4-三氟甲基-2-吡咯甲酸的合成

顧　準，程　煒，賈紅圣

(蘇州健雄職業(yè)技術學院 生物與化學工程系，江蘇 太倉　215411)

4-三氟甲基-2-吡咯甲酸的合成

顧準，程煒，賈紅圣

(蘇州健雄職業(yè)技術學院 生物與化學工程系，江蘇 太倉215411)

主要通過試驗研究一種含氟雜環(huán)化合物——4-三氟甲基-2-吡咯甲酸的綠色合成工藝，該試驗方法是以L-羥脯氨酸為原料，經(jīng)保護、氧化、加成、脫保護反應得到4-三氟甲基-2-吡咯甲酸，總收率為51.32%，其結構經(jīng)1HNMR確證。

雜環(huán)化合物；4-三氟甲基-2-吡咯甲酸；綠色合成

近年來，雜環(huán)化合物和氟代化合物在新農(nóng)藥、新醫(yī)藥及新材料的研究方面顯示出越來越重要的作用。由于氟原子引入生物活性分子之后，可顯著增加原有分子的脂溶性和生物活性，目前三氟甲基和有關含氟原子的雜環(huán)化合物的合成日益受到人們的重視[1-3]。但在三氟甲基雜環(huán)化合物合成中，通常采用的方法是轉化雜環(huán)分子中的羧基等官能團成為三氟甲基或通過三氟甲基化反應在雜環(huán)骨架上引入三氟甲基，這種方法反應條件劇烈、反應收率低、采用的試劑一般價格昂貴且反應過程中需要用到四氟化硫和氟化氫兩種毒性高的氣體，給環(huán)境造成巨大的影響[4-6]。本文從綠色有機合成化學的角度出發(fā)，采用從帶有三氟甲基的合成片段直接合成三氟甲基雜環(huán)的合成策略，為發(fā)現(xiàn)新的三氟甲基雜環(huán)化合物的高效、經(jīng)濟、綠色的合成方法提供了視野。本文擬采用三氟甲基三甲基硅作為三氟甲基合成片段，整個合成路線所使用的原料、試劑便宜易得、毒性小，反應條件溫和，符合原料經(jīng)濟性和對環(huán)境影響小的要求。

1　實驗部分

1.1儀器和試劑

有機合成常用標準磨口儀器；JJ-1型定時電動攪拌器；WC-1型顯微熔點檢測儀；Thermo Nicolet公司BRUKER M-300型核磁共振儀；Italian 110 型元素分析儀；其余所用試劑均為分析純。

1.2實驗方法

4-三氟甲基-2-吡咯甲酸的合成路線見圖1。

(1)化合物2的合成

將化合物1(75 g，0.57 mol)溶于THF/H2O(760 mL/380 mL)，冷卻到0～10 ℃，依次滴加10% NaOH水溶液(250 mL)、Boc2O(185 g，0.85 mol)，室溫下攪拌過夜[7]。反應液濃縮除去THF，加入乙酸乙酯(1 L)萃取除去雜質(zhì)，水相冰鹽浴下用10% KHSO4水溶液酸化至pH=2～3，乙酸乙酯萃取(1 L×4)，有機相用飽和食鹽水洗滌、Na2SO4干燥，旋干，得到化合物2(138 g，產(chǎn)率為98%)，為淡黃色液體。

(2)化合物3的合成

將化合物2(75 g，0.324 mol)溶于MeOH(500 mL)中，冷卻到0～10 ℃，滴加Cs2CO3(52.8 g，0.162 mol)水溶液(500 mL)，攪拌20 min，旋干，用DMF(150 mL×2)帶水，得到白色固體[8]；溶于DMF(750 mL)中，控制溫度在0～10 ℃，滴加芐溴(105.8 g，0.324 mol)，室溫下攪拌過夜。反應液濃縮除去大部分DMF，然后倒入冰水中，加乙酸乙酯萃取(1 L×4)，有機相用飽和食鹽水洗滌、Na2SO4干燥，旋干，得到化合物3(94.4 g，產(chǎn)率為90%)，為淡黃色液體。

(3)化合物4的合成

將化合物3(64.2 g，0.20 mol)溶于乙酸乙

圖1　4-三氟甲基-2-吡咯甲酸的合成路線Fig.1　Synthesis routine for 4-(trifluoromethyl)-1H-pyrrole-2-carboxylic acid

酯(750 mL)中，加入IBX(84.0 g，0.30 mol)，加熱至78 ℃，反應12 h。反應液過濾，濾液旋干，經(jīng)柱層析得到化合物4(57.7 g，產(chǎn)率為90%)。

(4)化合物5的合成

將化合物4(50 g，0.157 mol)溶于250 mL無水THF中，冷卻至-5～0 ℃，氮氣保護，滴加TMSCF3(44.5 g，0.313 mol)，溫度沒有明顯變化。溫度控制在-10～-5 ℃；滴加四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液(1 mol/L，8.5 mL)，反應液變黃，明顯放熱，控制溫度在5 ℃以下，滴加完畢室溫攪拌過夜。反應液冷卻至10 ℃以下，滴加飽和NH4Cl(250 mL)，有白色固體析出，攪拌0.5 h，滴加四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液(1 mol/L，250 mL)，升溫至室溫攪拌2 h，加乙酸乙酯萃取(0.25 L×3)，有機相用飽和食鹽水洗滌，Na2SO4干燥，旋干，柱層析得到化合物5(52.8 g，產(chǎn)率為87%)，為淡黃色液體。

(5)化合物6的合成

將化合物5(45.8 g，0.118 mol)溶于干燥過的吡啶(1.832 L)中，冷卻至0～5 ℃，通氮氣保護，滴加SOCl2(134 g，1.176 mol)，升溫至回流，反應變黑，反應1 h；反應液冷卻至室溫，倒入冰水(2 L)，乙酸乙酯萃取(2 L×3)，有機相分別用1 mol/L鹽酸、飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗滌，Na2SO4干燥，旋干，柱層析得到化合物6(31.0 g，產(chǎn)率為72%)，為淡黃色液體。

(6)化合物7的合成

將吡啶(362 g)加入二氯甲烷(1.6 L)中，冷卻至-5 ℃以下，分批加入CrO3(83.4 g，0.834 mol)，得到黃色懸濁液，保溫攪拌0.5 h。將化合物6(31.0 g，83.4 mmol)溶解于二氯甲烷(400 mL)后滴加入反應液中，加熱至45 ℃，反應1 h；反應液冷卻至室溫，反應液倒出，黑色殘渣用二氯甲烷洗滌(500 mL×3)，有機相合并，分別用1 mol/L鹽酸、飽和Na2CO3溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，柱層析得到化合物7(20.1 g, 產(chǎn)率為63%)，為淡黃色固體,其核磁數(shù)據(jù)如下：1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm)：7.60～7.63(t, 1H)，7.31～7.44(m, 5H)，7.00～7.01(d, 1H)，5.32 (s, 2H)，1.58 (s, 9H)。

(7)化合物9的合成

將化合物7(20 g, 0.055 mol)溶于甲醇(300 mL)中，加入含氯化氫的二氧六環(huán)溶液(4 mol/L,36.4 mL)，室溫下攪拌1 h，反應液旋干，得到化合物8的粗產(chǎn)品，無需提純，直接加入甲醇(150 mL)，加入Pd(OH)2/C (4.6 g)，通氫氣置換3遍;常溫常壓下，通氫氣，攪拌過夜，反應液過濾，濾液旋干，重結晶2次得到化合物9(4.0 g，產(chǎn)率88%)，為白色固體，其核磁數(shù)據(jù)如下：1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ(ppm)：7.31(s,1H), 7.00(s,1H)。

2　結果與討論

(1) 本文設計的4-三氟甲基-2-吡咯甲酸的綠色合成路線包括8步反應，其中前面兩步和后面兩步為基團的保護和脫保護反應，屬于常見反應，反應的產(chǎn)率高、污染??；第3步采用IBX進行羥基的氧化，氧化效果好、反應條件溫和；第4步反應是該路線中的關鍵步驟，采用三氟甲基三甲基硅(TMSCF3)作為三氟甲基片段，引入到雜環(huán)中，采用相轉移催化劑促進反應的進行；第5、第6步反應是吡咯環(huán)的形成反應，分別采用氯化亞砜和三氧化鉻作為反應試劑。

(2) 4-三氟甲基-2-吡咯甲酸的綠色合成路線，重點解決合成過程中三氟甲基片段引入的方法，采用三氟甲基三甲基硅作為三氟甲基片段，運用高效催化劑降低了反應條件(傳統(tǒng)工藝需要高壓、低溫條件，現(xiàn)工藝采用零下10 ℃至室溫，常壓反應)，提高了反應速率(現(xiàn)工藝中采用四丁基氟化銨等相轉移催化劑提高了反應的速率)。

(3)4-三氟甲基-2-吡咯甲酸的綠色合成路線解決了吡咯環(huán)的形成過程中產(chǎn)率低、污染嚴重的問題(傳統(tǒng)工藝使用大量四氟化硫和氟化氫氣體作為原料，現(xiàn)工藝采用三氟甲基三甲基硅烷作為原料)。

[1] MULLER K, FAEH C,DIEDERICH F. Fluorine in pharmaceuticals:looking beyond intuition[J].Science,2007,317

(5 846):1 881-1 886.

[2] DUSCHINSKY R,PLEVEN E，HEIDELBERGER C. The synthesis of 5-fluoropyrimidines[J].J Am Chem Soc,1957,79(16):4 559-4 560.

[3] OHMINE T,KATSUBE T,TSUZAKI Y,et al.Anti-HIV-1 activities and pharmacokinetics of new arylpiperazinyl fluoroquinolones[J].Bioorg Med Chem Lett,2002,12(5):739-742.

[4] HAMPER B C,KURTZWEIL M L,BECK J P. Cyclocondensation of alkylhydrazines and β-substituted acelylenic esters:synthesis of 3-hydroxypyrazoles[J].J Org Chem,1992,57(21):5 680-5 686.

[5] 蔣海珍，宋力平，羅會華.含氟砌塊的分子設計合成及其在合成含氟雜環(huán)化合物中的應用[J].上海大學學報:自然科學版，2011,17(4)：458-470.

[6] 來虎欽,穆金霞,曾慶斌.2-對氯苯基-5-三氟甲基吡咯-3-腈的合成[J].貴州化工, 2003, 28(3): 27-28.

[7] 范素兵，李軍平，趙寧.2-吡咯甲酸甲酯的綠色合成[J].精細化工，2008,10(25)：1 025-1 028.

[8] 劉鳳華，張宇，劉紅.(2R,4S)-N-叔丁?；?4-氨基-2-四氫吡咯甲酸甲酯的合成[J].合成化學，2008,6(16)：719-723.

(責任編輯：孫新華)

Synthesis of 4-(trifluoromethyl)-1H-pyrrole-2-carboxylic Acid

GU Zhun, CHEN Wei, JIA Hongsheng

(Department of Biological and Chemical Engineering，Suzhou Chien-Shiung Institute of Technology，Taicang Jiangsu215411， China)

This paper mainly study on a kind of green synthesis process about fluoride heterocyclic compounds which is 4-(trifluoromethyl)-1H-pyrrole-2-carboxylic acid. This test method is based on the L- hydroxyproline as raw material.

fluorine-containing； heterocyclic compound； 4-(trifluoromethyl)-1H-pyrrole-2-carboxylic acid； green synthesis

10.16018/j.cnki.cn32-1650/n.201503015

2015-05-19

太倉市工業(yè)支撐科技資助項目(TCZC010)

顧準(1967-)，女，江蘇太倉人，教授，碩士，主要研究方向為精細化學品生產(chǎn)技術及化工高職教育教學。

TQ457.2

A

1671-5322(2015)03-0065-03