi)腫物9例，潰瘍型2例，黏膜隆起4例，髓質(zhì)型2例，管腔不同程度狹窄11例。病變長度3～11 cm。12例行造影檢查，病變位于食管中段5例，下段7例，可見黏膜連續(xù)性中斷、腔內(nèi)型腫物及充盈缺損。15例行CT檢查，可見相應(yīng)部位食管壁增厚，管腔狹窄，病變上方食管擴(kuò)張及食管腔內(nèi)殘留液體密度影，縱隔淋巴結(jié)腫大5例，與胸主動(dòng)脈關(guān)系密切1例，腹主動(dòng)脈前軟組織增多1例。

2.3 手術(shù)治療方法及結(jié)果17例患者手術(shù)切除率為100%，其中行頸部吻合2例，主動(dòng)脈弓上吻合7例，主動(dòng)脈弓下吻合8例。術(shù)后發(fā)生吻合口瘺1例，呼吸衰竭1例，并發(fā)癥發(fā)生率為11.8%，均對癥支持治療后痊愈。術(shù)后病理均為惡性黑色素瘤，其中Ⅰ期4例，Ⅱ期7例，Ⅲ期6例。SP法顯示黑色素抗體S－100、HMB－45陽性率分別為94.1%、100.0%。術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)11例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(腫瘤腹腔復(fù)發(fā)1例，單器官轉(zhuǎn)移3例，多器官轉(zhuǎn)移7例);6例無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間為3～21個(gè)月，平均16.0個(gè)月;腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移至患者死亡平均時(shí)間為3.7個(gè)月。

2.4 生存曲線17例患者均獲得隨訪，隨訪率為100.0%。17例患者平均生存期為23.5個(gè)月，中位生存期為16.0個(gè)月，1、3、5年生存率分別為58.8%、17.7%、11.8%，生存曲線見圖1。

2.4.1 病理分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者1、3、5年生存率分別為100.0%、100.0%、100.0%;71.4%、28.6%、0;16.7%、16.7%、0，不同病理分期患者生存曲線比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.150，P= 0.002，見圖2)。

2.4.2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者1、3、5年生存率分別為83.3%、83.3%、31.3%，高于發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的45.5%、18.2%、0;兩者生存曲線比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.855，P=0.003，見圖3)。

2.4.3 術(shù)后輔助治療術(shù)后接受輔助治療者1、3、5年生存率分別為83.3%、33.3%、16.7%，未接受輔助治療者1、3、5年生存率分別為45.5%、22.7%、22.7%。兩者生存曲線比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2= 0.049，P=0.824，見圖4)。

2.4.4 多元Cox回歸分析多元Cox回歸分析結(jié)果顯示，病理分期是影響PMME患者生存預(yù)后的獨(dú)立影響因素〔b=1.444，SE=0.462，Waldχ2=9.797，95%CI (1.716，10.475)，HR=4.240，P=0.002〕。

圖1 17例PMEE患者生存曲線Figure 1 Survival curve of the17 PMEE patients

圖2 不同病理分期患者生存曲線Figure 2 Survival curves of patients at different pathological stages

圖3 有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者生存曲線Figure 3 Survival curves of patients with or without lymphatic metastasis

圖4 有無術(shù)后輔助治療患者生存曲線Figure 4 Survival curvesof patients received or didn't receive postoperative adjuvant therapy

3 討論

黑色素瘤多發(fā)生于皮膚、口腔、肛周等。臨床上PMME少見，該病于1906年由Bauer首次描述，1963年De La Pava通過尸檢發(fā)現(xiàn)正常食管黏膜上皮基底層有樹突狀黑素細(xì)胞、成黑素細(xì)胞及黑色素顆粒。目前全世界共報(bào)道約300例PMME患者［2］。

本組17例患者約占同期食管腫瘤患者0.51%，與文獻(xiàn)報(bào)道相似［1］。PMME臨床癥狀仍以下咽哽噎感、反酸最為常見，也可見胸骨后疼痛、呃逆、嘔吐及體質(zhì)量下降等，均為食管腫瘤常見癥狀，特異性不高，單純依靠癥狀診斷該疾病效能較低。PMME出現(xiàn)梗阻癥狀較晚，這一點(diǎn)與食管癌浸潤性生長易導(dǎo)致管腔狹窄引起進(jìn)食哽噎感和梗阻癥狀不同。究其原因，考慮為PMME以腔內(nèi)型多見，腫瘤沿食管縱軸在食管腔內(nèi)呈膨脹性生長，食管腔隨腫瘤增大隨之?dāng)U張有關(guān);另外部分患者病變發(fā)生在食管黏膜下層，上皮基本完整，故梗阻癥狀不明顯。PMME以食管中下段多見，本組病例中病變位于食管中段7例，下段10例。

PMME診斷依靠造影、CT及食管鏡檢查，確診需食管鏡活檢取得病理診斷。本研究患者食管鏡檢查示腔內(nèi)型腫物，其表面有灰黑色色素沉著或上覆污穢灰黑苔，占76.5%，該情況在其他類型食管惡性腫瘤中所占比例較低，為相對特異性表現(xiàn)，故應(yīng)對食管鏡檢查發(fā)現(xiàn)新生物且存在灰黑色色素沉著者高度懷疑PMME可能。盡管PMME術(shù)前確診率低，食管鏡檢查仍是術(shù)前確診的唯一方法，本組病例有5例術(shù)前確診，占29.4%。有學(xué)者報(bào)道術(shù)前診斷率較低的原因是PMME常呈多灶性鱗狀細(xì)胞原位癌表現(xiàn)，準(zhǔn)確取材困難［3］。2012年有研究報(bào)道認(rèn)為PMME部分以黏膜下生長為主，單純內(nèi)鏡活檢標(biāo)本量不足以明確診斷［4］，可以應(yīng)用超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺診斷。上消化道造影可提供腫瘤位置及分型信息，多表現(xiàn)為食管腔內(nèi)息肉狀或結(jié)節(jié)狀腫塊，另外?？梢婐つて茐摹⒅袛?、充盈缺損、管腔狹窄等。胸部增強(qiáng)CT掃描可判斷病變范圍和毗鄰臟器關(guān)系，還可以了解病變周圍淋巴結(jié)情況，對分期和切除率判定幫助很大，應(yīng)作為術(shù)前必備檢查。

手術(shù)切除標(biāo)本多表現(xiàn)為食管腔內(nèi)凸向管腔的灰黑色新生物或上覆污穢灰黑苔，表面粗糙不平，也可見小糜爛及潰瘍。纖維鏡下觀察可見癌細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)存在黑色素顆粒［5］，是PMME的診斷要點(diǎn)，在高倍視野下觀察可見癌細(xì)胞呈圓形或卵圓形，巢狀排列，核仁大而清晰，核分裂相多見［6］。文獻(xiàn)報(bào)道，組織標(biāo)本免疫組化S－100、HMB－45陽性表達(dá)率較高，聯(lián)合檢測可提高診斷準(zhǔn)確性［6－7］。本組17例PMME患者中S－100、HMB－45陽性表達(dá)率分別為94.1%、100.0%，但在多因素分析中未顯示其對預(yù)后產(chǎn)生影響，可能與本研究臨床病例較少有關(guān)，尚需進(jìn)一步加大樣本量進(jìn)行研究。

PMME治療主要包括手術(shù)、放療、化療及免疫治療。手術(shù)是首選治療方法，可以防止疾病進(jìn)展并減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移機(jī)會(huì)，同時(shí)可以解決腫物引起的梗阻、胸痛癥狀和上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)。因PMME具有多原發(fā)性特點(diǎn)，局部切除遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，應(yīng)擴(kuò)大切除全食管或者次全食管切除加淋巴結(jié)清掃術(shù)。PMME對放療較敏感，可作為術(shù)后的輔助治療或者作為無法手術(shù)或拒絕手術(shù)患者的替代治療，可使瘤體縮小，緩解進(jìn)食梗阻癥狀［8］。國外有報(bào)道采用外照射放療加食管腔內(nèi)熱療對腫瘤局部控制效果理想［9］，盡管病例數(shù)較少，但是為PMME的治療提供了新方法。達(dá)卡巴嗪(DTIC)是治療惡性黑色素瘤的主要化療藥物，單藥有效率為15%～20%，惡性黑色素瘤對其他多數(shù)化療藥物天然耐藥。近年有學(xué)者應(yīng)用抗血管生成類藥物如貝伐單抗、帕尼單抗等治療PMME，但其療效仍在觀察中。也有學(xué)者認(rèn)為PMME發(fā)病與患者機(jī)體免疫功能有關(guān)，可以采用生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(IFN－α、IL－2、LAK細(xì)胞等)與化療藥物(DTIC、長春新堿、順鉑等)聯(lián)合治療，有效率可達(dá)40%～50%，但毒副作用較大，療效有待商榷［2，10－11］。

PMME預(yù)后不良，Kim［12］回顧性分析139例PMME患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，手術(shù)治療后患者平均生存期為13.4個(gè)月，中位生存期為9.8個(gè)月，5年生存率為1.7%，優(yōu)于其他治療方法。本研究結(jié)果顯示，17例患者平均生存期為23.5個(gè)月，中位生存期為16.0個(gè)月，1、3、5年生存率分別為58.8%、17.7%、11.8%，總體生存期和5年生存率均優(yōu)于Kim［12］的報(bào)道。本研究發(fā)現(xiàn)不同PMME病理分期患者生存率間有差異，分期越早，預(yù)后越好，Cox回歸模型分析顯示，病理分期是影響患者生存預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，分期早晚有助于對預(yù)后的判斷。另外，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者與無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的生存率亦有差異，故認(rèn)為存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者預(yù)后較無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差。有學(xué)者認(rèn)為腫瘤越靠近賁門、浸潤深度超過黏膜層、有衛(wèi)星灶或正常食管黏膜黑變病的患者預(yù)后不良，而本研究未發(fā)現(xiàn)腫瘤距賁門距離和是否存在食管黏膜黑變與預(yù)后存在相關(guān)性。劉毅等［13］研究結(jié)果顯示PMME患者術(shù)后平均生存期為7個(gè)月，其認(rèn)為手術(shù)只能緩解患者癥狀，在生存期上與內(nèi)科保守治療比較并沒有明顯優(yōu)勢。Ho等［14］研究顯示術(shù)后輔助放化療對生存期沒有影響。本研究結(jié)果顯示術(shù)后輔助治療對生存期未見明顯影響，故術(shù)后輔助治療的意義有待商榷。PMME血行和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移常見，主要死因是腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移導(dǎo)致受累器官功能障礙。最常轉(zhuǎn)移部位是肝，其次是縱隔及其淋巴結(jié)、肺、腦。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移常常導(dǎo)致患者的健康狀況迅速惡化、衰竭甚至死亡。

總之，PMME是一種少見的高度惡性食管腫瘤，食管鏡檢查示食管腔內(nèi)灰黑色或上覆污穢灰黑苔腫物，多點(diǎn)深部取材有利于提高術(shù)前診斷準(zhǔn)確率。確診后的治療抉擇需結(jié)合疾病病理分期、治療并發(fā)癥、患者的受益程度和生活質(zhì)量等方面綜合考慮。早期診斷和以手術(shù)為主的綜合治療有利于改善預(yù)后。新的治療方法可使患者獲益，值得進(jìn)一步研究。對于晚期和不能手術(shù)的患者行生物化療、放療可緩解癥狀，提高生活質(zhì)量。

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Analysis of Clinical Characteristicsand Prognostic Factors of17 Casesof Primary MalignantMelanoma of the Esophagus

LIU Guang－jie，WANG Bin，YU Zhe，et al．Department of Thoracic Surgery，the Fourth Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050011，China

Objective To investigate the clinical characteristics，treatment methods and prognosis of primary malignantmelanoma of the esophagus(PMME)．Methods 17 PMME patients who received surgical treatment in the Fourth Hospital of Hebei Medical University from March 1993 to January 2014 were analysed．Clinical symptoms，laboratory examination results and treatmentmethodswere recorded，and prognosiswas observed．Survival ratewas calculated using Kaplan－Meiermethod，and analysis of prognosis was conducted using Cox regression model．Results After pathological staging，4 patients were found at stageⅠ，7 patientswere at stageⅡ，and 6 patientswere atstageⅢ;lymphaticmetastasis occurred in 11 patients，and 6 patients had no lymphaticmetastasis．The tumor was found in themiddle and lower part of the esophagus in all the patients．The observation through esophagoscope showed gray black mass(8/17)or overlying filthy gray black moss like mass(5/17)in esophagus lumen．All the patients underwent esophageal carcinoma resection，esophagogastrostomy and lymph node dissection，with a resection rate of 100%．Postoperative adjuvant therapy was undertaken on 11 patients，and 6 patients didn't receive adjuvant therapy．The average survival timewas23.5 months，with amedian survival time of16.0months，and 1－year，3－year and 5－year survival rates were 58.8%，17.7%and 11.8%respectively．The patients at different pathological stages were significantly different in survival curve(χ2=12.150，P=0.002)．The patients without lymphaticmetastasis and with lymphatic metastasis were significantly different in surivial curve(χ2=8.855，P=0.003)．The patients who received adjuvant therapy and patients who didn't receive adjuvant therapy were not significantly different in survival curve (χ2=0.049，P=0.824)．Multivariate Cox regression analysis showed that pathological staging was an independent influencing factor for survival and prognosis of PMME patients〔b=1.444，SE=0.462，Waldχ2=9.797，95%CI(1.716，10.475)，HR=4.240，P=0.002〕．Conclusion PMME has high malignancy degree and poor prognosis;common manifestation under esophagoscope is gray black mass or overlying filthy gray black moss like mass in esophagus lumen;pathological staging is an independent influencing factor for the prognosis of patients;radical resection should be the primary therapy，and postoperative adjuvant chemoradiotherapy has no obvious influence on survival time．

Esophageal neoplasms;Melanoma;Therapy;Prognosis

R 735.1

A

10.3969/j.issn.1007－9572.2015.29.014

2015－01－24;

2015－08－12)

(本文編輯:賈萌萌)

河北省衛(wèi)生廳醫(yī)學(xué)科學(xué)研究計(jì)劃(20130558)

050011河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院胸外科(劉廣杰，解少男，劉芳，劉慶熠);華北石油管理局總醫(yī)院胸外科(王濱，于哲，夏冬)

劉慶熠，050011河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院胸外科;E－mail:zhongmeijian－lqy@163.com