病毒性肝炎肝纖維化/肝硬化治療研究Meta分析文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

孔媛媛 劉安迪 吳曉寧 魏巍 尤紅 賈繼東

·論 著·

病毒性肝炎肝纖維化/肝硬化治療研究Meta分析文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

孔媛媛 劉安迪 吳曉寧 魏巍 尤紅 賈繼東

目的以病毒性肝炎肝纖維化/肝硬化治療研究為例，評(píng)價(jià)Meta分析文獻(xiàn)的質(zhì)量。方法檢索Pub Med數(shù)據(jù)庫(kù)，提取1994年至2015年發(fā)表的病毒性肝炎肝纖維化/肝硬化治療研究Meta分析文獻(xiàn)，采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析優(yōu)先報(bào)告條目（PRISMA）和系統(tǒng)評(píng)價(jià)質(zhì)量分析量表（AMSTAR）評(píng)價(jià)其報(bào)告質(zhì)量和方法學(xué)質(zhì)量。結(jié)果共納入14篇Meta分析文獻(xiàn)，結(jié)果顯示抗病毒治療可降低HCC發(fā)生率（RR/OR=0.29～0.59）。報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，方法學(xué)報(bào)告項(xiàng)目的規(guī)范性欠佳，偏倚的測(cè)量方法和評(píng)價(jià)結(jié)果報(bào)告信息不足。方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，高質(zhì)量Meta分析僅占57.1%。原始文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)量低于觀察性研究數(shù)量（33.0%比40.3%）。結(jié)論基于高質(zhì)量的原始文獻(xiàn)、遵循有關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析報(bào)告和質(zhì)量控制的國(guó)際規(guī)范，以及臨床和方法學(xué)專家的合作是進(jìn)行高質(zhì)量Meta分析的重要保障。

病毒性肝炎；肝纖維化；系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析；報(bào)告質(zhì)量；方法學(xué)質(zhì)量

系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析是總結(jié)和評(píng)價(jià)臨床證據(jù)的重要方法，其結(jié)論常用來(lái)指導(dǎo)臨床實(shí)踐甚至作為制訂臨床指南的依據(jù)［1］。近年來(lái)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析數(shù)量迅速增長(zhǎng)，因而其研究過(guò)程的規(guī)范性及其方法學(xué)質(zhì)量的可靠性也成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注焦點(diǎn)。本研究以治療病毒性肝炎肝纖維化/肝硬化的臨床研究為例，采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估相關(guān)Meta分析文獻(xiàn)報(bào)告方式的規(guī)范性、方法學(xué)質(zhì)量及原始文獻(xiàn)的質(zhì)量，旨在為讀者更有效地開(kāi)展系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析、正確理解和應(yīng)用由此產(chǎn)生的臨床證據(jù)提供基本的方法學(xué)參考。

資料和方法

一、文獻(xiàn)檢索范圍與提取

檢索Pub Med數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索年限為1994年至2015年。檢索方法：以“hepatitis OR hepatitis B virus OR hepatitis C virus”、“meta-analysis”、“cirrhosis OR fibrosis”、“treatment OR therapy”為關(guān)鍵詞，查找全文。由2名方法學(xué)專業(yè)人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取及評(píng)價(jià)，若遇分歧，則通過(guò)討論或參考第三者意見(jiàn)以求一致。

二、文獻(xiàn)入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：①公開(kāi)發(fā)表的Meta分析文獻(xiàn)；②中英文不限；③納入研究對(duì)象的診斷符合乙型肝炎肝纖維化/肝硬化或者丙型肝炎肝纖維化/肝硬化；④治療措施是抗病毒治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①非治療研究的Meta分析文獻(xiàn)；②不能獲取全文或提取評(píng)價(jià)相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

三、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（一）文獻(xiàn)報(bào)告規(guī)范性評(píng)價(jià)工具 采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析優(yōu)先報(bào)告條目（preferred reporting items for systematic Reviews and Meta-analyses，PRISMA）［2］對(duì)納入Meta分析文獻(xiàn)的報(bào)告方式的規(guī)范性進(jìn)行評(píng)價(jià)。本研究將PRISMA中27個(gè)條目清單進(jìn)行量化（0或1賦值，總分0～27），并對(duì)納入的Meta分析文獻(xiàn)的報(bào)告質(zhì)量進(jìn)行評(píng)分。

（二）文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具 采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)質(zhì)量分析量表（assessment of multiple systematic reviews，AMSTAR）［3］對(duì)所納入的Meta分析文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。AMSTAR量表依據(jù)11個(gè)條目衡量Meta分析控制偏倚的情況，每個(gè)條目的評(píng)價(jià)選項(xiàng)有“是”，記1分，“否”、“不清楚”及“未采用”均記為0分；0～4分為低質(zhì)量，5～8分為中等質(zhì)量，9～11分為高質(zhì)量。

（三）原始文獻(xiàn)質(zhì)量分析 按研究類型將原始文獻(xiàn)分為隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)和觀察性研究（包括隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究、橫斷面研究）。原始文獻(xiàn)的質(zhì)量以各Meta分析文獻(xiàn)中所報(bào)告的發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)為準(zhǔn)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

計(jì)量資料組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)、相關(guān)性運(yùn)用Person相關(guān)分析。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05確認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢出541篇關(guān)于病毒性肝炎治療研究的文獻(xiàn)，根據(jù)題目和摘要剔除非Meta分析文獻(xiàn)279篇，進(jìn)而根據(jù)內(nèi)容剔除非乙型肝炎病毒或非丙型肝炎病毒相關(guān)肝纖維化/肝硬化文獻(xiàn)248篇，最終共納入14篇治療乙型肝炎或丙型肝炎肝纖維化/肝硬化的Meta分析文獻(xiàn)，其中2篇為中文文獻(xiàn)。

二、治療措施與臨床結(jié)局

在本研究所納入的14篇病毒性肝纖維化/肝硬化治療研究的Meta分析文獻(xiàn)中，乙型肝炎病毒相關(guān)文獻(xiàn)8篇，丙型肝炎病毒相關(guān)文獻(xiàn)5篇，兩者均涉及的文獻(xiàn)1篇。Meta分析匯總結(jié)果顯示，抗病毒治療組在治療效果的評(píng)價(jià)指標(biāo)包括病毒學(xué)應(yīng)答、肝纖維化好轉(zhuǎn)及HCC發(fā)生率等方面均優(yōu)于對(duì)照組，尤其是抗病毒治療能夠降低HCC發(fā)生率（RR/OR=0.29～0.59）。見(jiàn)圖1。

圖1 病毒性肝炎/肝硬化治療措施臨床效果

三、報(bào)告規(guī)范性評(píng)價(jià)

（一）方法學(xué)報(bào)告項(xiàng)目的規(guī)范性總體欠佳 14篇Meta分析文獻(xiàn)中，衡量報(bào)告質(zhì)量的7個(gè)項(xiàng)目之平均分從高到低依次為前言（1.00）、討論（0.91）、結(jié)果（0.84）、題目（0.80）、資金支持（0.73）、方法（0.71）、摘要（0.65），可見(jiàn)其中方法學(xué)報(bào)告質(zhì)量得分總體偏低。2009年（PRISMA發(fā)布時(shí)間）以后所發(fā)表Meta分析的報(bào)告質(zhì)量各項(xiàng)目得分均呈現(xiàn)提高趨勢(shì)，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.143～1.0）。

（二）有關(guān)偏倚測(cè)量方法和評(píng)價(jià)結(jié)果的報(bào)告信息不足 14篇Meta分析文獻(xiàn)中，7個(gè)項(xiàng)目所包含的27個(gè)條目的評(píng)分范圍為7～17分，其中7～11條目比例為55.6%，12～17分條目比例為44.4%。低分值條目中主要包括：原始文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)（指定的研究特征如人群、干預(yù)、比較措施及結(jié)局）、原始文獻(xiàn)偏倚評(píng)價(jià)工具和偏倚風(fēng)險(xiǎn)、研究偏倚（如發(fā)表偏倚和選擇性報(bào)告偏倚）、其他分析方法和結(jié)果（如敏感性分析或亞組分析，Meta回歸），提示與偏倚相關(guān)的條目均存在報(bào)告信息不足現(xiàn)象。

四、方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

（一）高質(zhì)量和中低質(zhì)量研究文獻(xiàn)各約占50%按照AMSTAR的判定標(biāo)準(zhǔn)，本文所納入的14篇 Meta分析文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)分中位數(shù)為9分（范圍3～10分），其中高質(zhì)量者8篇，中等質(zhì)量者4篇，低質(zhì)量者2篇。2010年（AMSTAR發(fā)布時(shí)間）前后所發(fā)表的Meta分析文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量等級(jí)差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.77，P=0.517）。

（二）未發(fā)現(xiàn)期刊影響因子與方法學(xué)質(zhì)量相關(guān)期刊雜志的影響因子與其所發(fā)表的Meta分析文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)分間的相關(guān)性分析結(jié)果顯示r=0.39，P=0.156，未發(fā)現(xiàn)期刊雜志的影響因子與Meta分析文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量相關(guān)。

五、原始文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

（一）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)量低于觀察性研究數(shù)量，總體證據(jù)等級(jí)偏低 14篇Meta分析文獻(xiàn)共納入176項(xiàng)原始研究。包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)58個(gè)（33.0%）；觀察性研究71個(gè)（40.3%），其中隊(duì)列研究41個(gè)（23.3%）、病例對(duì)照研究30個(gè)（17.0%）；未明確分類的研究47個(gè)（26.7%）。見(jiàn)表1。

（二）發(fā)表偏倚評(píng)估工具不一，結(jié)果缺乏可比性14篇Meta分析文獻(xiàn)所采用偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具情況如下：5篇采用Jadad量表，1篇采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)制訂工具，3篇采用其他標(biāo)準(zhǔn)，5篇未對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)價(jià)。

表1 原始文獻(xiàn)的研究設(shè)計(jì)類型

本研究共提取到對(duì)101個(gè)原始研究發(fā)表偏倚的評(píng)估信息（以文獻(xiàn)報(bào)告的評(píng)估結(jié)果為準(zhǔn)）：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)為中低風(fēng)險(xiǎn)者28個(gè)（68.3%）、高風(fēng)險(xiǎn)者10個(gè)（24.4%）、不確定者3個(gè)（7.3%）；觀察性研究為中低風(fēng)險(xiǎn)者31個(gè)（51.7%）、高風(fēng)險(xiǎn)者28個(gè)（46.7%）、不確定者1個(gè)（1.6%）。本研究發(fā)現(xiàn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)低于觀察性研究，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.24，P=0.033）。

討 論

本研究通過(guò)對(duì)14篇Meta分析文獻(xiàn)的結(jié)果匯總顯示，以抗病毒為主的治療措施在病毒學(xué)應(yīng)答、肝纖維化改善等方面均有效，特別是能夠?qū)CC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低41%～71%，表明抗病毒治療可以改變慢性肝炎患者的臨床結(jié)局。然而，我們采用有關(guān)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)這些Meta分析文獻(xiàn)進(jìn)行總體評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，這些Meta分析在報(bào)告規(guī)范性和方法學(xué)質(zhì)量方面尚有較大改進(jìn)空間，且原始研究的方法學(xué)質(zhì)量也有待進(jìn)一步提高。

本研究發(fā)現(xiàn)的報(bào)告規(guī)范性缺陷主要包括Meta分析的方法學(xué)描述和報(bào)告不夠充分、有關(guān)偏倚測(cè)量方法和評(píng)價(jià)結(jié)果的報(bào)告信息不足。為最大限度避免這些問(wèn)題，在進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析時(shí)，一定要學(xué)習(xí)并遵循相應(yīng)的國(guó)際報(bào)告規(guī)范PRISMA［16］。最近，該規(guī)范又進(jìn)行了兩個(gè)重要擴(kuò)展，一個(gè)是適應(yīng)于間接比較不同干預(yù)措施的網(wǎng)絡(luò)Meta分析（network Metaanalyses）［17］，另一個(gè)是基于原始病例的Meta分析（Meta-analyses of individual participant data），值得認(rèn)真學(xué)習(xí)和參考［18］。

評(píng)價(jià)Meta分析文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量的工具主要包括AMSTAR［19］，OQAQ（oxman-guyatt overview quality assessment questionnaire）［20］及SQAC（sack's quality assessment checklist）［21］等，其中AMSTAR經(jīng)過(guò)外部驗(yàn)證及修訂，應(yīng)用較廣泛。據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)，本研究發(fā)現(xiàn)14篇Meta分析文獻(xiàn)中屬于高質(zhì)量者僅略超半數(shù)，而中低質(zhì)量者近半數(shù)，但總體上高于國(guó)內(nèi)Meta分析文獻(xiàn)的質(zhì)量［22］。

原始文獻(xiàn)的質(zhì)量是決定Meta分析結(jié)果可靠性的最重要因素。原始文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表明，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)總體優(yōu)于觀察性研究。但由于14篇Meta分析文獻(xiàn)采用了不同的偏倚測(cè)量工具，因此導(dǎo)致它們之間的可比性較差。對(duì)于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)，目前有9種清單、60余種量表，應(yīng)用較多的是Cochrane協(xié)作網(wǎng)制訂的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具和Jadad量表，但尚無(wú)評(píng)價(jià)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)真實(shí)性的“金標(biāo)準(zhǔn)”。對(duì)于非隨機(jī)對(duì)照研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，除了Cochrane的標(biāo)準(zhǔn)之外，使用較多的標(biāo)準(zhǔn)是Lichtenstein設(shè)計(jì)的病例對(duì)照研究質(zhì)量評(píng)價(jià)［23］和Newcastle-Ottawa Scale（NOS）文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表［24］。

綜上所述，獲得高質(zhì)量的原始文獻(xiàn)、遵循有關(guān)Meta分析的國(guó)際規(guī)范是產(chǎn)生高質(zhì)量系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的前提；臨床醫(yī)學(xué)專家和循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)專家共同參與，是進(jìn)行高質(zhì)量系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的重要保障。

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Quality assessment of meta-analysis of the rapeutic studies on viral hepatitis related fibrosis/cirrhosis

KONG Yuan-

yuan，LIU An-di，WU Xiao-ning，WEI Wei，YOU Hong，JIA Ji-dong.National Clinical Research Center for Digestive Diseases，Clinical Epidemiology and EBM Unit；Liver Research Center，Beijing Friendship Hospital，Capital Medical University，Beijing 100050，China；School of Public Health and Tropical Medicine，Tulane University，Louisiana 70112，USA.

JIA Ji-dong，Email：jiamd@263.net

ObjectiveTo evaluate the quality of meta-analysis oftherapeutic studies on viral hepatitis related fibrosis/ cirrhosis.MethodsQuality of reports and methodologies of meta-analysis on antiviral therapy for chronic viral hepatitis，which was retrieved from Pub Med（from 1994 to 2015），were evaluated by preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses（PRISMA）and assessment of multiple systematic reviews（AMSTAR），respectively.ResultsFourteen meta-analyses were included in the study，the incidence of hepatocellular carcinoma（HCC）was significantly decreased with antiviral therapy（RR/OR=0.29-0.59）.Quality evaluation on reports showed that there was insufficient in formation on bias measurement tools and result assessments.Quality evaluation on methodologies showed that high-quality meta-analyses only 57.1%of the total.Quality evaluation on original literatures showed that only 33.0%of the included papers were randomized controlled trials.ConclusionBasement on high-quality original studies，adherence to internationalguidelines on reporting and methodology as well as collaboration between clinicians and methodologists is an important guarantee of highquality meta-analysis.

Viral hepatitis；Fibrosis；Systematic review/Meta-analysis；Quality of reports；Quality of methodology

2015-05-08）

（本文編輯：錢燕）

北京市醫(yī)院管理局臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展專項(xiàng)（ZYLX201308），北京市科委科技計(jì)劃重大項(xiàng)目（D121100003912003），國(guó)家科技重大專項(xiàng)“十二五”計(jì)劃（2013ZX10002004）

100050北京，國(guó)家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院臨床流行病學(xué)與循證醫(yī)學(xué)中心（孔媛媛，魏?。?，肝病中心（吳曉寧，尤紅，賈繼東）；美國(guó)杜蘭大學(xué)公共衛(wèi)生和熱帶醫(yī)學(xué)院（劉安迪）

孔媛媛和劉安迪為共同第一作者

賈繼東，Email：jiamd@263.net