2型糖尿病患者的胰島素治療

Jencia Wong，Eddy Tabet

對(duì)于大多數(shù)2型糖尿病 (T2DM)患者來(lái)說(shuō)，胰島素療法能夠持續(xù)而有效地控制血糖。全科醫(yī)生在T2DM患者的胰島素使用方面發(fā)揮著重要作用。本文為T2DM胰島素療法提供實(shí)用綜述。

1 T2DM的病理生理學(xué)

導(dǎo)致糖尿病發(fā)病的核心病理生理學(xué)缺陷是肌肉和肝細(xì)胞發(fā)生胰島素抵抗，對(duì)葡萄糖的攝取減少、肝糖原的輸出增加，同時(shí)伴隨著胰島β細(xì)胞的功能缺陷，進(jìn)而無(wú)法分泌足量胰島素來(lái)控制血糖和阻止脂肪酸釋放。而糖脂毒性會(huì)進(jìn)一步損傷胰島β細(xì)胞功能、加快胰島β細(xì)胞功能和新陳代謝衰退。雖然這并不是胰島β細(xì)胞衰退的唯一潛在機(jī)制，但這一因素最易控制。另外，目前普遍認(rèn)為，脂肪組織、胃腸道、腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)在葡萄糖穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，可作為T2DM治療的新切入點(diǎn)。目前有試驗(yàn)在尋找維持胰島素分泌的最佳方案。在胰島β細(xì)胞功能得到有效保護(hù)之前，該疾病會(huì)持續(xù)加重。大多數(shù)T2DM患者仍需要胰島素治療來(lái)控制血糖。

2 何時(shí)開(kāi)始胰島素療法

一般不宜對(duì)新診斷的T2DM患者實(shí)施胰島素療法，但如果患者出現(xiàn)體質(zhì)量大幅減輕、嚴(yán)重的高血糖癥狀或者嚴(yán)重的酮癥酸中毒，則可以考慮較早實(shí)施胰島素療法。盡管T2DM患者可能會(huì)伴隨嚴(yán)重的酮尿癥，但是也應(yīng)考慮到1型糖尿病的可能性 (在患者代謝穩(wěn)定的情況下，進(jìn)行胰島β細(xì)胞自身抗體和C肽檢測(cè))。謹(jǐn)慎做法是向內(nèi)分泌學(xué)家進(jìn)行咨詢，特別是對(duì)于需要入院或者專業(yè)非臥床護(hù)理的急性不適患者。當(dāng)排除1型糖尿病的可能性之后，部分患者可試用口服降糖藥，一旦血糖得到有效控制，胰島β細(xì)胞功能就會(huì)在一定程度上恢復(fù)。本文關(guān)注的是更為普遍、緊急性較低的情況，即對(duì)于已接受非胰島素療法而血糖控制效果不佳的T2DM患者來(lái)說(shuō)，應(yīng)何時(shí)及如何開(kāi)始實(shí)施胰島素療法。

2.1 早期進(jìn)行有效血糖控制的益處 應(yīng)意識(shí)到早期進(jìn)行有效血糖控制的益處。已有研究顯示，早期血糖控制可以減少后續(xù)并發(fā)癥和降低病死率。另外，在高血糖不是很嚴(yán)重時(shí)進(jìn)行血糖控制，可以控制胰島素治療期間經(jīng)常出現(xiàn)的體質(zhì)量增長(zhǎng)。建議醫(yī)生克服治療惰性，在患者確診之后立即進(jìn)行血糖的干預(yù)。

2.2 制定正確的血糖控制目標(biāo) 血糖控制目標(biāo)應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體特點(diǎn)來(lái)制定。例如，對(duì)于年輕的T2DM患者，其終身并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)制定較嚴(yán)格的糖化血紅蛋白(HbA1c)控制目標(biāo)。如果患者已經(jīng)進(jìn)行最大強(qiáng)度的口服治療，即使HbA1c僅稍高于7%，患者也會(huì)從前期胰島素治療中受益。然而，對(duì)于未患有微血管疾病的老年患者來(lái)說(shuō)，其預(yù)后主要是大血管風(fēng)險(xiǎn)，那么嚴(yán)格控制血糖的益處不大，而應(yīng)為胰島素療法制定較高的血糖目標(biāo)值。

2.3 有效控制血糖的障礙 在胰島素治療開(kāi)始之前，應(yīng)考慮到潛在的血糖控制障礙，例如，因擔(dān)憂發(fā)生低血糖而破壞治療連續(xù)性、因影響自我護(hù)理或生活方式而產(chǎn)生抑郁心理，或無(wú)法滿足多糖飲品的嗜好。然而，如果HbA1c連續(xù)增長(zhǎng)3個(gè)月或更長(zhǎng)，則應(yīng)該實(shí)施更多的藥物干預(yù)。

2.4 胰島素或新藥劑 胰島素不再是治療T2DM的“終極”療法，新的治療方案建議根據(jù)臨床特點(diǎn)首選二甲雙胍，而胰島素成為二線用藥。決定治療方案的關(guān)鍵因素是每一種藥劑降低HbA1c的效果如何，如口服降糖藥達(dá)到患者可耐受的最大限度，而HbA1c仍超過(guò)9%，則應(yīng)考慮胰島素治療。讀者可以查閱澳大利亞糖尿病協(xié)會(huì)最新發(fā)布的關(guān)于T2DM患者血糖管理的聲明。全科醫(yī)生在治療強(qiáng)化方面起到了重要作用。盡管質(zhì)疑依舊存在，但是在新藥劑和多種混合藥劑可利用的情況下，可咨詢專家意見(jiàn)，制定最適當(dāng)?shù)闹委煼桨?。而且，在某些情況下，備選療法可以使患者更放心地接受胰島素療法。

很多有必要進(jìn)行附加治療的患者會(huì)提出加倍重視生活方式作為替代方案。據(jù)我們觀察，在這個(gè)階段，單純依靠調(diào)整生活方式僅能使HbA1c平均降低＜1.0%(試驗(yàn)結(jié)果為0.5%～2.0%)，效果不佳。故重視生活方式是正確之舉，應(yīng)該被提倡，但不能因此耽誤療法的調(diào)整。

3 如何開(kāi)始胰島素療法

3.1 血糖特點(diǎn)決定胰島素療法 胰島素療法有多種方案，首先應(yīng)考慮的是選擇基礎(chǔ)胰島素療法還是預(yù)混合胰島素療法。應(yīng)先確定血糖特點(diǎn)和高血糖主要時(shí)間段，為進(jìn)行每天一次的基礎(chǔ)胰島素注射做準(zhǔn)備。在這一階段，血糖的自我監(jiān)測(cè)非常重要。晨起空腹血糖水平是一個(gè)重要的起點(diǎn)指標(biāo)。要求患者完成為期3 d的監(jiān)測(cè) (包括三餐前、后的血糖水平監(jiān)測(cè))。自我監(jiān)測(cè)的大致血糖目標(biāo)如下，空腹和餐前血糖:6.0～8.0 mmol/L;餐后2 h血糖:6.0～10.0 mmol/L。

如果空腹血糖較高，則應(yīng)使用基礎(chǔ)胰島素療法。睡前治療是最簡(jiǎn)單直接的療法 (見(jiàn)表1患者A)。甘精胰島素或地特胰島素〔兩者未列在T2DM藥品福利計(jì)劃(PBS)之內(nèi)〕等類似藥物是較好的選擇，因?yàn)榕c低精蛋白鋅胰島素相比，其效果持久穩(wěn)定，且不易產(chǎn)生夜間低血糖現(xiàn)象。

某些患者的餐后血糖波動(dòng)較嚴(yán)重，主要表現(xiàn)為餐后血糖＞10.0 mmol/L、餐后血糖較餐前血糖增加2.5 mmol/L或更高 (見(jiàn)表1患者B、患者C)。基礎(chǔ)胰島素療法可以維持正常的空腹血糖，但無(wú)法調(diào)節(jié)餐后血糖水平。預(yù)混合胰島素組合對(duì)需要控制餐前和餐后血糖的患者來(lái)說(shuō)，可能會(huì)更有效果。預(yù)混合胰島素類似物也可以在這種情況下使用，由于其造成低血糖的風(fēng)險(xiǎn)較小，所以是優(yōu)于人胰島素的選擇。保證患者進(jìn)行規(guī)律飲食非常重要，包括飲食的時(shí)間、頻率和糖類攝入量。如果患者的飲食很不規(guī)律，則最安全的初始療法是基礎(chǔ)胰島素療法。預(yù)混合胰島素類似物與甘精胰島素臨床比較試驗(yàn)顯示，使用預(yù)混合胰島素類似物患者的餐后血糖水平更高，且出現(xiàn)了更嚴(yán)重的低血糖 (但頻率相對(duì)較小)。對(duì)于高血糖指數(shù)飲食的患者來(lái)說(shuō)，含50%速效胰島素的藥劑也許更有效果，但是對(duì)于大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)，30/70或者25/75的比例即可。

表1 血糖自我監(jiān)測(cè)的時(shí)間及監(jiān)測(cè)結(jié)果 (mmol/L)

3.2 決定胰島素初始治療的劑量、時(shí)間和血糖監(jiān)測(cè)時(shí)間 應(yīng)遵循“慢慢開(kāi)始，慢慢進(jìn)行”的謹(jǐn)慎原則。首要目標(biāo)是保證患者學(xué)會(huì)注射胰島素，避免低血糖。要向患者強(qiáng)調(diào)，初始的劑量與結(jié)束的劑量不同，之后會(huì)使用滴定法來(lái)確定劑量。

基礎(chǔ)胰島素治療的初始低劑量可以定為8～10個(gè)單位，主要是在睡前注射，以控制晨起空腹血糖?；颊邞?yīng)接受空腹血糖監(jiān)測(cè)指導(dǎo)，這對(duì)于滴定和偶爾進(jìn)行的餐前血糖監(jiān)測(cè)來(lái)說(shuō)是最重要的。

如果預(yù)混合胰島素類似物每天僅注射一次，則首次注射的劑量為8～10個(gè)單位，應(yīng)在餐前進(jìn)行，且最好選在晚餐之前。一般來(lái)說(shuō)，預(yù)混合胰島素應(yīng)該按照長(zhǎng)效成分的效果進(jìn)行滴定，偶爾在餐后或睡前2 h進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以減少低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 注射胰島素首日還應(yīng)告知患者哪些信息? 重點(diǎn)是告知患者使用現(xiàn)代胰島素治療設(shè)備進(jìn)行皮下胰島素注射很簡(jiǎn)單。要著重叮囑患者規(guī)律地?cái)z入含有糖類的三餐和零食。通過(guò)“慢慢開(kāi)始，慢慢進(jìn)行”的方式將低血糖風(fēng)險(xiǎn)降到最低，但風(fēng)險(xiǎn)不可能完全消除。應(yīng)告知患者低血糖的癥狀和治療原則，即輕度低血糖管理的“15規(guī)則”。如果血糖水平低于4.0 mmol/L，且患者有癥狀、意識(shí)清楚、能夠安全吞咽，則進(jìn)行如下步驟:(1)攝入15 g易消化的速效糖類 (例如1/2罐非低糖軟飲料、1/2瓶果汁、3茶匙糖、6～7顆豆型軟糖、3片葡萄糖藥片);(2)15 min后再次進(jìn)行血糖監(jiān)測(cè)，如果血糖水平?jīng)]有升高，重復(fù)第1個(gè)步驟。(3)如果距離患者下一餐的時(shí)間超過(guò)15 min，則應(yīng)攝入長(zhǎng)效糖類 (例如三明治或一塊水果)。2～4 h后再次監(jiān)測(cè)血糖。為了減少患者的擔(dān)憂，告知患者胰島素注射造成的低血糖通常均不太嚴(yán)重。

4 接下來(lái)應(yīng)該做什么:胰島素注射

在胰島素治療早期，為謹(jǐn)慎起見(jiàn)，應(yīng)在胰島素治療前7 d進(jìn)行一次回顧并制定胰島素注射計(jì)劃。依據(jù)胰島素治療方案確定具體的血糖控制目標(biāo)，根據(jù)該目標(biāo)進(jìn)行注射。胰島素劑量的計(jì)算方法有很多種。建議采用一種實(shí)用的計(jì)算法，該法根據(jù)過(guò)去3 d的最低血糖水平進(jìn)行計(jì)算 (見(jiàn)表2)。臨床醫(yī)生獲得經(jīng)驗(yàn)之后會(huì)更有信心，對(duì)于具有胰島素抵抗的患者來(lái)說(shuō)，每一次劑量的調(diào)整幅度會(huì)較大，約占到每日總注射劑量的10%。一些患者可能會(huì)根據(jù)計(jì)算方法自行注射胰島素，但需要定期進(jìn)行臨床監(jiān)督。

表2 胰島素劑量計(jì)算方法推薦

5 何時(shí)停止其他用藥

在胰島素療法開(kāi)始時(shí)，通常會(huì)繼續(xù)使用二甲雙胍或其他藥物，其優(yōu)點(diǎn)在于添加任何藥物均將在基線基礎(chǔ)上優(yōu)化血糖水平。如果在這時(shí)停止口服治療，血糖水平通常會(huì)上升，患者會(huì)將此誤認(rèn)為胰島素療法的失敗。如果停止口服藥劑的使用，那么每日胰島素總劑量就必須增加20～30個(gè)單位，口服藥劑可能還有遺留效果，如繼續(xù)服用吡格列酮，增加胰島素的劑量后可能會(huì)造成水腫，但如果吡格列酮已無(wú)法控制血糖，則可以停止該藥物的服用。

長(zhǎng)期來(lái)看，至少要保留二甲雙胍與胰島素共同使用。一些內(nèi)分泌學(xué)家在實(shí)施預(yù)混合胰島素治療時(shí)，停止了磺脲類藥物的使用。之后，為了按照PBS指南進(jìn)行治療和尊重患者的意愿，還可能會(huì)停止一些新藥劑的使用，例如二肽基肽酶－4抑制劑、鈉－葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白－2抑制劑、胰高血糖素樣肽－1受體激動(dòng)劑，盡管這些藥物與胰島素搭配的效果良好。研究表明基于腸降血糖素與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合療法會(huì)對(duì)降血糖作用加以補(bǔ)充。胰高血糖素樣肽－1受體激動(dòng)劑可起到控制體質(zhì)量的作用，對(duì)擔(dān)心胰島素使體質(zhì)量增加的患者可從中獲益。同樣的，二肽基肽酶－4抑制劑與胰島素的共同使用可以減少胰島素的用量。然而，在胰島素和這些藥劑聯(lián)合使用時(shí)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)依舊存在。雖然PBS目前還不支持這些組合，但是其在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用越來(lái)越廣。

6 何時(shí)開(kāi)始考慮復(fù)雜的胰島素療法

當(dāng)以控制空腹或餐前血糖水平為目標(biāo)時(shí)，通常以20～30個(gè)單位的胰島素與口服藥劑聯(lián)合使用。但是，HbA1c可能仍然會(huì)上升。在這種情況下，可考慮將胰島素每日劑量提高1倍，并格外注意控制餐后血糖。對(duì)于某些患者來(lái)說(shuō)，在飲食量較大的一餐之前應(yīng)增加短效胰島素的使用，這就是我們所說(shuō)的“基礎(chǔ)加”療法。通常來(lái)說(shuō)，不必為患者提供具體的胰島素/糖類比率。但是，可以告知患者飲食量大和飲食量小的進(jìn)餐對(duì)應(yīng)的胰島素劑量區(qū)間，這會(huì)對(duì)患者有所幫助。

7 克服惰性和其他臨床說(shuō)明

向患者介紹胰島素及使用方法，以0.9%氯化鈉溶液進(jìn)行模擬注射，在問(wèn)診初期即向患者闡明胰島素注射方法、解決患者的擔(dān)憂和疑惑。在問(wèn)診開(kāi)始時(shí)，首先應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行模擬注射，然后對(duì)注射儀器相關(guān)的技術(shù)問(wèn)題加以解釋。對(duì)大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)，使用6 mm針管即可。糖尿病護(hù)理教育者和注冊(cè)營(yíng)養(yǎng)師會(huì)對(duì)治療提供很大幫助。醫(yī)生應(yīng)對(duì)患者的駕駛等職業(yè)相關(guān)危害進(jìn)行檢查。

利益沖突:Jencia Wong本人及其所屬的機(jī)構(gòu)接受了多家公司提供的研究經(jīng)費(fèi)、出差補(bǔ)助和演講酬金，這些公司包括禮來(lái)公司 (Eli Lilly and Company)、勃林格殷格翰公司 (Boehringer Ingelheim)、諾和諾德公司 (Novo Nordisk)、莫克公司 (Merck)、阿斯利康制藥(AstraZeneca)、百時(shí)美施貴寶公司 (Bristol－Meyers Squibb)、諾華公司 (Novartis)、賽諾菲集團(tuán) (Sanofi)和施維雅公司 (Servier)。Eddy Tabet受到MSD公司的贊助。

同行評(píng)議:委托外部進(jìn)行同行評(píng)議。

略)

〔原文見(jiàn):Wong J，Tabet E.The introduction of insulin in type 2 diabetes mellitus［J］.Aust Fam Physician，2015，44(5):278－283.〕