克唑替尼治療ALK陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效觀察

趙靜 張坤 張力予 王紅

肺癌是源于支氣管粘膜或腺體的惡性腫瘤，其發(fā)病率位于腫瘤的第一位，由于早期診斷不足，預(yù)后較差[1]。按病理學(xué)分類可分為：非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）兩類，其中NSCLC占肺癌的75%-80%，5年生存率僅為10%-15%左右[2]。目前晚期NSCLC的治療方法主要為化療，但NSCLC患者化療的效果已進(jìn)入平臺(tái)期[3]，靶向藥物治療正處于研究的早期階段。有研究表明棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4（echinoderm microtubule-associated protein-like 4,EML4）-間變淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）為NSCLC的驅(qū)動(dòng)基因[4]，而克唑替尼是EML4-ALK的選擇性抑制劑[5]。自2011年美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)克唑替尼治療ALK基因表達(dá)異常的NSCLC以來(lái)[6]，國(guó)內(nèi)外學(xué)者們對(duì)其療效及副反應(yīng)進(jìn)行了觀察，國(guó)內(nèi)研究起步相對(duì)較晚，需要對(duì)其臨床效果作進(jìn)一步評(píng)價(jià)，同時(shí)探討其對(duì)ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者的生存狀況的影響。本研究對(duì)克唑替尼治療ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者的臨床療效、生存質(zhì)量、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival, PFS）及不良反應(yīng)進(jìn)行觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月-2013年12月于中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院就診且診斷為NSCLC中晚期患者28例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查診斷確診為NSCLC，經(jīng)一線或二線常規(guī)化療進(jìn)展后，ALK基因熒光原位雜交技術(shù)（fluorescencein situhybridization, FISH）檢測(cè)為陽(yáng)性；②體力狀況：卡氏體能狀態(tài)（Karnofsky performance status, KPS）評(píng)分≥70分；③年齡18歲以上；④經(jīng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）掃描有可測(cè)量病灶；⑤預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月；⑥心、肝、腎及骨髓造血功能無(wú)異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他腫瘤的患者；②合并糖尿病、高血壓及心臟病等；③妊娠或哺乳期婦女；④不宜參加本研究的其他情況。所有參與患者均簽署知情同意書。將患者按照就診先后隨機(jī)分為克唑替尼組和化療組，每組各14例，兩組患者的一般情況見(jiàn)表1，經(jīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有可比性。

1.2 治療方法 克唑替尼組患者給予克唑替尼膠囊250 mg/粒，一次1粒，每日2次；化療組給予多西他賽75 mg/m2靜脈滴注1 h，每3周1次，化療前一天給予地塞米松口服預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)，3周為1個(gè)療程。兩組至少治療3個(gè)療程，治療期間定期檢查患者肝腎功能、血常規(guī)、心電圖及CT，觀察評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，隨訪12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）1.0標(biāo)準(zhǔn)[7]，分為完全緩解（complete response, CR），部分緩解（partial response, PR），穩(wěn)定（stable disease, SD），進(jìn)展（progressive disease, PD），有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)。生存質(zhì)量：按照世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）卡氏評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：KPS評(píng)分較治療前增加10分為提高，KPS評(píng)分較治療前得分改變10分以內(nèi)為穩(wěn)定，KPS評(píng)分較治療前減少10分為下降，穩(wěn)定率=（穩(wěn)定+提高）例數(shù)/總例數(shù)。PFS為治療開始至疾病進(jìn)展或尚未進(jìn)展的末次隨訪的時(shí)間（月）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，生存曲線繪制采用Kaplan-Meier法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組患者一般情況比較Tab1 Comparison of general condition of patients in two groups

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較 克唑替尼組CR占28.57%（4/14），PR占35.71%（5/14），SD占28.57%（4/14），PD占7.14%（1/14），有效率為64.29%；化療組CR占0，PR占21.43%（3/14），SD占35.71%（5/14），PD占42.86%（6/14），有效率為21.43%；克唑替尼組療效明顯高于化療組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.026）。

2.2 兩組患者的KPS生存質(zhì)量比較 克唑替尼治療后患者的生存質(zhì)量提高者3例，穩(wěn)定者9例，下降者2例，克唑替尼組穩(wěn)定率為85.71%，化療后生存質(zhì)量提高者1例，穩(wěn)定者5例，下降者8例，化療組穩(wěn)定率為40.86%，經(jīng)卡方檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.600,P=0.018）。

2.3 兩組患者PFS生存情況 對(duì)兩組患者進(jìn)行12個(gè)月的隨訪，無(wú)失訪患者，克唑替尼組患者中位PFS為7.0個(gè)月，化療組患者中位PFS為4.0個(gè)月；兩組療法Log-rank檢驗(yàn)比較，克唑替尼組的PFS明顯長(zhǎng)于化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.574,P=0.002），見(jiàn)圖1。

表2 克唑替尼組與化療組患者不良反應(yīng)比較Tab2 Comparison of adverse event of patients from both groups

2.4 不良反應(yīng)情況 克唑替尼組不良反應(yīng)主要有視覺(jué)效應(yīng)、惡心、便秘及轉(zhuǎn)氨酶升高，無(wú)骨髓抑制現(xiàn)象，不良反應(yīng)發(fā)生率為42.86%（6/14）；化療組主要不良反應(yīng)有脫發(fā)、惡心、嘔吐、腹瀉及轉(zhuǎn)氨酶升高，不良反應(yīng)發(fā)生率為52.14%（8/14）；兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率經(jīng)卡方檢驗(yàn)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.571,P=0.450），所有患者均能耐受并堅(jiān)持治療結(jié)束，具體見(jiàn)表2。

3 討論

自從Soda[4]在NSCLC患者的標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)EML4-ALK融合基因以來(lái)，針對(duì)ALK基因陽(yáng)性的NSCLC患者靶向藥物治療越來(lái)越受到人們的關(guān)注，目前使用的藥物主要為克唑替尼?？诉蛱婺幔ǚ肿邮剑篊21H22CL2FN5O）是口服的ALK競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑[5]，主要通過(guò)劑量依賴的方式抑制細(xì)胞內(nèi)ALK與c-Met激酶磷酸化，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡[7]?？诉蛱婺酙期臨床試驗(yàn)[8]結(jié)果表明，可以明顯提高ALK陽(yáng)性患者的中位生存時(shí)間和生存率。

本研究對(duì)ALK陽(yáng)性中晚期NSCLC患者分別給予克唑替尼（靶向治療）和多西他賽（化療藥物）治療，結(jié)果表明：克唑替尼治療患者的有效率為64.29%，明顯高于多西他賽治療組，克唑替尼組患者中位PFS也明顯長(zhǎng)于化療組（多西他賽），與國(guó)內(nèi)學(xué)者們的研究[9,10]相一致，這可能和克唑替尼選擇性抑制ALK，同時(shí)與克唑替尼上調(diào)Bim基因的表達(dá)水平和下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL有關(guān)，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[11]。本研究同時(shí)觀察兩組患者的生存質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)克唑替尼組患者的生存質(zhì)量（KPS評(píng)分）明顯高于化療組，說(shuō)明克唑替尼能明顯改善患者的生存質(zhì)量，對(duì)患者的繼續(xù)生存及治療具有積極的影響作用。所有患者的不良反應(yīng)普遍較輕，均堅(jiān)持完成治療，克唑替尼主要的不良反應(yīng)為視覺(jué)效應(yīng)、惡心、便秘及轉(zhuǎn)氨酶升高，而多西他賽的主要不良反應(yīng)為脫發(fā)、惡心、嘔吐、腹瀉及轉(zhuǎn)氨酶升高，兩組的不良反應(yīng)發(fā)生情況無(wú)明顯差異。國(guó)外II期、III期臨床試驗(yàn)結(jié)果[12,13]表明，克唑替尼對(duì)ALK陽(yáng)性晚期NSCLC療效明顯優(yōu)于化療，由此可見(jiàn)克唑替尼治療ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者臨床療效可靠，值得在臨床推廣應(yīng)用。

圖1 克唑替尼組與化療組患者PFS比較Fig1 Comparison of progression free survival (PFS) of patients in two groups

有研究[14]表明克唑替尼可以使EML4-ALK基因中C1156Y和L1196M二次突變，使克唑替尼對(duì)于原有靶點(diǎn)的親和力減弱，從而產(chǎn)生耐藥性。本研究尚未對(duì)克唑替尼的耐藥性進(jìn)行觀察，以明確耐藥的機(jī)制，這是本次研究的不足之處。本研究中克唑替尼組部分進(jìn)展患者入組了一項(xiàng)“既往接受克唑替尼治療的ALK重排（ALK陽(yáng)性）晚期NSCLC）中國(guó)成年患者口服LDK378的一項(xiàng)多中心、開放性、單臂I期/II期研究”，以評(píng)價(jià)LDK378在克唑替尼耐藥ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者中的療效，目前此項(xiàng)研究正在進(jìn)行中。國(guó)外LDK378 I期臨床研究[15]報(bào)道顯示，130例具有ALK重排的晚期NSCLC患者，其中114例服用LDK378至少400 mg/d的患者，有效率為58%，PFS為7個(gè)月，83/122例（68%）之前接受過(guò)克唑替尼治療的患者客觀緩解率為56%。

國(guó)外研究[16]表明，ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者中，克唑替尼明顯優(yōu)于傳統(tǒng)含鉑兩藥治療，目前國(guó)內(nèi)克唑替尼一線用于治療ALK陽(yáng)性晚期NSCLC的報(bào)道還很少，二線治療中的明顯優(yōu)勢(shì)將促進(jìn)克唑替尼在一線治療中的臨床研究。鄭明英等[17]報(bào)道12例患者克唑替尼治療4周客觀緩解率達(dá)91.67%，明顯高于既往報(bào)道。

綜上所述，克唑替尼治療ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者臨床效果好，患者PFS長(zhǎng)，生存質(zhì)量得分高，不良反應(yīng)不明顯，是治療ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者的有效方法。