激素在慢性阻塞性肺疾病急性加重期的應(yīng)用

楊劍輝，林 茵，何志超(綜述)，李國(guó)成※(審校)

(1.中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院藥學(xué)部，廣州 510120； 2.中山大學(xué)臨床藥理研究所，廣州 510006)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)為一種可以預(yù)防和治療的常見疾病，其特征是持續(xù)存在的氣流受限。世界衛(wèi)生組織預(yù)計(jì)到2020年COPD將成為第五大疾病負(fù)擔(dān)和引起死亡的第三大原因[1]。COPD急性加重(acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是一種急性起病過程，其特征是患者呼吸系統(tǒng)癥狀惡化，超出日常變異，并且導(dǎo)致藥物治療的改變[2]。AECOPD對(duì)生活質(zhì)量會(huì)產(chǎn)生長(zhǎng)久的影響，頻繁發(fā)作會(huì)導(dǎo)致肺功能的不斷下降[3]。根據(jù)大型前瞻性觀察研究，AECOPD患者平均住院費(fèi)用為7100美元，平均住院天數(shù)為9 d，患者預(yù)后差，住院期間病死率為11%，6個(gè)月病死率為20%，6個(gè)月復(fù)發(fā)率為50%[4]。

1 指南推薦

一些著名的COPD指南對(duì)急性加重期的激素治療均給出了建議。COPD全球策略(2013)推薦，在AECOPD中一秒用力呼氣容積(Forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)<50%的患者，口服潑尼松龍30～40 mg/d，持續(xù)10～14 d[5]。加拿大胸科協(xié)會(huì)推薦口服或胃腸外給予潑尼松30～40 mg/d或其等效劑量，持續(xù)10～14 d[2]。英國(guó)慢性病國(guó)家合作中心推薦口服潑尼松龍30 mg/d，持續(xù)7～14 d[6]。美國(guó)胸科協(xié)會(huì)和歐洲呼吸協(xié)會(huì)推薦口服潑尼松30～40 mg/d，持續(xù)10 d，或靜脈給藥14 d[7]。

2 文獻(xiàn)研究

2.1劑量 激素的劑量是其中一個(gè)重要的爭(zhēng)議問題。研究AECOPD激素應(yīng)用的文章中，劑量范圍非常大。為了比較各種不同激素的劑量，把它們換算為潑尼松等效劑量(prednisone equivalent，PE)。沒有指南明確定義高低劑量的范圍，一些研究定義>80 mg/d PE高劑量，≤80 mg/d PE為低劑量[8]。

Vondracek等[9]回顧性研究，觀察高低劑量對(duì)住院天數(shù)的影響，定義>80 mg/d PE為高劑量，≤80 mg/d PE為低劑量，74例次(51%)住院患者使用高劑量激素，住院期間平均總劑量為(1261±1139) mg；71例次(49%)住院患者使用低劑量，平均總劑量(228±159) mg，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高劑量組的平均住院天數(shù)大于低劑量組[(6.1±4.0) d vs (4.2±2.5) d]。另一個(gè)研究指出了并無證據(jù)支持高劑量全身用激素可提高療效，并且高劑量會(huì)增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[10]。

上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院Cheng等[11]檢索了PubMed、EMBASE、CPCI-S和CENTRAL等數(shù)據(jù)庫(kù)和綜述的參考文獻(xiàn)，做了一個(gè)關(guān)于AECOPD全身用激素療效的Meta分析，并進(jìn)行高低劑量的亞組分析，定義>80 mg/d PE為高劑量，≤80 mg/d PE為低劑量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高劑量組的治療失敗風(fēng)險(xiǎn)率(RR)不低于低劑量組，分別為RR(高劑量)=0.65(95%CI0.48～0.87)；RR(低劑量)=0.50(95%CI0.48～0.72)，兩組的差異不大，兩組的FEV1增加值同樣接近，高、低劑量組分別為0.093 L(95%CI0.035～0.152 L)和0.111 L(95%CI0.078～0.143 L)，高劑量組在治療失敗率和FEV1增加值這兩個(gè)指標(biāo)中并未顯示出比低劑量更多的優(yōu)勢(shì)。

Lindenauer等[12]做了一個(gè)回顧性隊(duì)列研究，探討低劑量口服和高劑量靜脈注射激素與AECOPD患者治療失敗率的關(guān)系，在79 985例患者中，73 765例(92%)初始治療用靜脈注射高劑量激素，另外6220例(8%)則口服低劑量激素治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)住院期間，高劑量靜脈推注組和低劑量口服組的病死率分別為1.4%(1.3%～1.5%)和1.0%(0.7%～1.2%)；在傾向匹配分析中，低劑量口服組的治療失敗風(fēng)險(xiǎn)顯著低于高劑量靜脈推注組，OR為0.93(0.84～1.02)；住院天數(shù)和藥物費(fèi)用同樣低于高劑量靜脈推注組；在AECOPD患者中低劑量并未比高劑量出現(xiàn)更差的結(jié)果，此試驗(yàn)中，給藥方式可能對(duì)最終結(jié)果有影響。

雖然已發(fā)表的各種數(shù)據(jù)有異質(zhì)性且大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)缺乏，但存在證據(jù)表明低劑量潑尼松或其當(dāng)量的療效與高劑量相當(dāng)。因此，考慮到這些效益，各種指南都支持初始使用低劑量激素。

2.2療程 De Vries等[13]從2010年5～6月做了一個(gè)橫斷面研究，用問卷調(diào)查研究了荷蘭北部全科醫(yī)生和培訓(xùn)全科醫(yī)生激素給藥劑量和療程，調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大部分醫(yī)師給藥劑量為30 mg/d，較好地遵照指南的用法用量，但療程卻有很大的差異，療程長(zhǎng)短取決于病情的嚴(yán)重程度，7 d療程是最常見的，病情比較平緩的患者，一般是5 d療程，病情嚴(yán)重的患者，療程達(dá)到7、10或14 d。醫(yī)師制訂的療程不一致，也沒有足夠的指南來指導(dǎo)如何根據(jù)患者病情來調(diào)整療程。

Niewoehner等[14]在一項(xiàng)大型多中心隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中，研究了激素對(duì)AECOPD患者的療效，患者分為8周治療組(n=80)，2周治療組(n=80)和安慰劑組(n=111)，8周治療組治療方案為甲潑尼龍125 mg，靜脈注射，每6小時(shí)1次，共72 h，聯(lián)合口服逐漸減量的潑尼松54 d；2周治療組治療方案為甲潑尼龍125 mg，靜脈注射，每6小時(shí)1次，共72 h，聯(lián)合口服逐漸減量的潑尼松12 d和口服安慰劑42 d；安慰劑組治療方案為5%葡萄糖溶液，靜脈注射，每6小時(shí)1次，共72 h，聯(lián)合口服安慰劑54 d，2周治療組和8周治療組在6個(gè)月內(nèi)的治療失敗率無顯著性差異，在治療失敗率的Kaplan-Meier Estimates坐標(biāo)軸上，兩條曲線的走行十分接近，其他療效指標(biāo)如住院天數(shù)和FEV1增加值也是相當(dāng)接近。

Sayiner等[15]通過一項(xiàng)隨機(jī)單盲試驗(yàn)，探討AECOPD中不同療程激素治療療效，患者隨機(jī)分為兩組：3 d治療組和10 d治療組各18例，給藥方案：3 d治療組為甲潑尼龍0.5 mg/kg，靜脈注射，每6小時(shí)1次，共3 d，聯(lián)合安慰劑 7 d；10 d治療組為甲潑尼龍0.5 mg/kg，靜脈注射，每6小時(shí)1次，共3 d，再改為每12小時(shí)1次，共3 d，最后每日1次，共4 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，10 d治療組的FEV1增加值顯著高于3 d治療組(0.236 L vs 0.068 L，P=0.019)，10 d治療組的用力肺活量顯著增加，而3 d治療組則并無顯著增加；癥狀改善方面，10 d治療組也優(yōu)于3 d治療組(P=0.009)，10 d治療組的癥狀從第3天至第10天一直在改善，而3 d治療組并無此趨勢(shì)；6個(gè)月后，兩組的復(fù)發(fā)率無顯著性差異。

Schuetz等[16]設(shè)計(jì)了另一關(guān)于AECOPD療程的研究，這是一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照非劣性試驗(yàn)，證明短程治療(5 d)療效不劣于常規(guī)療程(14 d)，而且極大減少了激素暴露和與之相關(guān)的副作用，患者隨機(jī)分為5 d治療組和14 d治療組，治療方案分別為潑尼松40 mg/d 5 d聯(lián)合安慰劑 7 d和潑尼松40 mg/d 14 d，接下來隨訪180 d，短程組和常規(guī)組各有56 (35.9%) 和57 (36.8%)到達(dá)主要治療終點(diǎn)，180 d內(nèi)復(fù)發(fā)率估計(jì)值分別37.2% (95%CI29.5%～44.9%)和38.4% (95%CI30.6%～46.3%)；距離下一次急性發(fā)作時(shí)間分別為43.5 d(IQR，13～118)和29 d(IQR，16～85)，結(jié)果證明短程治療組治療效果不劣于常規(guī)治療組。

Walters等[17]檢索了Cochrane Airways Group Register of Trials(-2011)，Cochrane Central Register of Controlled Trials(-2011)，MEDLINE (1950～2010),EMBASE (1980～2010)數(shù)據(jù)庫(kù)和文章的參考文獻(xiàn)，共找出7篇符合要求的文獻(xiàn)研究，2篇全文發(fā)表和5篇摘要發(fā)表，作者比較了短期療程(<7 d)和稍長(zhǎng)療程(7～15 d)的療效，在三個(gè)研究中(n=146)，療程對(duì)治療失敗風(fēng)險(xiǎn)的影響不大，但是由于置信區(qū)間較大，無法得出其等效結(jié)論(OR=0.82,95%CI0.24～2.79)，在另四個(gè)研究中，F(xiàn)EV1在兩組療程中也變化不大，短期療程FEV1為-0.07 L(-0.19～0.05 L)；稍長(zhǎng)療程FEV1為-0.02 L(-0.10～0.06 L)。該文未得到充足的數(shù)據(jù)來得出一個(gè)關(guān)于激素在AECOPD的最適療程的結(jié)論。

由此可見，長(zhǎng)療程并不增加療效，但費(fèi)用、不良反應(yīng)可能增加。目前，各研究關(guān)于療程長(zhǎng)短傾向于14 d以內(nèi)，但14 d內(nèi)的最佳療程是多少并無定論。各指南未建議如何根據(jù)疾病嚴(yán)重程度決定療程長(zhǎng)短，關(guān)于這方面的問題還需更多大型臨床對(duì)照試驗(yàn)來探索。

2.3給藥方式 在現(xiàn)有的研究中，關(guān)于激素在AECOPD的給藥方式主要是全身給藥(口服或靜脈給藥)與霧化吸入的比較，而關(guān)于口服與靜脈給藥比較這方面的文獻(xiàn)研究比較少。

De Jong等[18]比較口服和靜脈給予潑尼松龍對(duì)AECOPD住院患者的療效，研究結(jié)果表明，口服治療組對(duì)比靜脈推注治療組，90 d內(nèi)治療失敗率為56.3% vs 61.7%；住院時(shí)間分別為(11.2±6.7) d、(11.9±8.6) d，F(xiàn)EV1和生活質(zhì)量測(cè)定則無顯著性差異。口服治療不劣于靜脈推注治療。

Maltais等[19]驗(yàn)證了布地奈德是否對(duì)AECOPD的患者有效，患者隨機(jī)分為三組：吸入布地奈德組(n=71)，口服潑尼松龍組(n=62)和安慰劑組(n=66)，到第3天的FEV1改變值，布地奈德組與安慰劑組FEV1差值為0.10 L(0.02 L，0.18 L)；潑尼松龍組與安慰劑組FEV1差值為0.16 L(0.08 L，0.24 L)；布地奈德組與潑尼松龍組FEV1差值為-0.06 L(-0.14，0.02 L)。吸入布地奈德和口服潑尼松龍F(tuán)EV1改善明顯強(qiáng)于安慰劑組，而吸入和口服之間對(duì)FEV1的效果無顯著性差異，癥狀改善情況和住院天數(shù)，三組之間無顯著性差異。

Gunen等[20]研究了吸入布地奈德在AECOPD患者的作用，患者隨機(jī)分為靜脈推注潑尼松龍組(40 mg/d，n=40)，吸入布地奈德組(1.5 mg/d，n=420)和安慰劑組(n=39)，療程為15 d，兩組陽(yáng)性治療組的氧飽和度(SaO2)、氧分壓(PaO2)、FEV1和用力肺活量明顯高于安慰劑組，但靜脈推注和吸入之間無顯著性差異，第10天或15天后的出院率和1個(gè)月內(nèi)的復(fù)發(fā)率或再住院率，三組患者無顯著性差異。

St?llberg等[21]研究AECOPD患者吸入布地奈德/福莫特羅與口服潑尼松龍加吸入福莫特羅療效對(duì)比，109例患者隨機(jī)分為A組(吸入布地奈德/福莫特羅320/9 μg/d，共2周，n=55)和B組(口服潑尼松龍30 mg/d聯(lián)合吸入福莫特羅9 μg/d，共2周，n=54)，2周后，兩組均接受吸入的布地奈德/福莫特羅320/9 μg/d，12周，非劣性檢驗(yàn)參數(shù)設(shè)定為10%，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，A組FEV1改變值的97.5%置信區(qū)間下限大于B組的90%，A組療效不劣于B組，癥狀、治療失敗率和生活質(zhì)量，兩組無顯著性差異。

以上這些臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)可以看出，霧化吸入治療和全身給藥在改善呼吸道阻塞方面效果相當(dāng)，有關(guān)研究還表明霧化吸入比全身給藥更少發(fā)生高血糖等不良反應(yīng)，暗示了霧化吸入可能是全身給藥的替代治療。

3 小 結(jié)

雖然各指南都有推薦激素在AECOPD的應(yīng)用，但其最佳的劑量、療程和給藥途徑并不十分明確或有爭(zhēng)議，該文收集多篇關(guān)于激素在AECOPD應(yīng)用的文獻(xiàn)，這些文獻(xiàn)在療效、劑量、療程和給藥方式等方面做了大量的隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)，從這些文獻(xiàn)中可以知道，低劑量短療程口服或靜脈給予激素是當(dāng)前各國(guó)指南推薦和醫(yī)師臨床治療的共識(shí)，然而其具體的劑量和療程并無一個(gè)定論；霧化給藥雖然效果與全身給藥相當(dāng)，但其遠(yuǎn)期效益仍未明確，這些問題仍需未來大量詢證醫(yī)學(xué)來進(jìn)一步研究。

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