看青蒿素大師是怎樣煉成的

張樹(shù)庸

勤奮求學(xué)，鐘情于生藥

1930年12月30日，屠呦呦出生于浙江省寧波市一個(gè)較為殷實(shí)之家。父親雖是一名銀行職員，但工作并不穩(wěn)定，祖輩遺留的房產(chǎn)出租是維持家庭生活的主要經(jīng)濟(jì)來(lái)源。

那是一個(gè)動(dòng)蕩的年代，由于國(guó)民政府的腐敗無(wú)能，日本的入侵，寧波淪陷，屠家也飽受浩劫之苦，生活變得十分拮據(jù)，但其父對(duì)子女的教育從未放松。1946年一場(chǎng)災(zāi)難降臨屠呦呦的頭上，她不幸染上肺結(jié)核，被迫中止了學(xué)業(yè)。

左圖：黃花蒿（攝影/徐永福 ?供圖/PPBC）右上圖：攝影/周建軍 ?供圖/PPBC右下圖：攝影/張鳳秋 ?供圖/PPBC

?半邊蓮

那時(shí)得此病，能活下來(lái)實(shí)屬不易，經(jīng)過(guò)兩年多的治療調(diào)理，她得以好轉(zhuǎn)并繼續(xù)學(xué)業(yè)。也就在這時(shí)，她對(duì)醫(yī)藥學(xué)產(chǎn)生了興趣。

據(jù)老師回憶，求學(xué)時(shí)代的屠呦呦學(xué)習(xí)成績(jī)并不突出。她和同學(xué)不太一樣的是喜歡安靜，喜歡讀書(shū)，讀起書(shū)來(lái)很認(rèn)真。生活中只要是她喜歡的事，就會(huì)堅(jiān)持努力去做。

1951年她考大學(xué)時(shí)，第一志愿報(bào)考了北京大學(xué)醫(yī)學(xué)院（現(xiàn)北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部）藥學(xué)系，選了生藥學(xué)專(zhuān)業(yè)。當(dāng)時(shí)的學(xué)生大多對(duì)生藥學(xué)不感興趣。她最喜歡植物分類(lèi)學(xué)、本草學(xué)、植物化學(xué)等課程，認(rèn)為這些課程最可能探索研究中藥的奧秘。

防治血吸蟲(chóng)病初露頭角

1955年屠呦呦大學(xué)畢業(yè)后，被分配到衛(wèi)生部下屬的中醫(yī)研究院（現(xiàn)為中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院）中藥研究所。當(dāng)時(shí)研究所的條件差、儀器設(shè)備簡(jiǎn)陋、科研人員不足。但國(guó)家十分重視中醫(yī)藥研究，提出要開(kāi)發(fā)中醫(yī)藥寶庫(kù)，這使剛剛走上工作崗位的屠呦呦很受鼓舞。

她大學(xué)里學(xué)的生藥學(xué)大有用武之地，一到崗位就開(kāi)始從事生藥學(xué)的研究。1956年她投身于全國(guó)的血吸蟲(chóng)病防治研究。她先對(duì)中藥半邊蓮（別名“蛇脷草”，可治療晚期血吸蟲(chóng)病腹水、腎炎水腫）的有效成分進(jìn)行了深入的生藥學(xué)研究;后又對(duì)中藥銀柴胡（石竹科多年生草本植物）進(jìn)行了生藥學(xué)研究。兩項(xiàng)研究都完成得很好，后來(lái)都被收進(jìn)《中藥志》。

1959年，她參加了衛(wèi)生部舉辦的全國(guó)第三期西醫(yī)離職學(xué)習(xí)中醫(yī)班，系統(tǒng)地學(xué)習(xí)了中醫(yī)藥學(xué)知識(shí)，這使她深感中醫(yī)藥理論與臨床實(shí)踐相結(jié)合的重要性。她據(jù)所學(xué)的知識(shí)，還常到藥材公司向老藥工學(xué)習(xí)中藥鑒別和炮制技術(shù)，對(duì)藥材真?zhèn)巍①|(zhì)量的鑒別、炮制技術(shù)都有了深入了解。

之后，她又投身衛(wèi)生部下達(dá)的中藥炮制研究工作，參與編寫(xiě)了《中藥炮炙經(jīng)驗(yàn)集成》（該書(shū)在1978年獲衛(wèi)生部醫(yī)藥衛(wèi)生科技大會(huì)成果獎(jiǎng)）一書(shū)。

青蒿素如何被發(fā)現(xiàn)

20世紀(jì)40年代有喹啉類(lèi)的藥尚可治療瘧疾。后來(lái)，瘧原蟲(chóng)對(duì)此類(lèi)藥產(chǎn)生了抗藥性，不管用了。因此，科學(xué)界迫切需要尋找一種新藥抗擊瘧疾。

瘧原蟲(chóng)大鬧美、越戰(zhàn)場(chǎng)

1965年美越兩國(guó)在越南的熱帶雨林開(kāi)戰(zhàn)，當(dāng)雙方激戰(zhàn)之時(shí)，卻遇上了瘧疾大流行。雙方官兵躲得過(guò)槍林彈雨，但逃不過(guò)瘧原蟲(chóng)的追擊，一旦染上瘧疾即使沒(méi)喪命也無(wú)力打仗了。

因喹啉類(lèi)抗瘧藥的失靈，美國(guó)為了快速研發(fā)治療瘧疾的新方法，投入巨資動(dòng)員眾多西方國(guó)家共同研制抗擊瘧疾的新藥。越南經(jīng)濟(jì)貧困，當(dāng)時(shí)和中國(guó)關(guān)系親如兄弟，只好向中國(guó)求助。1964年毛主席對(duì)越南的求助很快作了批示，緊接著周總理下令以軍工項(xiàng)目的名義緊急研發(fā)“抗美援越”的抗瘧疾新藥。

當(dāng)時(shí)以中國(guó)軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院為首，有關(guān)單位積極行動(dòng)起來(lái)，從中、西醫(yī)兩方面進(jìn)行研制。西藥是研發(fā)新的化學(xué)合成藥，而中藥研發(fā)的主攻方向是開(kāi)發(fā)常山堿。大家都很努力，可兩年都沒(méi)什么新進(jìn)展。當(dāng)時(shí)，美、英、法、德等大藥廠資金雄厚、科技力量強(qiáng)，也未合成出有效的抗瘧新藥。我國(guó)基礎(chǔ)薄弱遠(yuǎn)不如這些大藥廠，想研發(fā)化學(xué)合成藥談何容易，而中藥常山堿毒性太大也不能使用。

?被瘧原蟲(chóng)破壞的紅細(xì)胞（概念圖）

?顯微鏡下的瘧原蟲(chóng)

此時(shí)，越南戰(zhàn)場(chǎng)頻頻告急。1967年5月23日，周總理再次對(duì)研制抗瘧新藥做出緊急批示，并在中國(guó)軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院設(shè)立“523辦公室”，要求調(diào)動(dòng)全國(guó)力量，大打一場(chǎng)研發(fā)抗瘧新藥的戰(zhàn)役。很快，云南、廣西等七大省有關(guān)部門(mén)組成無(wú)數(shù)支小分隊(duì)進(jìn)入深山、老林、原野，尋找采集中草藥，前后對(duì)3200多種中草藥進(jìn)行了試驗(yàn)，也沒(méi)獲得滿意的答案?！叭撕?zhàn)術(shù)”也無(wú)效，只好繼續(xù)尋覓科研精英。

屠呦呦進(jìn)入“523辦公室”

1969年1月21日，經(jīng)當(dāng)時(shí)中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院徐仁和副院長(zhǎng)（徐自1967年開(kāi)始負(fù)責(zé)中醫(yī)研究院“523”針灸抗瘧任務(wù)）的推薦， 全國(guó)“523”辦公室白冰秋、張劍方二位正、副主任來(lái)到中醫(yī)科學(xué)院，由高合年、章國(guó)鎮(zhèn)等領(lǐng)導(dǎo)接待。

全國(guó)“523”辦公室談到“中藥抗瘧已做了好多工作，但未解決問(wèn)題，到流行地調(diào)查曾收集驗(yàn)方、秘方來(lái)試驗(yàn)，有的有一定效果但不滿意，用法、制劑等方面也存在問(wèn)題。方子拿了不少，很多是大復(fù)方，這么多藥怎么辦，哪個(gè)方子好，什么起主要作用，我們經(jīng)驗(yàn)少，辦法少，希望你們能參加此項(xiàng)任務(wù)?！敝嗅t(yī)科學(xué)院與中藥所的領(lǐng)導(dǎo)還從到訪人員口中得知中央領(lǐng)導(dǎo)十分重視抗瘧藥研究的情況。院所領(lǐng)導(dǎo)當(dāng)即表示“我們不能推辭，當(dāng)盡最大努力承擔(dān)?！毙疵肋线蠟榭蒲薪M長(zhǎng)，負(fù)責(zé)全面工作。

當(dāng)時(shí)正值“文化大革命”時(shí)期，政審時(shí)有人認(rèn)為：“屠呦呦有海外關(guān)系，政治不可靠，不能參加中央部署的軍工任務(wù)”?！?23辦公室”領(lǐng)導(dǎo)反復(fù)審查后，發(fā)現(xiàn)屠呦呦工作不久就出色地完成了兩項(xiàng)血吸蟲(chóng)防治課題，還被衛(wèi)生部評(píng)為“社會(huì)主義建設(shè)積極分子”，便毅然決定起用屠呦呦來(lái)承擔(dān)該項(xiàng)研究工作。

屠呦呦得知是毛主席、周總理下達(dá)的任務(wù)，十分激動(dòng)，特別感謝黨的信任。任務(wù)重大，她決定竭盡全力工作?！?23辦公室”分配給她的任務(wù)一是尋找抗瘧疾新藥，二是研究去掉常山堿的毒性。她開(kāi)始夜以繼日地從歷代醫(yī)籍本草的方劑中、從各地的地方藥志中、從訪問(wèn)的老醫(yī)生那里，收集了2000多個(gè)治療瘧疾的方劑，又從中精選了600多個(gè)驗(yàn)方，編輯成了《瘧疾治療驗(yàn)方集》送交給了“523辦公室”。

隨后，她又從中挑出一些方劑，用實(shí)驗(yàn)鼠一批批地做試驗(yàn)，但效果都不太好。她很著急。偶然有一次，她從古醫(yī)書(shū)中查到“青蒿截瘧有效”，但未說(shuō)明根、莖、葉哪部分有效，也未說(shuō)明哪個(gè)地區(qū)、哪一季節(jié)的青蒿有效。北京只有藥店里能獲取青蒿，她做過(guò)幾次試驗(yàn)都療效不穩(wěn)定且有毒性。

后來(lái)，屠呦呦被調(diào)到海南瘧疾高發(fā)區(qū)工作，眼見(jiàn)一位年輕患者病情發(fā)作得很?chē)?yán)重，她便在顯微鏡下觀察了患者的一滴血，上面密密麻麻竟全是瘧原蟲(chóng)，這樣的患者很難存活。一想到越南軍民、援越中國(guó)軍人、世界瘧疾高發(fā)區(qū)的人要怎么活？便激發(fā)了她加快研制出抗瘧新藥的激情。

沙里淘金，曙光初現(xiàn)

屠呦呦決心很大，干勁十足。她想：“既然歷代醫(yī)書(shū)記載青蒿截瘧有效，為什么鼠瘧試驗(yàn)不成功？看來(lái)，還得在青蒿上下功夫。”于是，她又埋頭重讀了大量的古代醫(yī)書(shū)，看到東晉葛洪的《肘后備急方》中提到“青蒿一握，水一升漬，絞取汁盡服，可治久瘧……”這猛然啟發(fā)了她，她思索著：浸泡，絞汁？為何不用水煎煮？是怕煎煮青蒿破壞了有效成分？這句話使她恍然大悟。她再次處理青蒿時(shí)，就改用乙醚冷漬法，不會(huì)破壞青蒿的有效成分。

?常山（常山堿是從中提煉而來(lái)）

?開(kāi)花的黃花蒿（攝影/周繇 ?供圖/PPBC）

隨后，她用此法提取的青蒿樣品再給染有瘧疾的小鼠做治療試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)鼠瘧的抑制率明顯提高。這證明，低溫制備青蒿提取物是一大關(guān)鍵，這令屠呦呦興奮不已。接下來(lái)，她進(jìn)一步探索低溫抽取青蒿提取物的方法，結(jié)果顯示療效更加穩(wěn)定了。她的科研小組接連不斷地做著鼠瘧實(shí)驗(yàn)，自1971年10月4日即廣州會(huì)議后算起，當(dāng)她提取到191號(hào)青蒿藥物樣品（共計(jì)做了191次實(shí)驗(yàn)的樣品）時(shí)，出現(xiàn)了驚人的實(shí)驗(yàn)結(jié)果：100%地抑制了鼠瘧的瘧原蟲(chóng)。這一結(jié)果使屠呦呦和科研小組人員高興萬(wàn)分。

屠呦呦想既然能100%殺死鼠瘧的瘧原蟲(chóng)，也一定能殺死人瘧的瘧原蟲(chóng)。可她又想，鼠瘧和人瘧分屬不同的瘧原蟲(chóng)呀？后續(xù)她不間斷地做實(shí)驗(yàn)，忽然發(fā)現(xiàn)一批實(shí)驗(yàn)療效下降了，這促使她再?gòu)纳幍慕嵌葋?lái)研究青蒿。最后，她和科研小組發(fā)現(xiàn)青蒿抗瘧的活性部分集中在青蒿的葉子里。屠呦呦在反復(fù)實(shí)驗(yàn)后，又發(fā)現(xiàn)青蒿提取液有酸性和堿性之分，酸性部分有毒且療效也不好，中性部分才是抗瘧最有效的。隨后，屠呦呦又改用猴子做實(shí)驗(yàn)，也都取得了和鼠瘧實(shí)驗(yàn)相同的結(jié)果。

呦呦親身試藥毒

1972年，抗瘧研討會(huì)在南京召開(kāi)。屠呦呦參會(huì)并報(bào)告了實(shí)驗(yàn)結(jié)果，與會(huì)代表們都十分高興，要求她盡快將藥品應(yīng)用于臨床，治療人瘧。她滿懷信心回到北京，卻莫名地遭遇了實(shí)驗(yàn)室失火，許多儀器設(shè)備都燒壞了。

當(dāng)時(shí)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物安全評(píng)價(jià)又出了一個(gè)小插曲，有人貼大字報(bào)說(shuō)，屠呦呦的藥品有毒，不能用在人身上。屠教授為了確證提取物的安全性，便向?qū)Ψ教岢觥耙陨碓囁幎尽钡恼?qǐng)求。

領(lǐng)導(dǎo)同意了她的請(qǐng)求，同時(shí)要求她謹(jǐn)慎，注意身體健康。研究組的兩位同志在她的感召下，也做起了自身測(cè)毒試驗(yàn)，結(jié)果顯示藥品安全無(wú)誤。相關(guān)領(lǐng)導(dǎo)們遂同意新藥應(yīng)用于臨床。

黃花蒿是中國(guó)傳統(tǒng)中草藥（攝影/徐錦泉 ?供圖/PPBC）

1972年8月，屠呦呦帶上抗瘧新藥奔赴海南瘧疾流行高發(fā)區(qū)，在60天里給21位瘧疾患者服藥?；颊哂械氖峭鈦?lái)人口，有的是本地人口，但療效都顯示為100%。事實(shí)證明，這款用青蒿制取的抗瘧新藥大獲成功。

抗瘧新藥找到了，但研究并未結(jié)束。隨后，屠呦呦科研組在獲得青蒿有效部位后又開(kāi)展了分離有效成分的工作。經(jīng)過(guò)努力，于1972年11月8日從有效部位中成功分離得到青蒿素的單一化合物（白色結(jié)晶物）。

科研組逐步積累這種有效單體后，進(jìn)行了動(dòng)物安全性試驗(yàn)、人體試服實(shí)驗(yàn)，確認(rèn)其安全后于1973年8月在海南南昌江瘧區(qū)進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，后證實(shí)此單體是青蒿抗瘧的有效成分。1973年11月2日，屠呦呦在召開(kāi)的“瘧疾防冶藥物研究專(zhuān)業(yè)會(huì)議”上，匯報(bào)了青蒿抗瘧研究的有關(guān)情況，會(huì)后將這種有效單體命名為“青蒿素”。

屠呦呦的抗瘧新藥雖然研制成功，但她沒(méi)有停止工作，仍在進(jìn)一步研究抗瘧藥。1973年，屠呦呦及科研組發(fā)明了青蒿素的第一個(gè)衍生物——雙氫青蒿素。1992年，雙氫青蒿素作為國(guó)家一類(lèi)新藥獲得批準(zhǔn)，這使青蒿素的抗瘧療效提高了10倍，他們出色地完成了黨和國(guó)家交給的重任 。

摘取諾貝爾獎(jiǎng)桂冠

中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)工作者從祖國(guó)的醫(yī)藥寶庫(kù)中，挖掘出了抗瘧良藥，而且是全新的抗瘧新藥，這是中國(guó)人自己的發(fā)明和創(chuàng)造。

上圖： 雙氫青蒿素成品下圖： 黃花蒿的花（攝影/劉冰 ?供圖/PPBC）

1981年，由聯(lián)合國(guó)開(kāi)發(fā)計(jì)劃署、世界銀行和世界衛(wèi)生組織發(fā)起，在北京舉辦的抗瘧科研工作第四次會(huì)議上，屠呦呦作了青蒿素化學(xué)研究的學(xué)術(shù)報(bào)告，這引起了參會(huì)者的熱烈反響。

2000年以后，世界衛(wèi)生組織大力推廣基于青蒿素的瘧疾綜合治療的策略，其報(bào)告曾聲稱(chēng)：青蒿素抗瘧療法在世界廣泛使用，挽救了無(wú)數(shù)的生命（特別是非洲兒童）。由于青蒿素在非洲治療瘧疾的神奇效果，它因此也被譽(yù)為“東方神藥”。

歐美瘧藥研究科研機(jī)構(gòu)還聲稱(chēng)：多年來(lái)我們一直認(rèn)為抗瘧藥研究是最頭疼的問(wèn)題，但中國(guó)人用一種普通的小草就解決了。

后來(lái)，美國(guó)科學(xué)家米勒·路易斯和蘇新專(zhuān)還特意來(lái)中國(guó)調(diào)查了青蒿素的科研歷史。據(jù)他們介紹稱(chēng)，屠呦呦在青蒿素的發(fā)現(xiàn)過(guò)程中的關(guān)鍵作用至少有三個(gè)方面：一是屠呦呦最先把青蒿素研究帶到“523”項(xiàng)目組;二是屠呦呦最先證實(shí)青蒿素有100%的抗瘧抑制力;三是屠呦呦最先對(duì)青蒿素進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

美國(guó)的“拉斯克獎(jiǎng)”評(píng)委們對(duì)中國(guó)女藥學(xué)家屠呦呦非常崇敬，他們這樣評(píng)價(jià)屠呦呦：“人類(lèi)藥學(xué)史上像青蒿素這種緩解了數(shù)億人的疼痛和壓力，挽救了上百個(gè)國(guó)家數(shù)百萬(wàn)患者生命的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，并不常見(jiàn)?！?/p>

后來(lái)，也是在米勒·路易斯和蘇新專(zhuān)的鼎力推薦下，屠呦呦獲得了2011年美國(guó)的“拉斯克獎(jiǎng)”，以及2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

屠呦呦的獲獎(jiǎng)亦能看出“諾貝爾獎(jiǎng)”只頒給第一個(gè)科學(xué)發(fā)現(xiàn)者，這表明科研中創(chuàng)新的重要性。同時(shí)也看出中醫(yī)藥寶庫(kù)中蘊(yùn)藏著無(wú)數(shù)治療疑難病的珍貴藥品，正等著有心的科學(xué)家去發(fā)掘和鉆研。試看青蒿本是草變成青蒿素就是寶，當(dāng)它汲取了中醫(yī)藥精華又運(yùn)用了現(xiàn)代科學(xué)，兩者一結(jié)合就產(chǎn)生了原創(chuàng)成果。但是科研路沒(méi)有坦途，惟有攀登時(shí)不畏艱險(xiǎn)才能到達(dá)頂點(diǎn)。

屠教授獲得了2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，這是我國(guó)多年來(lái)自然科學(xué)“零諾獎(jiǎng)” 的突破?！爸Z貝爾獎(jiǎng)”只頒給為人類(lèi)做出巨大貢獻(xiàn)和促進(jìn)社會(huì)前進(jìn)的人。如盤(pán)尼西林的發(fā)現(xiàn)是第一種能治療人類(lèi)疾病的抗生素，它為人類(lèi)的健康做出巨大貢獻(xiàn)而獲得“諾貝爾獎(jiǎng)”，屠呦呦亦如是！

熱帶雨林里蚊蟲(chóng)多，蚊子嘴里布滿了瘧原蟲(chóng)。當(dāng)蚊子叮咬人的皮膚后，瘧原蟲(chóng)隨著人的血液先進(jìn)入人體肝臟，以肝細(xì)胞為營(yíng)養(yǎng)，在肝臟里發(fā)育繁殖，然后逸出壞死的肝細(xì)胞再鉆進(jìn)紅細(xì)胞，使人出現(xiàn)發(fā)高燒、寒戰(zhàn)、脾臟腫大、貧血等癥狀，最后奪走人的生命。